文摘
急性加重和恶化的特发性肺纤维化(IPF)暴露于臭氧(O3)、二氧化氮(没有2)和颗粒物质,但长期暴露于空气污染还可能影响IPF的发病率。我们研究了慢性暴露之间的关系2阿,3和颗粒物空气动力学直径小于10μm (PM10意大利北部)和IPF发病在2005和2010之间。
每天下午的预测10浓度得到从时空模型,没有2和O3从固定监测站每小时浓度。我们确定了地区同质暴露于污染物。我们建立了负二项模型来评估我们采取具有地域特点之间的联系工作IPF发病率,估计通过管理数据库,和平均整体和季节性点10,没有2,8个小时的最大O3浓度。
使用未经调整的模型,增加10µg·m−3在任何2浓度与增加7.93% (95% CI 0.36 - -16.08%)和8.41%(95%可信区间0.23−-17.80%)在IPF发生率,这取决于季节。潜在的混杂因素调整之后,估计效果大小相似,但更大的置信区间。
虽然还需要确认的研究,我们的研究结果跟踪潜在的联系接触交通污染和IPF的发展。
文摘
汽车废气污染物的吸入,即没有2,可能参与IPF的发展http://ow.ly/qfLE30ge36C
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性进行性纤维化肺病和严重的预后和诊断(3 - 5年的中位生存1]。
尽管IPF的机制,导致发展仍在辩论(1,2),有证据表明,遗传和环境因素,如吸烟(3,4金属和木头,职业接触粉尘(5- - - - - -7)和暴露于病毒(8巴尔病毒等),可能扮演一个角色9- - - - - -12]。
Johannson等。(13)观察急性恶化的风险之间的关联IPF和臭氧(O3)和二氧化氮(没有2),最近的两项研究发现,暴露在颗粒物与增加死亡率和减少IPF患者用力肺活量(14,15),这表明空气污染可能导致疾病恶化。
这些研究和大量的证据支持的短期和长期影响空气污染对呼吸道疾病,包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘和肺癌16- - - - - -21),指出空气污染之间的关系需要进一步调查和IPF (22]。这样的研究是特别重要的,鉴于最近的转化数据,识别空气污染触发端粒缩短,加速衰老,表面活性剂异常,内质网压力,oxidant-antioxidant失调和慢性炎症。这些机制都有可能导致过早疲劳和不正常的肺泡re-epithelialisation机制负责开发的IPF (23- - - - - -27]。
本研究的目的是探讨长期接触三个标准污染物之间的关系,即与空气动力学直径小于10μm颗粒物(PM10),没有2和O3伦巴第和IPF的发病率,意大利北部,从2005年到2010年。
伦巴第的特点是空气污染水平高,异构分区域的地区之一。空气污染物的低地地区[停滞28,29日是通过天气、气候和地形特征(图1),导致频繁逆温。在之前的研究中(30.),该地区∼1000万居民中,我们确定了> 2000例IPF事件从2005年到2010年。IPF的数量情况下,与环境因素的变化使得伦巴第一起为这一分析一个有趣的上下文。
材料和方法
结果评估
识别IPF事件情况下,我们使用了广泛的病例定义(BCD),如我们之前所述研究[30.]:我们依赖于区域医疗管理数据库,以确定所有患者至少有一个住院或门诊访问IPF诊断(国际疾病分类,第九次修订,临床修改(ICD-9-CM)代码516.3 [31日)从2005年到2010年,我们使用的日期第一可追踪的诊断疾病发病的代理。我们排除了所有患者至少有一个访问另一个间质性肺病的诊断(ICD-9-CM代码135,237.7,272.7,277.3,277.8,446.21,446.4,495年,500 - 505,506.4,508.1,508.8,515,516.0 - -516.2,516.8 - -516.9,517.2,517.8,518.3,555,710.0 - -710.4,714.81,720.0和759.5)IPF发病后,为了区分事故和普遍的情况下,我们需要一个5年冲刷时期。每一次我们有信息住所的直辖市。
暴露评估
我们每天检索点的预测10浓度在伦巴第10×10公里网格,2000年- 2009年,从一个模型基于卫星气溶胶光学深度测量和土地使用回归变量(28]。
对于每一个直辖市,我们估计每年平均点10浓度(在线补充材料)。
我们没有获得每小时2和O3浓度测量了从2000年到2010年在背景和交通监测站(32)实现预定义的完整性标准(在线补充材料从伦巴第的ARPA(区域环境保护署)(http://ita.arpalombardia.it/ita/index.asp)。
人口平均曝光通常评估基于背景站(33];然而,众所周知,没有2是交通的代理接触(18),因此我们决定也依赖于交通监控。对于每个市,我们估计,长期接触2由所有背景平均措施监控位于直辖市10公里限制和所有流量监控位于5公里。
对啊3,我们只考虑背景监视器,鉴于这是一个季节性非常低的污染物浓度在寒冷季节(34),我们估计市政专用每年平均8个小时的最大浓度的O3在温暖的季节,根据监控措施位于直辖市10公里范围内。
后评估区域覆盖和平均浓度在不同时间窗口,我们决定使用的平均浓度超过2005 - 2010号2和O3,在2005 - 2009点10作为慢性暴露(代理在线补充材料)。
混杂因素的评估
IPF的年龄是一个众所周知的危险因素和一些研究强调,性也可能发挥作用(30.,35]。为了占潜在混杂由于这两个因素,我们检索人口的年龄和性别分布在1月1日,2005年和2011年为每一个直辖市的意大利国家统计研究所(分居;www.istat.it /它/)。
由于温度是短期关系的另一个已知的“呼吸道发病率和空气污染(29日),我们获得了月平均气温预测1×1公里网格由SCIA项目(www.scia.isprambiente.it home_new.asp)由意大利的环境保护和研究所(这里)。2005 - 2010年市政专用平均气温都使用相同的方法用于评估点10(在线补充材料)。
为了占潜在混杂由于社会经济地位,我们检索数据市政专用平均人均收入从2005年到2010年意大利经济与财政部的网站(www1.finanze.gov.it / finanze2 pagina_dichiarazioni / dichiarazioni.php)。
最后,因为有证据表明IPF发病之间的关系和接触农业或牲畜(7),每个计算的城市所覆盖的区域自然、农业和城市/工业土地,基于数据估计2006年通过CORINE土地覆盖模型(36]在这里网站(www.sinanet.isprambiente.it /它/ sia-ispra / download-mais / corine-land-cover / corine -土地覆盖- 2006 /视图)。
统计分析
我们观察到的分布市政专用2005 - 2010 IPF事件的累积数情况下遵循了负二项分布,高比例的0,由于存在许多城市,人口不多。为了降低这一比例,我们分层各污染物的分布类型的2µg·m−3对点10也没有2对啊,两磅3。
对于每一个污染物,我们首先聚合邻市属于同一个类,创建新领域和更大的人群。每个聚合区域,然后,我们使用了市政专用数据计算累积IPF事件的病例数,平均年龄,百分比的男性,平均人均收入,主要用途的土地(自然、农业和城市/工业),平均温度和平均接触污染物在研究期间。最后,我们应用负二项回归模型和对数之间的关系的调查结果和预测(37]。
对于每一个污染物,我们建立了一个未经调整的模型没有混杂因素,占一个完全调整模型,占所有可用的混杂因素,最好的模型,选择基于Akaike信息标准,包括唯一的混杂因素,改进了模型拟合(在线补充材料)。
结果报告发病率的比例变化,相关的95%置信区间为10污染物浓度的变化。
有证据表明在短期内的季节性差异的影响10也没有2。这可能是由于微分的来源点10失踪的存在影响修饰符或不同浓度测量的准确性38]。为了验证这些差异存在,当解决长期影响,分析重复考虑平均温暖(助力),冷(去年)赛季这两种污染物的浓度。
所有统计分析使用SAS 9.4版本(SAS研究所卡里、数控、美国)和R版本3.1.3 (R项目统计计算,www.R-project.org);地图创建使用ESRI ArcMAP 10.5(美国ESRI雷德兰兹,CA)。
敏感性分析
为了测试的没有2交通监控影响估计市政专用曝光,我们比较与评估这些措施仅基于背景监控位于市区10公里。
此外,我们测试我们的结果是否健壮的病例定义重复分析使用两种定义:少了一个严格的(一般情况下定义),和一个更严格的(狭窄的病例定义)(在线补充材料)。
结果观察到没有2作为一个描述性的分析我们定义两个macro-areas基于平均2005 - 2010号2集中使用截止40µg·m−3对应于欧盟(EU)每年平均标准(http://ec.europa.eu/environment/air/quality/standards.htm)。然后我们时代相比,sex-adjusted IPF发病率之间的两个领域。同样的分析是重复使用截止20µg·m−3,世界卫生组织建议的限制39]。
结果
在我们之前的研究30.),我们发现了2093事件情况下满足BCD,分布在1545个市(在线辅助表S1)。我们发现了一个意味着±sd - 1每直辖市。4±11.3情况下,但是intermunicipality可变性非常高,变异系数如图所示,这是8.4。这是由于市政专用的可变性人口:6249±34 855居民变异系数为5.6。
平均曝光时间窗的报道在线辅助表S2-S4。使用2005 - 2010年的窗口中,我们可以指定点10暴露于99.1%的城市,没有2暴露于68.7%,O3暴露于57.7%。监测站的位置选择的分析和报告的平均市政专用曝光在线S1-S5补充数据。
聚合过程大大降低了区域没有IPF病例数:0的比例从56.6%下降到36.2%的点10没有,从51.1%降至21.5%2并为O从49.8%降至12.5%3(在线S6-S8补充数据)。
在表1,我们报告结果的描述和混杂因素后,聚合过程为每个污染物:我们确定了基于点398处10基于不集中,3032和112年基于O3。IPF情况下单位面积的平均数量是五个基于点的聚合10,六个不2和15 O3。
2005 - 2009年的平均点10集中在一个聚合面积水平(表2)是39µg·m−3,2005 - 2010年的平均水平2浓度是41µg·m−3和2005 - 2010年的平均8个小时的最大O3浓度在温暖的季节是107 ppm。估计下午10也没有2浓度明显高于在寒冷的季节。图2- - - - - -4报告估计污染物浓度聚合覆盖区域暴露评估,清楚地显示了研究区域异质性水平的注册。
表3礼物的结果IPF的发病率之间的联系和慢性接触污染物。IPF的发病率与点的浓度无关10和O3。
至于没有的效果2未经调整的模型中,我们发现一个重要的IPF的发病率之间的联系和寒冷的季节2浓度:10µg·米的增量−3在任何27.93% (95% CI 0.36 - -16.08%)提高IPF的发生率;另外,我们观察到一个近乎显著(p < 0.10)与发生率(95% CI)整体(8.41%,−0.23 -17.80%)和温暖的季节(8.22%,−1.44 -18.82%)浓度。略大与寒冷的冬季浓度持续使用最适合的模型时(7.55%,−0.76 -16.56%)。尽管估计效果尚不具备统计学意义,点估计相当健壮的调整,只有置信区间的宽度不同(图5)。这证实了敏感性分析涉及病例确认使用通用和狭窄的病例定义(在线的S9、S10补充数据)。
最后,描述性分析调整利率确认IPF发病率显著更高的平均浓度2> 40µg·m−3。此外,增加了使用20µg·m−3截止,但它不是重要的由于规模有限的人口暴露于浓度低于这个水平(在线S11补充数据和S12)。
讨论
在我们的研究中,我们调查了IPF的发病率之间的联系和慢性接触点10,没有2和O3在意大利北部。虽然没有联系与点检测10和O3,我们观察到一个积极的,虽然常常近乎显著,与整体和寒冷的季节2浓度。
虽然估计效果并不总是达到统计学意义,他们应该被视为一个强烈的信号,该协会存在:点估计相当强劲,因为它们是适度受到不同的模型规范和定义;只有精度降低时使用调整模型,证实了更广泛的置信区间(图5和在线的S9、S10补充数据)。这可能意味着权力不足以估计模型的显著影响污染物同时占所有感兴趣的混杂因素。如果我们能评估整个地区的接触,而不是只有68%的城市、区域包含在模型的数量将增长,将模型的能力。这也可能是真的啊3。此外,调整利率的描述性分析证实,IPF发病的区域明显高于平均水平2浓度高于欧盟限制(在线S11补充数据和S12)。
最后,效果估计使用寒冷的冬季浓度相似,但更精确的比总体分析(图5和在线的S9、S10补充数据)。这些结果表明,寒冷的冬季浓度更好地代表整个真实的接触。事实上,仪器用于ARPA站监控2已被证明高估浓度在温暖的季节,因为它们是敏感的其他产品更丰富的氧化氮的氧化物在这个赛季(40]。
据我们所知这是第一项研究,旨在调查暴露于空气污染和IPF发病之间的关系。只有少数先前的研究解决标准污染物之间的关系和影响患者的疾病进展13- - - - - -15),显示关系没有2阿,3颗粒物和疾病恶化或死亡的风险。我们观察到O之间无显著相关性3或点10和IPF的发病率,这表明暴露于这些污染物可能会引发不良事件只有在敏感话题,已经有疾病的人。
报告在文献中提出了可能的机制2在IPF的发展可能有一个角色,他们包括支气管上皮细胞的促炎反应,白细胞子集的分布的改变血液和支气管肺泡灌洗和端粒缩短23- - - - - -27,41]。最近的调查结果表明,染色体末端的端粒DNA区域尤其敏感造成的损害活性氧(42,43生成的),也没有2,端粒缩短可以加速了慢性炎症和氧化应激增加(44- - - - - -46),两个主要机制参与调解2对人类健康的影响(46- - - - - -50]。暴露于空气污染带来的其他机制包括upregulation存在剂量依赖的相关性与epithelial-mesenchymal过渡相关的蛋白质(51),和放松管制的转变增长factor-β信号通路(52),IPF的拟议的机制。
我们的研究有一些局限性。因为我们依赖行政数据库识别IPF发病病例,我们列出了主要的这种方法的局限性。
首先,IPF患者不需要住院治疗或门诊访问无法追踪的事件可能导致低估的情况下,即使不太可能与这样一个严重的疾病从来没有访问健康主题服务。第二,选择算法是基于ICD-9-CM诊断代码报告行政记录,但这些代码的准确性是未知的,是不可能得到临床医生的验证30.,53]。然而,BCD算法被用于一些最大的IPF流行病学研究(54- - - - - -56]。第三,我们使用的日期事件IPF诊断作为开始的一个代理,这可能发生年前;因此,相关风险敞口可能先于2005年。然而,考虑到在伦巴第的感兴趣的污染物浓度随时间缓慢下降(57),我们观察到的只有轻微变化时计算平均暴露在不同时间窗口(在线辅助表S2-S4),我们相信,平均2005 - 2010空气污染物浓度是好指标的患者的平均慢性暴露。此外,我们只有数据在研究期间居住的直辖市,因此估计暴露在2005年之前可能是偏见的人感动。
最后,由于风险因素可能有残余混杂,没有可用的市政专用数据:例如,我们没有信息对受试者的职业,他们住多远从主要道路和行业或通勤者的比例。最重要的是,我们不能评估吸烟者的比例在每一个直辖市和吸烟是一个主要的危险因素的发展IPF (10]。然而,我们相信,观察协会并不完全是由于吸烟,因为这可能发生只有当吸烟者的比例也较高的城市特征是不高2浓度;没有证据表明这样的共变的文学。
尽管有这些限制,医疗管理数据库的使用让我们研究一个庞大而没有人口:伦巴第近1000万居民,他们都是由意大利的医疗体系。除了欧洲污染最严重的地区之一,伦巴第的特点是高可变性的接触,一个基本条件统计模型成功地识别目标。
此外,尽管交通监控通常被排除在暴露评估过程中,没有包含似乎提高了估计2浓度:我们的敏感性分析表明,浓度估计使用这种显示器更接近那些最近估计基于排放在项目中通过一个模型称为VIIAS,由意大利卫生部(www.viias.it pagine / concentrazione-degli-inquinanti)(在线补充S4数据和向)。
总之,我们首次研究了IPF的发病率之间的关系和慢性暴露于空气污染,我们发现了一个积极的联系2浓度。
纵向调查重点科目的而不是聚合数据,最好是考虑暴露在受试者的地址,可以大大提高估计的可靠性。此外,研究力量可以改善通过提高IPF患者的数量,这可以通过扩展来完成招聘的时间窗口或研究人群。我们研究协会鼓励进一步的调查在空气污染和IPF之间,因为它提供了交通污染的强烈信号参与纤维化的过程,从而确定一个可移动的潜在风险因素,可以减少疾病的发病率的控制。
补充材料
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答:Caminatierj - 00397 - 2017 - _caminati
g . Cesanaerj - 00397 - 2017 - _cesana
美国孔蒂erj - 00397 - 2017 - _conti
美国哈拉尔族人erj - 00397 - 2017 - _harari
f . Madottoerj - 00397 - 2017 - _madotto
J.D.施瓦茨erj - 00397 - 2017 - _schwartz
答:Zanobettierj - 00397 - 2017 - _zanobetti
确认
哈拉尔族人和g Cesana开发研究的概念。孔蒂,a . Zanobetti和j . Schwartz研究设计开发的。孔蒂和f . Madotto执行的统计分析和解释结果从流行病学的角度,结合g . Cesana p Bertazzi和a . Zanobetti。哈拉尔族人和a . Caminati研究发现和他们的生物合理性解释结果从临床的角度。
所有作者导致数据解释和起草,修订后的批判性和提交之前批准了最终版本。他们也检查,相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。
托马斯Piraino(部门呼吸疗法,圣迈克尔医院,多伦多,加拿大和麻醉的部门,部门的急救护理,麦克马斯特大学,汉密尔顿)修改后的最终稿的语言。
脚注
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- 收到了2017年2月24日。
- 接受2017年10月23日。
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