文摘
结节病是一种高度变量,系统肉芽肿至今原因不明的疾病。GenPhenReSa (Genotype-Phenotype关系在结节病)项目代表了欧洲多中心研究探讨基因型在结节病的疾病表型的影响。
基线的表现型模块GenPhenReSa由2163名白人结节病表型在31个研究中心根据标准化协议。
从这个模块,我们发现急性发作患者主要是女性,年轻和许多类型的I或II。的频率明显高于女性患者显示出眼睛和皮肤参与,并抱怨更多的疲劳。基于多维对应分析和后续的聚类分析,病人可以清楚地分为五个不同,然而未定,子组根据主要器官的参与:1)腹部器官参与,2)ocular-cardiac-cutaneous-central神经系统疾病介入,3)musculoskeletal-cutaneous参与,4)肺和胸内淋巴结,5)肺外的参与。
这五个新的临床表型招募有用同质军团在未来生物医学研究。
文摘
五个新结节病的临床表型已确定通过分析机关1932名患者的表现http://ow.ly/UYLC30jpUkq
介绍
结节病是一种高度变量,系统肉芽肿至今原因不明的疾病。即使疾病影响人们在世界范围内,结节病军团并不均匀,和不同年龄、性别、种族、发作类型和器官参与(1- - - - - -5]。结节病的临床课程范围从自发的解决慢性致残疾病,肺移植作为最后的手段。更严重的并发症是肺纤维化,肾功能衰竭,心脏介入、神经、丑化狼疮冻疮和失去视觉后葡萄膜炎。这种表型变化可能反映遗传背景的差异,环境暴露和结节病病人的社会经济地位(6- - - - - -10]。发病的急性或亚急性疾病。急性发作的特点是发热、疲劳、体重减轻和/或三合会的结节性红斑,bihilar淋巴结病和关节炎叫洛夫格伦综合征(11,12),而亚急性发作通常是特异性的,咳嗽、呼吸困难和/或胸部疼痛是最常见的症状(13,14]。
先前的流行病学调查,如美国访问2),德瑞WATL (3),回顾只有音乐(15)研究,描述这个结节病的临床异质性,并强调迫切需要进一步详细的临床表型,以更好地了解疾病的pathomechanisms和计划未来的临床治疗研究16,17]。GenPhenReSa (Genotype-Phenotype关系在结节病)项目,欧洲多中心研究旨在探讨基因型在结节病的疾病表型的影响,解决了这个问题的详细描述在2000年欧洲结节病的病人。在这里,我们目前的结果GenPhenReSa表型模块。
方法
主题
31个研究中心提供三级肺部护理作为一个学术或国家中心(补充表S1)连续筛选他们普遍结节病病人的入选标准:1)诊断结节病的共识声明美国胸科学会,欧洲呼吸学会(ERS)和世界结节病和其他肉芽肿疾病协会(188bet官网地址1),2)一个记录病程至少2年招聘开始前,从而提供表现型协议的所有参数,3)高加索血统与当地祖先至少两代人减少混淆人口子结构的基因研究计划。肉芽肿性疾病,患者不能明确诊断为结节病被排除在外。符合这些标准的患者被要求对知情同意参与这项研究。总共有2163例结节病患者纳入研究的三年。
作为器官参与结节病的定义因人而异,我们选择使用的标准访问研究[18]。患者表型在31个研究地点根据标准化协议,既验证和现场测试(13]。一个定制的软件项目是用于数据管理。表现型协议包括超过200名临床参数覆盖所有器官表现。协调肺功能数据,ERS-modified欧洲共同体对钢铁和煤炭参考价值应用于整个队列(19,20.]。胸片是根据年代分组计算机辅助设计(21相应的研究中心。观察研究没有影响的临床过程或任何由主治医生治疗的决定,他们只负责治疗的选择和启动。
GenPhenReSa研究旨在生成请求的数据通过普通病人护理的过程。所有的招聘中心的工作人员被训练在表型出现自己的病人在访问弗莱堡(德国)或在访问的弗莱堡中心团队。数据管理是由Popgen生物在基尔(德国),由独立的审计中心国家数据保护石勒苏益格-荷尔斯泰因州(22]。所有表型数据的合理性检查之前,弗莱堡团队日志Popgen数据库中的数据。203患者被排除在外,因为不完整或矛盾的数据。积极的弗莱堡大学的伦理委员会的投票前得到研究的开始,也是注册的德国注册临床试验(标识符DRKS00000045)。
统计分析
病人特征进行概括的形式频率均值和标准差(分类数据)或(连续数据)。在缺失值的情况下,频率只给出可用的数据。组间差异评估统计学意义使用卡方测试或Wilcoxon等级和测试,是适当的。以探究的方式,数据挖掘的方法是用来识别新的可能的表型组患者根据器官参与如下。多重对应分析(MCA)是应用于提取主成分,然后被一个会凝聚的层次聚类(层次聚类主成分(HCPC))分析。MCA被选为它允许一个公正的分析模式的几个变量之间的关系分类数据集。沃德的最小方差方法采用欧氏距离和总惯性(和类内方差之间的总和)估计每个聚合步骤(23]。惯性增益时,类内方差的增加从一个分区转移到下一个。最优数量的集群问当给出的增加between-inertia之间问1,问集群大于之间问和问+ 1集群。最后的集群解决方案的稳定性被引导评估(k= 000)使用Jaccard系数(JCs) [24]。统计分析使用R (25FactoMineR[](包26]和fpc [27])。没有调整的p值< 0.05被认为是统计学意义为多个测试。
结果
病人的特点
2163白人结节病的患者被纳入研究。他们的意思是±sd年龄为47.0±12.1年和1290年(59.6%)是女性。Noncaseating肉芽肿可能是组织学证实的1987例患者(94.6%)(表1)。共有327个结节病的病人(15.1%)至少有一个器官参与肺或淋巴结的组织学证实。肺参与(n = 1664(92.6%))是迄今为止最常见的器官参与,其次是纵隔和肺门淋巴结病(n = 1355(77.0%))和皮肤(n = 342(16.1%))、眼睛(n = 163(7.8%)和联合(n = 158(7.5%)参与。最常见的临床症状是疲劳(n = 1112(61.8%)、咳嗽(n = 873(47.9%)和呼吸困难(n = 818 (44.4%))。最常见的放射型竹荚鱼我(n = 764 (36.1%));347个结节病的病人(16.4%)没有sarcoidosis-associated胸片发现(竹荚鱼类型0)和83年(3.9%)肺纤维化(竹荚鱼类型IV)的迹象。肺功能只是轻微受损,平均在1 s (FEV用力呼气量1)是最减少测量(92.8%)(表1)。
性别和年龄差异
男性和女性的结节病病人的特点被发现在几个方面明显不同。因此,年龄男性患者纳入研究更早达到顶峰(之间的第三和第四年)比女性(第五个十年)(图1和补充表S2)。男性患者的肺功能稍差。女性患者主要面对竹荚鱼I型(37.6%);男性患者主要面对许多II型(39.7%)。女性病人遭受更频繁地从眼(9.2%与5.6%;p < 0.01),唾腺(4.7%与2.6%;p < 0.05)和皮肤(18.9%与11.9%;p < 104)参与。症状还表现出了性别差异,女性遭受更经常疲劳(66.4%与55.0%;p < 105)、关节痛(54.7%与49.1%;p < 106)和胸痛(23.4%与18.6%;p < 0.05),但不发热或微热的温度(18.5%与23.0%;p < 0.05)。
另一个重要因素影响患者临床表型的结节病是年龄(图1)。女性/男性的比例是1:1≤40岁的患者中观察到的,而一个女性/男性的比例2:1观察的病人年龄> 40年。年轻患者提出主要竹荚鱼I型(n = 318(44.7%)),而更高频率的竹荚鱼类型III或IV指出在老年患者。≤40岁的患者明显更容易眼睛,胸内淋巴结和支气管介入,但不易心脏介入(补充表S3)。≤40岁的病人遭受更热或微热的温度,但不从> 40岁的患者相比,呼吸困难。
急性与亚急性发作
急性发作患者的疾病的患者相比亚急性发作明显年轻(44.6与48.0年;p < 106女性(64.5%)与56.7%;p < 0.001) (表1),稍微但显著改善肺功能(如。FEV1% pred 96.5%与90.4%;p < 106)。患者急性放射检查正常的肺结节病多有67.7%与80.5%;p < 106)(图2病理组织切片证实),但一个更高比例的肺参与(79.4%与70.0%;p < 0.001)。他们经常有支气管和肌肉骨骼参与,但不频繁的心脏,肝或脾介入(频率和水平的意义,明白了表1)。急性结节病了不同光谱的患者症状的患者亚急性结节病:他们报道更疲劳,发热、盗汗和关节痛,但少咳嗽和呼吸困难(补充表S4)。观察组与组之间无显著差异的并发症,包括炎症性肠病:12个(0.6%)结节病的病人患有克罗恩氏病和10例(0.5%)有溃疡性结肠炎。有关详细信息,请参见补充表S4。
治疗
1303个结节病病人(61.3%)是需要治疗的。治疗方案不同,手中的招募中心。药物治疗的患者中,92.7%接受强的松或等价物,22.8%甲氨蝶呤、11.2%咪唑硫嘌呤,氯喹的2.5%,1.3%,英夫利昔单抗环磷酰胺和0.3%环孢霉素0.8%;没有收到萨力多胺。原因开始药物治疗医师所包括咳嗽的临床症状和/或呼吸困难在56.3%,临床症状的疲劳、发烧或减肥63.1%,肺外器官参与28.4%,损失23.5%的肺功能。
表型器官表现
器官参与结节病的特点是明显的异质性和似乎随机清单。为了鉴定潜在的器官参与模式,我们进行了MCA紧随其后HCPC分析(图3)。> 50%的患者在器官参与缺失的数据被排除在外(补充表S5);剩余的1932名患者MCA和HCPC分析进行分析。MCA导致以下主要尺寸(补充表S6)。第一和第二维度,解释总方差的28%和22%,分离关节炎患者和/或从患者腹部肌肉骨骼参与感情。第三维解释方差(19%),那么隔离患者的眼睛,皮肤,心脏,中枢神经系统(CNS)或唾液腺参与,与第四残余集群pulmonary-lymphonodal结节病病人。随后,HCPC确定五个表型(表2看看图4详细给出了系统树图),与频率总是给影响与nonaffected患者:
1)腹部(肾/脾/肝)参与(n = 133, JC 0.83)。肝患者参与,36.7%也有脾脏参与(与没有2.1%;p < 106),10%也有肾脏参与(与没有2.6%;p < 0.001)和更多的胸内淋巴结(87.5%与76.8%;p < 0.05)。这些患者通常有经验的减肥(21.4%与7.8%;p < 0.001)和盗汗(26.5%与11.4%;p < 0.001)。最常见的器官参与脾介入患者肝脏(45.2%与3.0%;p < 106)和肾脏(11.0%与2.7%;p < 0.001)。最普遍的症状患者脾和肾的参与是减肥(19.3%与8.2%;p < 0.01和22.5%与8.4%;分别为p < 0.01)。类似的光谱观察肾参与。患者脾、肝或肾参与提出更经常与肺功能受损,如。与FEV1 %的pred减少约-5%。
2)Ocular-cardiac-cutaneous-CNS (“OCCC”;眼睛/心/皮肤/唾液腺/ CNS)参与(n = 240, JC 0.82)。眼部受累患者更频繁地显示皮肤(37.5%与14.2%;p < 106),中枢神经系统(13.8%与2.5%;p < 106)和心脏(8.9%与2.7%;p < 104结节病。从眼部神经肉瘤患者遭受更多(32.4%与7.1%;p < 106心脏(11.6%)和与2.8%;p < 0.001)的参与。眼(18.8%的频率增加与6%;p < 106)和心脏介入(6.1%与2.5%;p < 0.01),观察患者的皮肤结节病。患者眼睛或皮肤结节病也经常参与的唾液腺(p < 0.05;眼睛:11.3%与3.1%)。
在心脏,中枢神经系统和皮肤结节病,疲劳是更普遍比没有这些器官表现的患者(p < 0.05)。有趣的是,关节痛的速率也增加了患者的眼睛,心脏或皮肤的参与(65.4%与49.7%、71.7%与50.5%和64.6%与分别为48.6%;所有p < 0.01)。显著降低发烧的频率或微热的温度(12.2%与21.3%;p < 0.05),观察患者的眼部参与。
3)Musculoskeletal-cutaneous参与(n = 189, JC 0.86)。关节炎患者或肌肉骨骼参与提出更经常与急性发作(p < 106),遭受了更多的热或微热的温度、盗汗、体重减轻和关节痛(至少比患者p < 0.05)没有(频率和水平的意义,请参阅补充表S7)。关节炎患者或肌肉骨骼参与少显示肺或支气管介入,但更通常的皮肤,胸内淋巴结和肾脏至少(p < 0.05)。肌肉骨骼结节病也受到了更多患者经常累及眼(p < 103),而只有高眼关节炎患者参与的趋势。患者之间没有显著差异或没有关节炎或肌肉骨骼参与从年龄,性别和肺功能的数据。
4 + 5)Pulmonary-lymphonodal (n = 1257, JC 0.99)和肺外的结节病(n = 113, JC 0.92)。其余患者集中在一群没有extrathoracic肉质的参与和一组肺外结节病。肺癌患者参与了肺功能差,经常遭受从支气管和胸内淋巴结,但较少从皮肤或肌肉骨骼参与至少(所有p < 0.05;频率和水平的意义,明白了补充表S8)。他们经常呈现明显呼吸困难、咳嗽、胸痛和疲劳至少(p < 0.01)。有趣的是,肺外表型频率最高为肾脏参与。
看到表2更多细节的五个新的表型。
评估集群稳定,我们使用JC价值观进行引导。集群与JC > 0.75通常被认为是有效的,稳定的集群,所有五个集群实现(27]。pulmonary-lymphonodal musculoskeletal-cutaneous和肺外的集群甚至JC > 0.85,表明高集群的稳定性。
讨论
GenPhenReSa研究是一个大型欧洲多中心结节病研究超过2000名患者,记录患者详细特征。表型分析确定了五个小说独特的表型组。
性分布在我们的研究中显示出3:2女性/男性比女性居多,这是符合访问研究和法国最近的一项研究[2,28]。然而,在患者≤40岁或亚急性发作,这个比例几乎是1:1的。年龄研究包含在女性在第五个十年达到顶峰,男性在第四个十年。稍后峰值和女性的优势也观察到的访问和音乐组,以及瑞典最近的一项研究[2,15,29日]。如图所示在最近的研究中,结节病不仅是疾病的年轻人;也经常在中年和老年病人诊断的。
肺是迄今为止表现最常见的器官参与结节病,见我们的研究和大量的先前的研究[2,3,30.- - - - - -32]。相比之下,访问研究[2),分布的器官参与略有不同。在访问的研究中,更多的眼睛(11.8%与8.1%)和肝(11.5%与4.5%),然而,减少肾(0.7%与3.1%)和肌肉骨骼(0.9%与7.3%)参与比在当前的研究中被记录。这些差异可以归因于民族差异(如。非裔美国人会遭受眼部受累),证明在访问研究[2]。胸部x线摄影的分布类型(竹荚鱼)是类似于访问和WATL研究人群(2,3]。许多类型的比例更高0在我们的研究中解释的事实,许多招聘中心三级医疗机构和患者在许多国家extrathoracic为排除肺结节病被称为位肺脏参与。特别是,炎症性肠病(0.5%溃疡性结肠炎和克罗恩病0.6%)∼5 - 10倍高于相应的患病率在欧洲(33]。同时发生的结节病和炎症性肠病可能是由于重叠的遗传风险概要文件(34]。患者亚急性结节病,我们发现患病率略高的癌症病人的历史,这是按照之前所做的一项研究skl等。(35),证实了认为慢性炎症性疾病,如结节病和克罗恩氏病,导致肿瘤的发病率的增加(36]。
此前的许多实证研究杰出从肺外肺结节病(7,37- - - - - -39]。一些单两个涉及器官之间的联系已经出版,如。肝脏和脾脏或中枢神经系统和眼睛40,41]。利用MCA,我们能够全面分析协会器官参与和识别五个不同的临床表型器官参与:腹部,一个“OCCC”, musculoskeletal-cutaneous pulmonary-lymphonodal和肺外表型。经典的洛夫格伦综合征(12)可能是背后的隐藏musculoskeletal-cutaneous表型,但我们不能区分患者关节炎、肌肉、骨骼或关节结节病在我们的数据库中。皮肤是参与“OCCC”和musculoskeletal-cutaneous表型的一部分。我们必须假设结节性红斑主要出现在musculoskeletal-cutaneous表型(古典Lofgren-like表型)和其他皮肤出现出现的“OCCC”表型,但我们没有数据皮肤参与亚型。
心脏介入的一部分“OCCC”表型。一个假设的结论可能是临床上明显的心脏结节病主要是结节病电传导系统的心脏,传导系统的结构,除了心肌本身,这是最常受影响(42]。
人们很容易推测,这五个表型不同的病原学的代理造成的后遗症是结节病,要么是吸入、摄取或足够亲脂性的通过皮肤和/或血脑屏障7]。此外,不同的遗传风险概况可能使这五个表型之一。然而,简单的混杂因素如获得诊断技术也可能导致这些集群。聚类分析不能提供答案为什么这五个表型出现,因此需要进一步的研究。
本研究也有一些局限性。首先,需要考虑招聘偏见(43]。调查人员主要是位肺脏,所以肺结节病的一个群体是可能的。此外,大多数患者的中心招聘贝尔格莱德(塞尔维亚),结果在一个群体中塞尔维亚的病人。然而,这种subcohort(基本特征,请参阅补充表S9)没有转变的结果MCA,不影响新表型(补充图S1)。第二,研究中心都是三级转诊中心,因此一个群体中复杂,患者multiorgan结节病是可能的。在这种背景下,必须指出的是,流行病学研究是无意的。第三,结节病病人所有变量的赋值是依赖有点僵硬的表型出现软件工具的使用,因此完整的疾病表型谱“结节病”可能是不覆盖,虽然超过200特征已经被记录。此外,我们表型患者根据当时最新的访问标准的器官参与和诊断方法,他们(18]。这些标准已经更新(44)和新技术将导致更好的检测机关的参与;因此,频率和集群的器官参与会随着时间改变。第四,众所周知,器官参与结节病的程度和频率在不同种族不同15];因此我们新表型描述只适用于高加索人群可能会不同,例如,非洲或亚洲人群。第五,我们新的临床表型不构成明确定义组患者,但更有可能代表一个连续的极端,尽管科学有效性。第六,疾病持续时间可能会影响疾病表型;因此,我们在MCA评估疾病持续时间的影响,发现它可以忽略不计(补充图S2)。
总之,白人血统的结节病的患者的表型是高度可变的,,取决于年龄、性别和类型的发作。我们定义一个腹部,一个“OCCC”, musculoskeletal-cutaneous, pulmonary-lymphonodal和肺外器官情感的表型。这些新的表型现在可以用于临床和生物医学研究获得同质和明确subcohorts结节病的病人。这些结果将是我们努力的基础特定的基因型与表型联系起来。
补充材料
披露的信息
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f . Bonellaerj - 00991 - 2017 - _bonella
p .医学教授erj - 00991 - 2017 - _bresser
美国Freitag-Wolferj - 00991 - 2017 - _freitag狼
a·冈瑟erj - 00991 - 2017 - _gunther
美国Haraldsdottirerj - 00991 - 2017 - _haraldsdottir
j . Muller-Quernheimerj - 00991 - 2017 - _muller quernheim
美国欧贝妮erj - 00991 - 2017 - _obeirne
k . O ' reillyerj - 00991 - 2017 - _oreilly
美国帕布斯特erj - 00991 - 2017 - _pabst
答:Prasseerj - 00991 - 2017 - _prasse
p . Rottolierj - 00991 - 2017 - _rottoli
d . Valeyreerj - 00991 - 2017 - _valeyre
确认
非常遗憾,我们不得不感谢菲利普Quanjer(荷兰莱顿大学名誉教授生理学)死后,他的专业知识对肺功能数据和重要的修订手稿。
脚注
网上发布的2018年1月25日;转载2018年1月30日,修改作者名字。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册德国注册临床试验DRKS00000045数量与标识符。
支持声明:本研究由德国联邦教育和研究支持格兰特01 ey1103和德国研究基金会μ692/8-1 ClusterlabξEXC 306/2。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年5月15日。
- 接受2017年的10月25日。
- 版权©2018人队