摘要
肺球囊血管成形术(BPA)是一种新兴的治疗不可手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的方法。
我们报告了一系列56名连续患者,他们在两家德国机构接受了266名BPA干预(每个患者中位数,每位患者的五个)。所有患者均经历了综合诊断后的工作,包括基线的右心导管,并在最后一次干预后24周。
BPA导致世卫组织函数类,6分钟步行距离(平均变化,+ 33米),右心室功能和血流动力学,包括平均肺动脉压的下降18%,肺血管抗性下降26%。程序相关的不良事件发生在9.4%的干预措施中。最常见的并发症与肺血管损伤和连续肺出血有关。这些事件中的大多数是无症状和自我限制的,但一名患者从肺渗出中死亡,导致死亡率为1.8%。
BPA可改善血流动力学和临床,但也与相当数量的并发症有关,包括一次致命的肺出血。由于BPA对生存率的影响尚不清楚,因此需要对无法手术的CTEPH患者进行BPA与经批准的药物治疗相比较的随机对照结果试验,以进行适当的风险-收益评估。
摘要
双酚a可改善CTEPH患者的血流动力学和运动能力,但并发症并不少见http://ow.ly/mMYY30b1rch
介绍
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(Chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)是一种由残留肺栓塞和连续小血管肺血管重构导致的持续肺动脉阻塞而引起的危及生命的疾病[1那2].外科肺子球菌切除术(豌豆)是CTEPH和潜在治疗的标准治疗方法[3.那4.].然而,大约三分之一的患者无法运作,主要是因为肺血管障碍物的外周位置或因机理[5.].此外,高达50%的经历肺下气肌切除术的患者具有残留的肺动脉高压(pH),其通常是温和的,但偶尔适中的严重,需要额外的治疗方法[6.那7.].riociguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂,它能改善不能手术或残留的CTEPH患者的血流动力学和运动能力,但不能治愈[8.-10.].
CTEPH无法操作的患者的演变介入治疗选择是球囊肺血管成形术(BPA)。1988年第一次案例报告后[11.]一系列18名患者由F提出爱因斯坦等等。2001年[12.],其后于2003年又有两宗来自德国的个案[13.].BPA最初没有得到广泛的关注,因为它与严重和潜在的致命并发症有关,最典型的再灌注水肿和肺出血。然而,过去几年,BPA在几个中心重新出现,主要来自日本,优化了使用现代成像技术的介入方法,仔细分阶段方法和气球的尺寸尺寸最小化对肺部血管的伤害[14.-16.].初始的围手术期死亡率为3-10% [16.-18.]但是该数字在最近的报告中已降至0-1.5%[14.那15.那19.-22.].与此同时,令人印象深刻的血流动力学和临床改善与肺内膜切除术相似,肺血流动力学正常化或接近正常化高达50% [14.那19.].此外,已经在高度选定的病例中描述了由肺子宫切除手术和术中BPA组成的杂种程序,其在对侧肺中的可操作发现和在对侧肺中的不可操作的发现[23.].
尽管对CTEPH的患者进行了有希望的疗法,但BPA尚未被视为既定程序[24.-26.].到目前为止,尚无关于BPA安全性和有效性的长期、多中心数据,也不清楚BPA是否能提高无法手术的CTEPH患者的生存率。此外,BPA最初是在肺动脉内膜切除术没有广泛应用的国家发展起来的。因此,一些接受BPA治疗的患者在其他国家可能被认为是可以手术的。直到最近,BPA才被欧洲和美国已经建立了外科项目的中心所采用。在这些中心,BPA只提供给那些被认为不能手术或手术后出现PH残留症状的患者。目前还不清楚严格限制不手术患者使用BPA的中心的BPA结果是否与为更广泛的CTEPH患者提供这种介入方法的中心的BPA结果相比较。
在德国,BPA于2013年推出两个中心,其中包括CTEPH(Kerckhoff Clinic Bad Nauheim和Hannover Medical School)建立的外科手术计划。这两个中心紧密合作,作为德国肺部研究中心的成员。两个中心都持有常规的多学科会议,以确定CTEPH患者的个体治疗策略,并仅为在技术上不可操作或高手术风险的患者提供BPA。这两个中心利用不同的成像技术和技术方法,但是对于接受BPA的患者进行类似的标准化后续程序,以允许比较分析。在这里,我们介绍了这两个中心在这两个中心接受了BPA的前56名连续患者的结果。
方法
病人的选择
两个参与中心每周举行一次多学科小组会议,由经验丰富的PEA外科医生、介入性放射科医生、心脏病学家和/或肺学家和麻醉师组成(如有需要)。不能手术的患者根据血流动力学、合并症和影像学表现的综合评估选择BPA。
根据研究方案,在BPA之前至少12周使用了ph靶向药物,并在研究期间保持不变。
所有患者均以口头和书面知识,并以潜在的风险和福利为本的程序创新性质。这项潜在的研究由两个机构的伦理委员会和所有患者提供书面知情同意的批准。
临床评估
所有患者在基线下接受了结构化预先评估,IE。在第一个BPA之前,在每次连续干预之前和最后一次BPA后24周。基线和第24周的评估包括介入的WHO功能级(FC),6分钟步行试验(6MWT),在6MWT后直接获得的Borg呼吸困难指数,肺功能测试,包括一氧化碳的肺部扩散能力(D.LCO),血清肌酐水平(随着估计的肌酸酐清除的计算)和亲脑利钠肽(NT-probnp)的N-末端片段,超声心动图(包括右心室舒张直径,右心室自由壁直径,三尖瓣环形平面收缩偏移,右心房扩张,定义为右心房直径> 43毫米的四室视图)和右心导管术,以确定右心房压力,肺动脉压,肺动脉楔压(PAWP),心输出(CO),心脏指数(CI),肺血管抗性(PVR)和混合静脉氧饱和度(S.vo.2).BPA之间的评估包括谁FC,6MWT和实验室研究,如上所述。
气球肺血管成形术
两个中心使用靶向方法,靶向有限数量的节条件或副段肺动脉,每次介入期间,每次会议之间的间隔为4-6周。所有程序均在局部麻醉下进行。
坏Nauheim.
在Bad Nauheim,所有患者在干预期间接受了直接作用口服抗凝剂(DOACs)。BPA前一天,DOACs被低分子肝素(LMWH)替代。低分子肝素没有在BPA使用当天使用。在手术过程中,未分离的肝素静脉注射,剂量为100 IU·kg-1维持活化凝血时间>250 s。
BPA在6个月的时间内通过股骨或颈静脉通路进行一系列分阶段的治疗。6 f鞘(强生Vista闪亮,苗必达、钙、美国)被放置在肺动脉使用透视(德国西门子Axiom阿蒂斯zee,西门子,埃朗根),和一个6 f指导导管(美敦力公司多用,Judkins 4,美敦力公司,都柏林,爱尔兰)插入肺动脉把管子插进了节段动脉。导丝(穿过NS-PTCA导丝,Terumo Europe, Leuven, Belgium)置入目标亚节段动脉,其直径已通过透视确定。随后,使用半柔顺气球(Emerge 2.0/ 20mm和4.0/ 20mm, Boston Scientific, Marlborough, MA, USA)多次气球膨胀扩张靶亚节段分支。为避免肺动脉破裂,所有病例均采用过小球囊。最后一项肺血管造影记录了术后的形态学结果。
汉诺威
在汉诺威,如前所述进行了BPA程序[27.].所有患者均接受抗凝血剂的rivaroxaban,其暂停了干预日(没有LMWH桥接)。在该过程中,患者在动脉内接受5000-10 000 IU的未分支肝素。6F护套(目的地 - 外围指导护套,Terumo Europe,Leuven,Belgium)被置于感兴趣的主要肺动脉和选择性C-ARM CT(CACT),使用5F猪尾导管(光饰,Terumo Europe)作为在其他地方描述[27.那28.].目标病变通过选择性数字减法血管造影(DSA)和颈发定位。基于这些图像,绘制了指示肺动脉疗程的中心线,通过凸实数据集中的彩色线鉴定并标记BPA位置[27.].在进行干预时,两幅图像都可以叠加在实时荧光图像上,以便进行个人导航。随后,将6F引导导管(MACH 1, Boston Scientific, Marlborough, MA, USA)推进到目标肺动脉段,并使用亲水0.014英寸导丝(V-14, Boston Scientific)穿过目标病灶。根据CACT中测量的血管直径,选择合适的快速交换球囊导管(1.2-4 mm, Emerge, Boston Scientific)。气球通过肺部病变推进,用充气装置充气15-60秒。BPA结果通过选择性肺血管造影证实。
统计分析
IBM SPSS统计24.0(IBM Corp,Armonk,NY,USA)和Stata 13.0(州Corp LP,学院站,TX,USA)统计软件用于分析数据。分类变量显示为数字(n)和百分比(%)。连续变量显示为平均值±SD.,除非另有说明。比较采用Fisher确切检验、卡方检验、Mann-Whitney U检验、McNemar检验或双侧配对t检验。所有报告的p值都是双面的,除非另有说明;p值<0.05认为差异有统计学意义。
结果
基线特征,BPA和程序的影响
从2013年8月到2016年1月,共有56名患者参与了这项研究,其中31名来自汉诺威,25名来自Bad Nauheim。只有接受混合治疗的病人,IE。豌豆手术和BPA同时[23.]被排除在外。这些患者的人口统计和基线特征在于表1和2.随访于2016年7月结束。cteph诊断和第一个BPA之间的中位持续时间为14个月;在34%的患者中,这种间隔超过2年。大多数患者接受了pH靶向疗法,在基线评估前至少3个月引入,在研究期间保持不变。
总共进行了266次干预措施:汉诺威155名,111岁在巴不大。在两个中心,每个患者的中位数的干预措施为五(范围,3-8)。每个干预靶向的血管数为两个(范围,1-4)。从第一个BPA到24周后续评估的中位数持续时间为13.8个月。
治疗反应
双酚a对血流动力学、右心室功能、血清NT-proBNP和运动能力的影响表2..33名(59%)患者的世卫组织FC有所改善,22名(41%)患者的FC保持不变;它在任何患者中都没有恶化。6分钟步行距离平均提高了33米(约为基线的9%),同时博格呼吸困难指数也有所降低。血流动力学评估显示右心房压、平均肺动脉压(PAPm)和PVR改善,CO、CI和S.vo.2保持不变。NT-probnp改进,因此RV函数的几项超声心动图测量结果包括右心房直径,RV直径和三尖瓣环形平面收缩偏移。动脉氧气张力(增加)D.LCO血清肌酐和肌酐清除率保持不变。
补充表S1显示了BPA对两个中心血流动力学、右心室功能、血清NT-proBNP和运动能力的影响。
并发症
在266次干预期间,共有25个与程序相关的并发症(汉诺威,N = 9; Bad Nauheim,N = 16)发生(占所有干预措施的9.4%,所有患者的32%;图1和表3).这些不良事件中的大部分与肺血管损伤与肺血管损伤有关,导致有或没有血液缺血,其中大多数是轻度,并且不需要干预。然而,有一种致命的肺渗流的一集。在该患者中,在干预期间发生副段右下叶动脉的线穿孔。患者最初是无症状的,没有血液睡眠。胸部透视显示出现温和的实质出血,似乎自发地停止而无需进一步的治疗措施。患者在1周后从医院出院,在1周内显然健康,但在干预后14天内录取为另一医院,呼吸窘迫和大型右侧丙虫草。患者不能稳定并与出血休克中死亡。
讨论
目前的研究支持双酚a可能是一种有效的介入治疗不能手术的CTEPH患者的观点。我们发现大多数患者在肺血流动力学、右心室功能、血清NT-proBNP、WHO功能等级和6分钟步行距离方面都有改善,但这并非没有风险。在本系列56例患者的266项干预中,9.4%的干预发生了不良事件;32%的患者至少有一个与手术相关的事件。再灌注水肿是前一系列的主要不良事件[12.那15.-17.],很少见,只发生在两名患者中。到目前为止,由于肺血管损伤,我们系列中最常见的并发症是肺出血。在大多数情况下,出血是轻度,无症状,无需干预。然而,一名患者从肺渗出中死亡,导致死亡率为1.8%。
在我们的研究中使用BPA观察到的平均血液动力学改善是中等的,PAPM(40mmHg至33mmHg)下降18%,PVR减少26%(从591至440瓦斯·s·cm-5).这些血流动力学的改善比以前日本研究中心发表的论文要不那么显著,这些论文分别报告了PAPm和PVR下降31-49%和45-69% [14.那15.那18.-20.那22.].对于这些差异有几种可能的解释。1)有人可能会说,日本的中心比德国的中心在BPA方面更有经验;然而,这两个德国研究中心与日本研究中心密切合作开发了BPA,并采用了基本相同的干预方法;此外,在我们的系列研究中总共有266种干预措施,因此缺乏经验是一个不太可能的解释;最后,日本中心报告的患者和干预的数量与我们的系列相同[14.那16.].2)我们研究了两名中心治疗的连续患者的前瞻性队列,而以前的报告基于单中心系列,因此不能排除选择性报告的可能性。3)豌豆手术在德国建立得很好,但在日本较少使用;在日本接受BPA的一些患者将被视为在德国被视为可操作,但我们只选择疾病或手术后残留的疾病或残留的pH值的患者。因此,患者群体没有可比性。4)我们系列中的大多数患者在CTeph诊断和第一个BPA之间具有相对较长的间隔(中位数14个月; 34%的患者> 2年)。这些患者可能开发了外周肺动脉病变,这将减轻上游干预措施如BPA的血管动力学效应。
在我们的研究中观察到BPA对血流动力学的影响不如PEA手术,后者使PAPm降低约40%,PVR降低约60% [3.那6.]但与Riociguat的影响类似,其在无法操作的CTEPH患者中将PAPM减少约11%,PVR约为31%,患者[8.].
然而,随着BPA观察到的血液动力学变化的概况与用医疗疗法观察到的血管动力学变化不同,因为我们看到PAPM和PVR的改善,心脏输出的变化非常小。相比之下,医疗疗法往往会改善大多数心脏输出,但对PAPM的影响通常是适度的[8.那29.].这种观察结果的一个可能原因可能是我们研究中的大多数患者在基线的正常心脏输出中具有正常或接近正常的心脏输出,也许是因为几乎所有这些都预处理了pH药物。我们患者的基线血管动力学与胸部-1研究中的Riociguat报告的治疗血液动力学相似[8.].此外,随着大多数医疗疗法观察到的心输出增加可能是由全身血管舒张的部分介导的,这是与BPA不存在的效果。吸入一氧化氮,一种选择性肺血管扩张剂的血流动力学作用支持该假设,这也降低了PAPM对心脏输出影响不大的影响[30.].
如上所述,9.4%的干预和32%的患者发生了不良事件。观察到的死亡率为1.8%(56例患者中有1例),与日本中心最近发表的报告死亡率为0至1.5%的报告类似[14.那15.那19.那22.].然而,在我们的系列研究中,肺血管损伤合并或不合并肺出血的发生率较高,这可能是因为我们记录了所有的实质出血发作,即使它们不需要干预。不良事件发生率在Bad Nauheim比在汉诺威高,这可能与Bad Nauheim使用传统的对比增强DSA来指导介入治疗,而在汉诺威使用DSA和CACT成像有关。CACT提供了更详细的肺外周动脉成像,可以更可靠地评估可及性、血管形态和直径、足够的球囊大小和程序指导[27.那28.].此外,接受DoACs的患者的LMWH桥接可能与Bad Nauheim的出血风险增加有关,如其他患者人群的报告[31.那32.].
我们的研究有几个局限性。首先,尽管这是BPA最具前瞻性的系列研究之一,但患者数量仍然很少。其次,没有对照组。第三,6MWT、WHO FC和血流动力学等疗效指标没有通过盲法研究个人获得。最后,没有长期结果数据。尽管有这些局限性,我们的数据可能提供了一个现实的观点,即在有CTEPH手术计划的转诊中心引入BPA计划的风险和好处。
总之,我们的结果证实了上面的报道,证明BPA改善了豌豆手术后可允许的CTEPH或残留pH值不可操作的患者的血液动力学,RV功能和运动能力。然而,与任何其他介入程序一样,BPA与潜在的危及生命的并发症相关。进一步的研究需要确定CACT引导的BPA是否比DSA引导的BPA更安全。最重要的是,如果BPA改善生存,我们的数据呼吁在较大,前期的多期面研究中仍然未知,则在接受医疗疗法和BPA与医疗疗法接受医疗治疗的患者的长期结果。
补充材料
披露
补充材料
H.A. GhofraniERJ-02409-2016_GHOFRANI.
美国古思erj - 02409 - 2016 - _guth
M.M. HoeperERJ-02409-2016_HOEPER.
t . KrammERJ-02409-2016_kramm.
c . LiebetrauERJ-02409-2016_LIEBETRAU.
E. Mayer.erj - 02409 - 2016 - _mayer
公元前迈耶erj - 02409 - 2016 - _meyer_bc
K. Meyer.ERJ-02409-2016_MEYER_K.
K.M.奥尔森ERJ-02409-2016_OLSSON.
C.B. WiedenrothERJ-02409-2016_Wiedenroth.
致谢
我们非常感谢Norifumi Nakanishi, Takeshi Ogo, Toru Satoh和他们的团队在我们实施BPA计划期间提供的宝贵建议和支持。
脚注
2017年6月8日首次在线发布;2017年6月30日重新发表,并对作者的隶属关系进行了修订。
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com.
支持声明:该研究由德国肺研究中心(DZL)资助。M.M. Hoeper得到了Deutsche Forschungsgemeinschaft (HO 1599/2-1)的支持。
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com.
- 收到了2016年12月7日。
- 公认2017年3月11日。
- 版权©2017人队