Peri-interventional管理新型口服抗凝剂在日常护理:潜在的结果德累斯顿NOAC注册表

文摘

的目标是

病人接受新型口服抗凝血剂(NOACs)经常进行介入程序。短的半衰期和快速行动允许短时间内发作NOAC没有肝素连接中断。然而,这种方法缺乏的结果数据。我们评估了peri-interventional NOAC管理在未经选择的患者的日常护理。

方法和结果

有效性和安全性的数据收集从一个正在进行的前瞻性non-interventional注册> 2100 NOAC病人。结果事件是裁决使用标准事件定义。2179注册的患者中,595例(27.3%)进行了863程序(小最少15.6%,74.3%,10.1%主要过程)。直到一天30±5需要术后,主要心血管事件发生在1.0%的患者(95%置信区间(95% CI) 0.5 - -2.0)和主要出血并发症在1.2% (95% CI 0.6 - -2.1)。心血管和主要出血并发症主要程序后被最高(分别为8.0%和4.6)。肝素桥接不减少心血管事件,但导致主要出血并发症发生率显著增加(2.7%;95%可信区间1.1 - -5.5)相比没有桥接(0.5%;0.1 - -1.4;P= 0.010)。多变量分析表明糖尿病(优势比(或)13.2)和主要程序(或7.3)的风险是心血管事件的独立危险因素。主要程序(或16.8)是一个独立的危险因素主要出血并发症。然而,如果主要和non-major过程分别进行评估,肝素桥不是一个主要出血的独立危险因素。

结论

NOAC延续或短期的中断是大多数入侵过程的安全策略。患者心血管风险发生重大过程可能受益于肝素桥接,但需要考虑出血风险。

见1831页的编辑评论这篇文章(doi: 10.1093 / eurheartj / ehu034)

介绍

五年多来,维生素k拮抗剂(VKAs)标准的长期抗凝中风预防房颤(SPAF),治疗静脉血栓栓塞(VTE),或其他迹象。许多VKA患者需要接受手术或介入程序,¹和大多数干预需要暂时中断VKA治疗。VKA治疗通常是5 - 7天前程序停止。²VKA抗凝的重启后,治疗国际标准化比率范围后才将达到另一个5 - 7天。因此,许多病人接受桥接治疗低分子量肝素(LMWH)在这段时间。^{2 - 4}然而,最近的一项荟萃分析的桥接研究表明LMWH桥接,虽然有效预防血栓栓塞并发症,增加peri-procedural出血并发症的风险。³大型前瞻性试验正在调查风险:效益的比例缩小VKA病人LMWH详细。⁴

过去2年,新型口服抗凝血剂(NOACs)如apixaban dabigatran,和rivaroxaban已经成为长期口服抗凝和批准,因此,有更多的心血管风险的病人正在接受这些代理。大型III期试验相比,SPAF和静脉血栓栓塞治疗不同NOACs VKAs和持续演示高新型药物的疗效和安全性。^{5 - 8}在一个事后分析peri-procedural管理dabigatran或华法林的患者在非盲RE-LY试验中,患者dabigatran有类似的心血管或主要出血事件对于华法林。⁹然而,作者发现pre-procedural抗凝明显较短的中断dabigatran(49小时)比华法林(114 h)与肝素的使用桥接是那么频繁发生(∼16%的dabigatran患者与华法林患者的28%)。

这些观点反映了特定的药理NOACs概要文件。短半衰期减少pre-procedural中断的时间间隔1或2天,和快速的行动达到术后抗凝活性的快速恢复。因此,对于NOAC患者接受侵入性治疗,anticoagulant-free预计时间间隔短于VKAs病人。因此专家意见建议对肝素桥接治疗NOAC病人接受手术。^{10 - 12}然而,这些建议目前缺乏科学证据。因此,数据管理和安全的手术或介入日常护理的程序选择NOAC病人稀缺和迫切需要。⁴使用数据从一个大、地区潜在NOAC注册表,我们评估的管理和安全peri-interventional NOAC使用群体的病人从日常护理。

方法

病人

德累斯顿NOAC注册中心(NCT01588119)是一个大型的前瞻性注册在德累斯顿的行政区域(萨克森),德国。在这个正在进行的项目,一个网络> 230医生的私人诊所和医院注册NOAC病人,谁是前瞻性随访由中央登记处。病人有资格如果以下符合入选标准:不排除标准适用。患者随访后30天通过电话访问在招生和季度之后收集数据的有效性、安全性和管理NOAC疗法在日常护理。

• 计划NOAC抗凝治疗至少3个月。

• 治疗NOAC迹象包括SPAF、深静脉血栓形成(DVT),肺栓塞(PE),和其他迹象。

• 年龄> 18年。

• 书面知情同意。

• 可用性为后续通过电话访问。

所有患者随访期间报道外科或介入过程,联系家庭医生,剥脱或外科医生成立。医院报告,图表、实验室测试结果,死亡证明,和任何其他文档有关入侵过程收集适用。

外科手术或介入过程

章中提供基于出血风险类别的抗凝治疗的围手术期管理9 ACCP共识文件¹和“欧洲心脏节律协会使用新的口服抗凝剂的实用指南,¹²我们定义三个类别的过程(最小,小,和主要程序),根据组织创伤的严重程度和peri-procedural出血的风险。

最小的程序是程序很少组织创伤,如:小程序是程序组织创伤小,但相关的出血风险,如:主要程序是程序与相关组织创伤和出血风险高,如:

• 表面的皮肤和口腔粘膜手术,包括皮肤活检。

• 伤口的修正。

• Non-extraction牙科治疗。

• 穿心脏、动脉和静脉的干预措施。

• Pacemaker-related手术。

• 胸膜和腹水穿刺。

• 白内障手术。

• 关节镜检查、内镜、腹腔镜检查。

• 器官切片。

• 拔牙。

• 疝修补术。

• 肌肉和脊椎旁注射。

• 打开骨盆,腹部和胸腔手术。

• 脑部手术。

• 主要矫形和创伤手术。

• 血管手术。

数据收集

在其他变量,以下数据收集:

• 类型、日和时间之前最后一次摄入NOAC过程。

• 类型、日期和结果的过程。

• Peri-procedural抗凝类型和剂量(肝素的桥接)。

• NOAC重启的确切日期和时间(在NOAC中断的情况下)。

• 利率、严重程度和管理主要心血管事件和peri-procedural直到30±5天出血并发症。

结果参数

利率的结果事件过程后进行评估,直到天30±5。重复的干预措施在同一病人分别进行评估。统计分析进行所有程序和亚型的最小,小,或主要程序。

主要结果有效性是一个复合端点的致命或非致命的主要心血管事件组成的中央裁决:二次结果有效性non-major心血管事件和死于心血管疾病。

• 急性冠脉综合征,包括不稳定性心绞痛,non-ST-elevation梗塞,st段抬高梗塞。

• 中风或短暂性缺血性发作或全身性栓塞。

• 深静脉血栓形成或体育。

主要出血的主要安全结果率使用血栓和止血的国际社会(地峡)定义。¹³主要出血的结果被定义为与下列明显的出血:进一步安全结果的任何出血,non-major,临床相关(NMCR)出血,轻微出血,或死于任何原因。

• 记录输血的至少两个单位的红细胞。

• 血红蛋白下降> 2 g / L。

  • 由于出血手术修正。

  • 出血为重要网站(颅内、人工关节内、腹膜后和明显的消化道出血)。

  • 致命的出血。

对所有疑似患者主要心血管或流血事件,成像的结果,实验室检测,病人图表、放电信件,尸检报告,综述了死亡证明和分类使用标准的定义。

统计数据

基线差异变量或使用学生的结果事件率进行比较t以及,Mann-WhitneyU -测试,确切概率法,或χ²测试,适当的。Uni -使用逻辑回归模型和多元分析。所有项目和重要的单变量分析结果包含在多变量分析中,紧随其后的是一个逐步向后消除。

95%置信区间(CIs) 95%的比例根据Clopper-Pearson给出。数据显示为绝对值,百分比,标准差,和95%可信区间,或中位数第25和第75百分位数,是合适的。一个P值< 0.05被认为是重要的。

所有统计分析进行了使用IBM^®SPSS^®数据版本21和R(综合R档案网络)。

道德

德累斯顿NOAC注册中心的研究方案是经当地伦理委员会批准德累斯顿技术大学(AZ EK 349092011)和注册ClinicalTrials.gov (NCT01588119)。所有的病人提供书面知情同意,包括入学前数据保护豁免。

结果

群体特征

2011年10月1日至2013年5月15日,2179名患者被注册到注册表中。其中,595名(27.3%)患者接受了863手术或介入程序,于135年被列为最小(15.6%)情况下,未成年人(74.3%),641年和87年主要(10.1%)(表1,程序中提供的详细描述补充材料在线,附录1)。病人的特点是程序的子组间可比性;然而,病人发生重大过程更有可能有冠状动脉疾病和收到伴随抗血小板治疗相比,那些接受最小或小程序。

大多数程序都表现在患者接受rivaroxaban (n= 656;dabigatran(76%),其次是病人n= 203;23.5%)和apixaban (n= 4;0.5%)。中风预防心房纤颤(n= 700,81.1%)是最常见的指示NOAC治疗,其次是静脉血栓栓塞(n= 148;17.1%)和其他人(n= 15;1.7%)。

疗效和安全性的端点在30天之后,外科手术或介入过程

结果的有效性和安全性端点中列出表2。863年总共NOAC患者外科手术或介入过程,九个主要心血管事件发生,直到一天30±5需要术后(1.0%;95%可信区间0.5 - -2.0),由四个缺血性中风,一个短暂性缺血性发作,两只,一个上肢深静脉血栓形成(所有SPAF患者),和一个原因不明的猝死患者静脉血栓栓塞(被评为一个致命的心血管事件在中央裁决)。五个主要的心血管事件发生在病人做小手术;其余四事件发生后主要程序。详细描述中列出的主要结果事件补充材料在线,附录2。主要心血管事件发生更经常做大手术的患者(4.6%;95%可信区间1.3 - -11.4%)与最小(0%;95%可信区间0.0 - -2.7%;P= 0.046)或小程序(0.8%;95%可信区间0.3 - -1.8%;P= 0.030)。没有观察到微小的心血管事件。

一天30±5需要术后,主要出血并发症发生在10 863程序(1.2%;95%可信区间0.6 - -2.1),并与小手术3例,7例大手术。主要出血后,病人通常被认为更主要的程序(8.0%;95%可信区间3.3 - -15.9%)与最小(0%;95%可信区间0.0 - -2.7%;P= 0.002)或小程序(0.5%;95%可信区间0.0 - -1.4%;P< 0.001)。

总共46出血并发症观察(5.3%;95%可信区间3.9 - -12.8);发生的14大手术之后,29个小手术之后,剩下的三个最小的手术后。此外,主要过程导致较高的整体出血并发症(16.1%;95%可信区间9.1 - -25.5)与最小(2.2%;95%可信区间0.5 - -6.4;P< 0.001)或小程序(4.5%;95%可信区间3.1 - -6.4;P< 0.001)。

六名(0.7%)患者术后30±5天内死亡。其中,三个案例被视为心血管死亡(0.3%;95%可信区间0.1 - -1.0),组成的一个致命的PE在骨科髋部手术,一个吸入性肺炎发生中风相关的颈动脉支架植入后,和一个原因不明的猝死病人静脉血栓栓塞,评为中央裁决(致命的心血管事件表2)。其余三个与终端恶性疾病相关死亡2例,肺炎post-hip骨折手术。

心血管死亡的差异没有统计学意义之间的单独的子程序。然而,当数据从最小的和次要的程序集中,心血管死亡发生重大手术后更经常与non-major手术(2.3和0.13%;P= 0.028)。

群SPAF和静脉血栓栓塞患者之间关于心血管事件,没有明显的统计学差异出血并发症,或致命结果发现(见补充材料在线,附录3)。

此外,无显著差异或安全有效性结果观察病人接受dabigatran或rivaroxaban之间(见补充材料在线,附录4(见)和癌症补充材料在线,附录5)。

肝素桥接治疗的影响

在863年程序,NOAC持续187年(21.7%)情况下,暂时中断没有肝素桥接在419(48.6%)例或中断在63年与肝素连接使用预防性或治疗剂量(7.3%)和194例(22.5%)病例,分别为(表3)。在NOAC中断的情况下,持续时间的中位数NOAC-free间隔是2(内部四分位范围(差)2)天前程序和程序1 (IQR 3)天之后,导致总NOAC中断持续时间3 (IQR 6)天。

肝素的使用桥接与外科手术的严重程度显著增加(10.4,27.8,74.7%,最小的,很小,大手术,分别;P< 0.001)。

利率主要心血管事件类似的病人没有肝素桥接(即NOAC持续或中断没有肝素桥接;事件率0.8%;95%可信区间0.3 - -1.9%),对于那些肝素桥接(1.6%;95%可信区间0.4 - -3.9%;P= 0.265,表4)。

小和NMCR流血是类似的患者或无肝素桥接。相比之下,主要出血并发症明显更频繁的在患者接受肝素桥接(2.7%;95%可信区间1.1 - -5.5%)比那些没有肝素桥接(0.5%;95%可信区间0.1 - -1.4%;P= 0.010),这是由后主要出血事件主要程序(表4)。

主要心血管或出血事件的危险因素

Uni -多变量分析来评估潜在的心血管风险因素和主要出血并发症,分别为(表5和6)。糖尿病史(比值比(或)13.2;95%可信区间1.6 - -107.3;P= 0.016)和主要程序(或7.3;95%可信区间1.9 - -28.5;P= 0.004)是唯一的心血管事件的独立危险因素。相比之下,肝素连接并没有显着影响的这种风险(或1.9;95%可信区间0.5 - -7.1;P= 0.341)。

主要出血,主要程序(或16.8;95%可信区间3.8 - -78.9;P< 0.001)和肝素桥接(或5.0;95%可信区间1.2 - -20.4;P= 0.023)是唯一的独立危险因素。值得注意的是,肝素桥接是更主要的程序中使用。如果主要和non-major过程分别进行评估,肝素桥不是一个独立的危险因素主要出血(主要程序:一元或2.1;95%可信区间0.2 - -18.8;P= 0.494;单变量non-major程序:1.5;95%可信区间0.1 - -16.9;P= 0.732)。此外,当NMCR出血和出血主要被用作一个端点,肝素桥接也没有找到一个独立的危险因素(主要程序:一元或0.8;95%可信区间0.2 - -2.9;P= 0.758;单变量non-major程序:1.4;95%可信区间0.6 - -3.2;P= 0.470;在网上补充材料,附录6和6 b)。

讨论

据我们所知,这是第一个可用的结果有关的管理和结果NOAC病人接受手术或介入程序。我们的数据表明,手术或介入过程在NOAC患者常见和主要包括最小或小程序。这些程序造成组织创伤小,只有轻度到中度出血风险。只有10%的所有程序都列为主要因为相关组织创伤和出血风险高。

结果事件率

主要心血管事件的发生率(1.0%)或心血管死亡(0.3%)被发现在30天随访需要术后低。因此,我们的数据是符合的事后RE-LY试验的分析,心血管事件发生率∼∼1.2%和心血管死亡率的0.5%的人报告类似的随访期内。⁹RE-LY相比,我们的分析主要出血并发症较低(1.2 vs . 4 - 5%),尽管∼30%的患者接受肝素桥接RE-LY分析中这一比例为16%。与RE-LY然而,协议分析,我们还发现心血管和主要出血事件发生率明显高于后主要的程序比non-major程序。

群接受最小的患者,有趣的是,小,或主要过程是非常相似的关于年龄、体重指数、心血管危险因素,或恶性疾病。然而,病人发生重大过程明显更可能有冠状动脉疾病,因此,伴随的抗血小板药物与接受non-major程序。这些群体之间的差异可能是导致患者发生重大事件率较高的程序。相比之下,这些因素并没有发现在uni -和多元分析的独立风险因素。

肝素桥接

在我们的研究中,尽管NOAC不中断在22%的患者接受侵入性治疗,绝大多数与NOAC中断程序进行。这是同意从VKA患者的研究发现,在20%的程序(主要是小牙、皮肤或眼科过程)也没有中断的抗凝治疗。¹

多达30%的所有程序和肝素在注册中心进行桥接。因此,许多医生不遵循专家的建议对桥接治疗NOAC患者在日常护理中,基于事后III期试验的分析和药理方面的考虑。^14,15据我们所知,我们的结果是第一个潜在的数据来支持短期的概念没有肝素连接中断。我们没有发现任何心血管事件发生率的差异,但主要出血并发症更常见的患者接受肝素桥接,主要是由做大手术的病人。

在我们观察注册表,没有具体建议NOAC peri-interventional管理患者,治疗决策也都留给了主治医生的自由裁量权。因此,对肝素或桥接的决定是主观的,可能影响病人的具体情况。肝素的使用桥接和心血管事件的发生率和严重程度增加的过程,它是合理的结论,大多数医生预期增加心血管风险的患者接受肝素的主要过程和决定支持桥接,可能增加出血风险的缺点。这种选择性偏差可以解释这一事实心血管和出血事件都做大手术的患者中更为常见,以及那些接受肝素桥接。值得注意的是,如果主要和non-major过程分别进行了分析,主要的风险或NMCR出血不是独立影响肝素桥接逻辑回归分析。

我们的发现是重要的关于最近的大荟萃分析的结果评估LMWH过渡性VKA-treated病人的安全。³在这项研究中,肝素连接不影响心血管事件的发生率,但显著增加出血的风险(或5.4)的风险或主要出血(或3.6)的风险。作者总结道,桥接抗凝,特别是在治疗剂量方案和病人不高血栓栓塞风险接受bleed-risk程序,应避免peri-procedural设置的。因此,肝素桥接的概念不再是无可争议的。¹⁶尽管肝素桥不是一个独立的危险因素主要出血在我们的分析中,绝对的出血并发症率明显高于在患者接受肝素桥接。因此,我们的研究结果也支持最近担心的必要性和安全性肝素桥接和扩展这些NOAC病人的情况。

限制

对我们的研究有几个局限性。首先,我们的注册表的设计介绍了选择性偏差的可能性,因为当地医生在网络中没有指示的病人应该接受NOAC或VKA治疗。可能医生更倾向于使用NOAC VKA-naive病人治疗或那些VKA并发症VKA治疗期间或不良事件的风险因素。因此,我们的队列可能反映出选择心血管或出血并发症的高危患者。然而,我们的研究结果表明,peri-interventional NOAC治疗期间患者的管理简单、安全、有效的心血管和出血并发症率可接受的队列。

由于低的心血管和主要出血事件直到30天,uni -和多元分析表明大CIs的潜在风险因素,这可能阻止进一步的检测重大风险因素不利的结果。虽然低事件率在我们高心血管风险的患者群是可靠的,更大的患者群的数据需要分析识别潜在的风险因素。

最后,评估潜在的结果测量主要依赖病人接触和patient-derived信息。尽管所有可疑的结果事件集中裁决基于收集的文件从家庭医生,专家在私人诊所,和医院,有可能是一些事件仍未报告的。然而,高速率小事件的报道在我们的注册表和低的患者失访(< 1%)表明,未报告的结果事件的风险很低。

然而,我们群的大小和前瞻性评估> 850年没有选择手术或介入过程NOAC患者日常护理是我们研究的一个重要力量。使用临床相关端点(客观证实主要心血管事件,主要出血并发症,和死亡的原因)和中央裁决过程也导致强度和临床数据的影响。

结论

我们相信,我们的研究是第一次评估的有效性和安全性peri-procedural NOAC治疗管理的日常护理一个未经选择的患者群。我们的数据表明,介入程序实际上患者的常见和主要包括最小或小程序。的并发症率低和致命的并发症似乎非常罕见,表明peri-interventional短期中断NOAC在日常护理是安全的。然而,出血并发症更常见的心血管并发症和相关比例,主要过程或相关peri-procedural肝素桥接(类似于VKA病人架桥入侵过程)。³因为肝素桥接不减少心血管事件的风险,但与较高的主要出血并发症,仔细风险:效益评估是必要的。大多数患者可以安全地中断NOAC为短时间内无肝素抗凝桥接。然而,患者心血管风险需要进行主要的程序可能会受益于肝素桥接,因为他们的心血管风险的结果是增加了(大手术:或7;糖尿病:或13)。相比之下,肝素桥不是一个独立的危险因素主要这些患者的出血,出血的风险主要是由主要的入侵过程。进一步的数据需要确定患者血栓栓塞和出血并发症的风险,并制定预防措施避免这些潜在的破坏性的并发症。

补充材料

在线补充材料可在欧洲心脏杂志》上。

资金

NOAC注册表是法理社会支持的皮毛技术——和Wissenstransfer der德累斯顿技术大学(GWT-TUD GmbH),德国(赞助商),大学医院的研究资金“卡尔·古斯塔夫词Carus”,德累斯顿,血管医学部门,由拜耳医药保健,勃林格殷格翰的发言,辉瑞。

的利益冲突:所有作者声明,这些公司和机构没有影响研究设计,进行研究、数据收集、统计分析,或准备手稿。最后语言调整是由变色龙通信国际有限公司、40-44中的道路,英国伦敦W5 2 bs。J.B.-W。已收到酬金和研究支持拜耳医疗、勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,辉瑞(温和的)。c和S.W.收到拜耳医药保健有限公司的酬金(温和的)。西北已收到酬金和研究支持拜耳医疗、勃林格殷格翰的发言,辉瑞(温和的)。作者声明没有利益冲突对NOAC注册表或手稿。

引用