抽象的
背景目前没有批准的干预措施可以抵消COPD患者慢性支气管炎的气道上皮化生和粘液高分泌。然而,向气管支气管气道输送液氮的计量冷冻喷雾(MCS)可以消融异常的上皮细胞,促进健康的粘膜再生。本研究的目的是评价MCS治疗慢性支气管炎的可行性、有效性和安全性。
方法招募了患有最佳药物的30-80%患者的强迫呼气量的患者。主要结果是可行性(治疗完成),疗效(ST George呼吸问卷(SGRQ)的3个月变化)和安全性(不良事件的发生率)。二次结果是肺功能,运动能力和额外的患者报告的结果。
结果35例患者,19名男/ 16名女性,47-76岁,慢性阻塞性肺病等级I(n = 3),II(n = 10)和III(n = 22),进行交错液氮处理气管中的树。34例患者完成了三种治疗,每个持续34.3±12.1分钟,分开4-6周;一个撤回后第一次治疗后。~1800剂量的MCS被交付。在3个月内观察到患者报告的结果的临床有意义的改善:SGRQ -6.4的变化(95%CI -11.4至-1.3; p = 0.01),COPD评估试验(CAT)-3.8(95%CI -6.4(95%CI -6.4)1.3; p <0.01)和Leicester咳嗽问卷(LCQ)21.6(95%CI 7.3至35.9; P <0.01)。猫的变化持续到6个月(-3.4,95%CI -5.9至-0.9; p = 0.01);SGRQ和LCQ的变化持续到9个月(-6.9,95%CI -13.0至-0.9; P = 0.03和13.4,95%CI 2.1至24.6; P = 0.02。在12个月,14例严重不良事件被记录在11名(31.4%)受试者中;六(43%)中度和八(57%)严重。九是呼吸系统相关的:六次加剧COPD,两种肺炎和一个增加咳嗽的病例;所有没有后遗症恢复。没有是严重的设备或程序相关的不良事件。
结论MCS是安全,可行的,与多维患者报告的结果的临床有意义的改进有关。
抽象的
RejuvenAir系统治疗慢性阻塞性肺病患者的慢性支气管炎是安全、可行、耐受性良好的,并在咳嗽、痰液分泌、呼吸困难和生活质量等多维指标方面产生了临床意义上的改善https://bit.ly/30KBfPs
介绍
COPD是一种复杂的炎性肺疾病,其特征是气流受限、咳嗽、呼吸困难和生活质量受损[1].慢性支气管炎,定义为慢性咳嗽和痰液,在大多数日内发生≥3个月的≥3个月[2],是COPD的常见临床表型[3.],并与加速肺功能下降有关[4.-6.,与健康有关的生活质量较差[7.-9.]、病情恶化率增加[7.那10.那11.]及住院治疗[5.那10.]减少预期寿命[6.那12.-14.].
目前没有批准的治疗方法,逆转COPD中慢性支气管炎的气道元素和粘液性折杂性,并恢复呼吸道上皮细胞的完整性和功能。然而,通过观察结果提出了一种新的方法,即选择性细胞消融保留细胞外结构的选择是用健康组织快速置换[15.那16.].−196°C的快速冷冻诱导细胞内冰晶形成,破坏细胞结构,但保留细胞外基质,促进上皮细胞再生[17.].Rejuvenair系统(CSA Medical,Lexington,MA,USA)由储存液氮的控制台和一次性导管,以及穿过柔性支气管镜的工作通道插入的径向喷头。使用特殊开发的算法,编程剂量的液氮被用径向喷雾,称为计量的Cryospray,到支气管呼吸道。它设计用于冷冻食用异常上皮,过量的粘液生产的杯状色度,深度为0.1-0.5 mm,宽度高达10 mm [18.].与健康粘膜的重新上皮化已经在48小时内展示在低温果实处理中,耐久性至106天[19.].
本研究的目的是评估MCS治疗COPD慢性支气管炎患者的可行性、有效性和安全性。本报告记录了最后一次MCS治疗后12个月的结果。
方法
这是一项潜在的开放标签,单臂研究,对COPD中被诊断患有慢性支气管炎的依次累积受试者。多期四学习在英国,荷兰和加拿大进行,并受各项主管当局,机构审查委员会或每个网站的伦理委员会批准;所有参与主题都提供了书面知情同意书。试验已注册Clinicaltrials.gov.(nct02483637.).我们募集了47-76岁的患者,在COPD中确定了慢性支气管炎(定义为慢性咳嗽和痰液的慢性咳嗽和痰液,连续两天≥3个月),他在入学前≥2个月停止吸烟≥2个月尽管准指导审批的治疗,但在过去的6周内没有经历过呼吸道加剧,但持续症状。广泛的包含和排除标准旨在最大限度地提高患者安全性(补充表S1).
研究阶段
治疗在2个阶段进行,详细说明补充材料(2.1节)。A阶段是对可行性、安全性和愈合确认的初步评估,包括(仅在此阶段)在完成B阶段全肺治疗计划之前,对一小部分正在进行第一次(三次)治疗的受试者进行支气管内活检(图1).
在2016年3月至8月期间,11名受试者完成了a期研究。在收到数据安全监测委员会(DSMB)的满意报告后,又有24名受试者入选并接受了三种计划的MCS治疗;2019年2月完成了12个月的随访。
研究过程
基线和后续评估
人口统计资料、病史(包括咳嗽、咳痰、吸烟史)、女性尿妊娠试验、肺功能(肺活量和体积描记术)、高分辨率计算机断层扫描、6分钟步行试验、血浆纤维蛋白原和患者报告的结果(包括圣乔治呼吸问卷(SGRQ)、莱斯特咳嗽问卷(LCQ);COPD评估试验(CAT);视觉模拟评分(VAS);改良的医学研究理事会(mMRC)呼吸困难量表;中所描述补充材料记录2.2节)。满足所有纳入标准的受试者进行治疗。在完成最终MCS治疗后3,6,9和12个月的人进行后续评估。
设备和程序
Rejuvenair系统是一种冷冻机装置,其从存储在控制台中的杜瓦液中递送计量的医疗级液氮,以在其尖端发射径向喷雾的导管。已发布设备和程序的详细信息[17.]并概述了补充材料(第2.3及2.4节)。全身麻醉,镇静和相关药物的管理按照机构指南和常规临床实践。
第一个处理将MCS递送到右下叶和主干支气管,第二个叶片和主干支气管,以及第三个上叶,任何残留的主干支气管和气管的远端。采用预防措施来避免巴其人和窒息:在每次喷洒前气管管的袖带放气,通风机短暂地断开。胸部射线照相术后进行1小时,以排除气胸。从该程序中省略了右中叶,而不是在小型结构中的Barotrauma的风险增加。在基线和第60天的初始11名患者中从右下叶中获得胚胎活组织检查。
在三种MCS治疗课程中的每一个之间施加30-45天的间隔,并对下一次治疗的进展在剩余稳定的主题上取决于急剧加剧的证据。
研究结果的措施
主要成果
主要可行性终点是完成所有三种MCS治疗方法。主要安全终点是在研究期间经历不良事件的发病率,严重性和相关性。主要疗效终点是在SGRQ总分中从基线到3个月的变化。
二次结果
次要终点包括1 s中强制呼气量的变化(FEV1)、6分钟步行距离和额外的患者报告结果(CAT、LCQ、VAS和mMRC评分)。
统计分析
35个受试者的样本量基于80%的统计功率,在0.05的意义水平下使用单面测试假设平均值±SD.相对于基线,3个月的SGRQ总分数的变化为4±7分。
分类数据呈现为百分比。连续数据总结为平均值±SD,95%置信区间或中位数(四分位数范围)取决于数据的分布。分别采用双尾配对t检验或Wilcoxon配对符号秩检验对这些组进行比较。
为了评估和控制协变量因素对治疗结果的潜在效果,使用基线从基线到3个月的SGRQ总分的变化进行评估,该方法使用来自慢性阻塞性肺病(金)的基线全球倡议的ANCOVA模型中的最小二乘法阶段,三个治疗中的MCS治疗数量(IE。<50 Cryosprays.相对> 50低温助推器)和研究阶段。
统计学意义设置为p<0.05,并使用SPSS(版本24.0;IBM,芝加哥,伊利诺伊州,美国)。
结果
在完成最后一个MCS治疗后的每次后续访问的情况下出现了结果。
人口统计资料
筛选了49个COPD受试者,并参加了该研究的35名(16名女性和19名男性)。平均年龄为67.2±7.0岁,BMI 26.9±5.2千克·厘米-2.金成绩是i(8.5%),II(28.5%)和III(63%)。吸烟的平均持续时间为56.4±35.1包 - 年(表1).
在基线时,所有受试者至少服用一种肺部药物。最常用的是吸入型β2- agagists(51.4%),抗胆碱能(51.4%)和皮质类固醇(48.6%)。较少的患者服用预防性抗生素(31.4%)和粘液(17.1%)试剂(表1).
34名患者(97.1%)出席了3个月的随访;30(85.7%)出席了6个和9个月的随访;31(88.6%)在12个月的访问中进行了评估:三(8.6%)撤回同意,在此期间从缺血性心脏病无关的并发症中死亡。
主要成果
主要可行性分析
所有受试者在支气管镜检查过程中受到全身麻醉。在治疗开始时,室内空气的平均氧气血红蛋白饱和度为98.4±1.0%,治疗结束时97.1±1.9%。
平均值SD.递送的喷雾次数分别为MCS治疗1,2和3的17.3±4.6,17.6±2.1和26.2±5.8;所有治疗的20.3±6.0。治疗方法1,2和3的全剂量喷雾百分比为87.7%,85.3%和84.3%;所有治疗的85.8%。平均值SD.每次治疗持续时间为34.3±12.1 min (补充表S2).设备观察(IE。记录了29名受试者喷淋失败原因的控制台读数);大多数(95%)与导管有关,5%与控制台有关。必要时更换导管。设备观察结果均与任何不良事件无关。
所有受试者都适合在同一天出院。两者预先计划留下无关事件。胸部射线照片在治疗后的所有(2.9%)主题中进行。在任何MCS治疗程序后没有血管胸部没有报道。
34(97.1%)受试者完成了所有三种MCS治疗;在初始MCS程序后经历轻度COPD加剧后,一个人同意。
主要安全分析
所有受试者均经历至少一次不良事件(补充表S3).报告总计251名注册到完成12个月的后续评估(补充表S4).大多数(52.6%)被归类为呼吸系统相关。其中,91(36.3%)归因于底层COPD(补充表S5).
在四次(11.4%)主题中报告了六种非严重的设备相关的不良事件(2.4%):治疗期间支气管痉挛的一集,治疗后的每一天的支气管痉挛和COPD的5个加剧,并持续15.0天(10.5-31.0)天。这些事件被分级温和(n = 2)或中等(n = 4),并且所有没有后遗症解决(补充表S6).有40例不良事件归因于21例(60%)科目的程序;没有人认真(补充表S3和S4).
14(5.6%)在11名(31.4%)受试者中报告了严重的不良事件;六(43%)适度严重,八(57%)严重(补充材料,第2.5节)。九次呼吸相关:COPD的六种加剧,两个肺炎和一个增加咳嗽。记录的其他事件是胃炎/十二指肠溃疡,尿溶症和一个主题肺栓塞,直肠出血和缺血性心脏病243天完成所有三种MCS治疗后。该科目是一名77岁的白种人女性,金级二级COPD,经历了冠状动脉血管和胰腺炎,心脏骤停和多种器官失败,被证明是致命的。
没有严重的不良事件被视为与主要调查员或DSMB的设备或程序有关(补充表S7).
治疗1至12个月的加剧率为每位患者每年1.84。根据黄金等级II和III分别分别分别分别进行分层,分别显示1.29和2.10的速率(补充表S8).更高的基线SGRQ总分与更高的发作频率显著相关(p=0.02)。
在研究过程中没有未预料到的器械不良反应或气胸的报告。
二次结果
肺功能和运动能力
在12个月的随访期间,FEV1谦虚地下降:-96.5毫升(95%CI -169.0至-23.9; P = 0.01)。观察到气道阻力没有统计上显着的变化(表2).
6分钟步行距离的平均变化在9个月,24.3米(95%CI -0.4至49.0米; P = 0.05),只要达到最小的临床重要差异(MCID),26米[21.]但在12个月内降至8.5米(95%CI -19.4至36.5米; P = 0.54)(表2).
患者报告的结果
在12个月的随访中举行了SGRQ总分中的-4分的MCID。总SGRQ由“症状”和“影响”域驱动,并在9个月内忍受:-6.9(95%CI -13.0至-0.9; P = 0.03)(图2和表2).
猫的平均变化在3和6个月的3和6个月在统计上显着和临床有意义22.]:-3.8(95%CI -6.4至-1.3; p <0.01)和-3.4(95%CI -5.9至-0.9; p = 0.01)。在12个月内,满足-2的MCID,但没有统计学意义:-2.0(95%CI -4.7至0.6; P = 0.12)(图3.和表2).
LCQ评分的平均变化有统计学意义,远远超过+1.3的MCID [23.]在3,6和9个月:21.6(95%CI 7.3至35.9; P <0.01),21.6(95%CI 8.3至34.9; P <0.01)和13.4(95%CI 2.1至24.6; P = 0.02), 分别。在12个月时,LCQ得分超过了MCID,但没有统计学意义:9.1(95%CI -4.1至22.3; P = 0.17)。
活动VAS的平均变化在6个月时有统计学意义:−10.3 (95% CI−18.7至−1.9;p = 0.02)。mMRC在12个月内没有显著改善。
在事后分析,那些基线SGRQ总分较差的个体(IE。> 50分)在3,6,9和12个月内经历了大大提高的改善:ΔSGRQ-总分-9.8(95%CI -15.9至-3.8),-15.4(95%CI -22.6至-8.2), -13.5(95%CI -20.7至-6.3)和-10.9(95%CI -16.4至-5.4)(所有时间点P <0.01)(图4.和补充表S9),不归因于对Ancova分析的平均值的回归(P = 0.29);ΔCAT分数-5.2(95%CI -8.4至-2.1; P <0.01),-5.4(95%CI -8.6至-2.3; P <0.01),-2.2(95%CI -6.2至1.8; P =0.27)和-4.0(95%CI -7.2至-0.8; p = 0.02);ΔLCQ评分36.3(95%CI 20.1至52.5),35.0(95%CI 17.4至52.6),分别为26.2(95%CI 12.7至39.6)和23.5(95%CI 10.2至36.9)(P <0.01)时间点);和-10.6的ΔVas(活性)(95%CI -21.4至0.3; p = 0.06),-15.8(95%CI -27.6至-4.1; p = 0.01),-11.9(95%CI -25.5至1.7;P = 0.08)和-10.9(95%CI -22.0至0.2; p = 0.05)(补充表S10).
支气管镜检查结果
如下,记录了每个支气管镜检查的粘液的存在,如下文档,轻度,中度和严重。治疗1:0%,49%,37%和14%;治疗2:9%,35%,41%和15%;和治疗3:0%,65%,29%和6%。
如下评价为革兰氏染色(细菌,分枝杆菌和真菌)获得的微生物学样品。治疗1:22.9%,0%和14.3%;治疗2:26.5%,2.9%和23.5%;治疗3:20.6%,8.8%和23.5%。
分析了来自11个受试者的128个内核活检,包括52个在基线和57天后(第60天)。没有观察到明确的组织学差异。
讨论
我们已经表明,COPD中慢性支气管炎患者服用MCS在患者报告的3个月预后中产生了具有统计学意义和临床意义的改善。SGRQ总得分的下降是由“症状”和“影响”领域驱动的,持续时间为9个月。症状领域包括咳嗽和痰的评估,这是RejuvenAir系统旨在改善的,并已被建议作为易于恶化的慢性支气管炎表型的一个健壮描述[24.].SGRQ总分的减少分别伴随着6至9个月的CAT和LCQ分数的临床相关的收益,加强了MCS治疗对多维病情和治疗响应患者报告的结果评估咳嗽和痰液的有益影响.基准性健康状况较差的受试者(定义为SGRQ分数> 50分)在这些域中持续存在的效益大大提高了12个月,这可能会通知未来的患者选择。
使用MCS治疗是安全可行的。除了一个受试者之外的三个治疗方法,每种程序都会超过84%的治疗和全剂量喷雾的比例超过84%。没有一个设备观察导致不良事件,并且大多数通过替换导管来解决。所有患者均适合于治疗的当天排出。治疗是安全的,含有2.4%的涉及该装置和15.9%的不良事件,均为温和或中等,并在没有后遗症的情况下解决。没有设备或程序相关的严重不良事件。Rejuvenair系统旨在诱导1)破坏产生异常表面上皮的再生胚胎组织作用,用粘蛋白产生的戈蛋白细胞增生;2)促进没有Globlet细胞增生的正常纤毛支气管上皮再生;3)减少慢性炎症和相关气道收缩。FEV的谦虚下降1观察到的可能反映了这种治疗对气道的上皮聚焦性质,该气道已在自然疾病进展的背景下被重塑[25.].
大多数安全事件与其疾病的自然进展或无关的医疗疾病有关。治疗后的恶化频率随金刚的增加,与文献中其他人的经验一致[26.].从治疗结束1至12个月,GOLD II级和III级受试者的恶化率分别为每个患者年1.29和2.10。这些比率与未接受治疗的相似匹配个体的比率比较有利:GOLD等级II的2.68个病人年和GOLD等级III的3.43个病人年[27.].更高的基线总SGRQ得分与增强的加剧率增加相关,这反映了12043名患者的大型数据集,其中SGRQ总分预测不利普及结果的风险增加(恶化,住院或死亡)[28.].使用Rejuvenair MCS治疗实现的SGRQ的减少可以转化为COPD恶化的降低,特别是在更具症状性的人中[24.]但虽然这是投机性的。
这项研究有一些局限性。为了风险逆境,初始11(A)患者的第一个和第三个治疗之间的延长间隔为9.4(8.7-10.8)个月,这可能影响了治疗的疗效并倾斜了12个- 概念,潜在稀释对本研究中显示的对患者报告的结果的影响。然而,需要多次验证,但最具疾病特异性仪器(SGRQ,CAT和LCQ)是表征复杂的症状,如咳嗽,痰生产,呼吸性和健康相关的生活质量以及他们对治疗干预的反应使用任何一个生理相关性实现[29.].样品尺寸小,未粘连处理,缺乏对照组。此外,关于预处理加剧率没有一致的历史数据。最后,在基线和第60天的内核活检之间没有观察到最终的组织学差异,并且可以反映不均匀的取样,因为冷冻液位位于不直接标记或严重识别。钳子活组织检查是从右下叶片节段凸起获得的,质量不同,具有压碎的伪影。此外,样品是从Carina的粘膜组织中获得,其中倾向于更少的脚卵细胞。在假控研究和使用内胚胎冷冻核经验中采样的一种更标准化的方法已经开始,并应提供更多的信息结果(Clinicaltrials.gov.NCT03892694).
支气管rheoplasty是一种使用脉冲电场的替代新型支气管镜治疗,以消融粘膜衬里,目前正在调查[30.].然而,在慢性支气管炎的主流管理中没有存在可比较的治疗选择,并且目前的治疗方式主要是基于药理学的。Rejuvenair MCS对与粘液溶解的健康相关生活质量的影响可能是优越的[31.,预防性抗生素[32.]吸入支气管扩张剂和类固醇[33.].提倡包括随机假对照试验的未来研究,以确认这种治疗在更大的患者中的益处和耐久性。
结论
COPD中慢性支气管炎的个体患者的治疗是安全的,可行的,耐受性良好的,导致咳嗽,痰生产,呼吸困难和健康相关生活质量的多维措施临床和统计学意义。这种治疗的安全性和功效将需要通过前瞻性随机,假手法进行确认。
补充材料
可分享的PDF.
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
作者贡献:J.L. Garner是第一作者;将第一个手稿草稿与P.L.莎;招募,治疗和随访患者。肖皮尼奇有助于写作/修订稿件;招募,治疗和随访患者。J.E. Hartman有助于编写/修订稿件;招募和随访的患者。厘米。orton为稿件的写作/修订做出了贡献; recruited and followed-up patients. C. Caneja contributed to writing/revisions of the manuscript; recruited and followed-up patients. K. Klooster contributed to writing/revisions of the manuscript; recruited and followed-up patients. J. Thornton contributed to writing/revisions of the manuscript; treated patients. D.D. Sin contributed to writing/revisions of the manuscript; recruited, treated and followed-up patients. D.J. Slebos contributed to writing/revisions of the manuscript; recruited, treated and followed-up patients. P.L Shah is the senior author; wrote the first manuscript draft together with J.L. Garner; recruited, treated and followed-up patients.
支持声明:CSA Medical支持这项工作。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
利益冲突:J.L. Garner无需披露。
利益冲突:T. Shaipanich没有什么可披露的。
利益冲突:J.E. Hartman没有披露。
利益冲突:下午奥尔顿没有什么可以披露的。
利益冲突:C. Caneja没有披露。
利益冲突:K. Klooster无需披露。
利益冲突:J. Thornton没有什么可以披露的。
利益冲突:D.D. Sin获得了阿斯利康和勃林格殷格翰的演讲酬劳,并获得了阿斯利康、勃林格殷格翰和默克的研究项目资助。
利益冲突:D.J. Slebos报告了来自美国CSA Medical的资助和非经济支持,并在进行研究期间担任CSA Medical的PI和顾问;作为美国PulmonX、Nuvaira和PneumRx/BTG的PI和顾问,以及作为美国FreeFlowMedical的PI和顾问,在提交的工作之外。
利益冲突:P.L Shah由CSA偿还医疗,在培训期间,在医疗装置和审判方案开发期间发生的旅行费用;该医院因所有临床试验相关成本而偿还,并报告CSA Medical,Boston Scientific,Broncus,Creo Medical,Nuvaira,Olympus,Medtronic和Pneumrx / BTG的个人费用为科学咨询委员会的顾问;并赞助来自Erbe,Cook Medical,Medtronic,Boston Scientific,Broncus,Pulmonx,Olympus和Pneumrx / BTG的支气管镜检查课程,以外,在提交的工作之外。
- 收到了2020年3月7日。
- 公认6月11日,2020年6月11日。
- 版权©2020人队
此版本在Creative Commons归因许可证4.0的条款下分发。