摘要gydF4y2Ba
生长分化因子-15 (GDF15)水平升高与恶病质、心血管疾病和全因死亡有关。GDF15在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的作用尚不清楚。gydF4y2Ba
该研究包括来自Bergen COPD队列研究的413名COPD患者。所有患者在1个月内都有用力呼气量 s(FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba) <80%预测,一个FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba强迫肺活量(FVC)比值<0.7,有吸烟史。在基线检查时测量肺活量、无脂体重指数、血气和血浆GDF15。随访患者3个月 关于肺功能恶化和变化的年数,以及9 死亡率的年数。FEV的年恶化率、生存率和年变化gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/用回归模型评估FVC。gydF4y2Ba
平均血浆GDF15为0.86 ng·mLgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(四分位间距0.64–1.12 ng·mLgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba).分布不正常,GDF15作为分类变量进行分析。高水平的GDF15与更高的恶化率相关(发病率比1.39,95% CI 1.1-1.74, p=0.006,校正值)。此外,高水平的GDF15与更高的死亡率(风险比2.07,95% CI 1.4-3.1, p<0.001)和两种FEV下降的增加相关gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(4.29%gydF4y2Ba与gydF4y2Ba3.25%)和FVC(2.63%gydF4y2Ba与gydF4y2Ba1.44%),低于低水平(p<0.01)。gydF4y2Ba
在COPD患者中,高水平的GDF15与较高的年加重率、较高的死亡率和两种FEV下降增加独立相关gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和FVC。gydF4y2Ba
摘要gydF4y2Ba
在COPD中,GDF15预测死亡率更高,COPD恶化率增加,FEV下降更快gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和FVCgydF4y2Bahttp://ow.ly/yDgn307n0SOgydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺病(COPD)是世界担任残疾和死亡的主要原因之一,并在未来十年中预期增加全球普遍存在率[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].COPD是一种异质疾病,通过不同表型的存在说明了[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]以及患有患者的发病率大的巨大变异,患者通常具有频繁的恶化,恶病毒和高死亡率[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
生长分化因子-15(GDF15)是转化生长因子β家族的细胞因子,也称为巨噬细胞抑制细胞因子1(MIC-1)。GDF15是在巨噬细胞中发现的25-KDA蛋白,但也发现在生理状态的上皮组织和血浆中[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
近年来,GDF15已成为心血管疾病的生物标志物[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba],糖尿病[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba],肾衰竭[gydF4y2Ba10.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11.gydF4y2Ba]还有几种不同的恶性肿瘤[gydF4y2Ba12.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba].GDF15水平升高与疾病严重程度增加和预后不良相关[gydF4y2Ba15.gydF4y2Ba]但是潜在的病理生理学是未知的。GDF15也是全因死亡率的标志[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]并且被认为是癌症和慢性病恶病质的介质[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
作为与炎症和恶病症相关的细胞因子,随着死亡率的增加,GDF15对COPD的患者感兴趣,无论是诊断或预后生物标志物还是潜在的治疗目标。一些较小的研究在COPD中检测了GDF15,表明COPD患者GDF15的血浆水平升高[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba],并在COPD加重期间增加[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba].然而,GDF15作为COPD中预后生物标志物的作用仍然不清楚。gydF4y2Ba
我们的研究目的是利用大量COPD患者队列的横断面和纵向数据,研究GDF15的全身水平与重要COPD特征(如肺功能、加重、恶病质和死亡率)之间的关系。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
研究人群gydF4y2Ba
卑尔根COPD队列研究(BCCS)是2006年西部挪威开始的后续研究,其中包括433名患有COPD和325名受试者的患者,没有COPDED。所有患者均在我们的卑尔根的研究中心进行检查,试图以定期间隔进行后续行动3年。在所有访问中,我们采取了样品以促进生物人物的贡献。BCC被设计为检查COPD进展的预测因子;关于研究采样和数据收集的细节已被描述[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba27gydF4y2Ba].在目前的研究中,我们纳入了413名在纳入时未使用口服类固醇的COPD患者(n=11),我们的生物样本库中有这些患者的剩余血浆样本。所有患者纳入时年龄在41至76岁之间,既往或目前吸烟。患者的临床诊断为COPD,由研究医师评估,并在支气管扩张后1秒内强迫呼气量(FEV)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)与用力肺活量(FVC)比值<0.7和FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba<80%的预测值。5岁以内患癌症 纳入前几年,除COPD以外的哮喘或肺部疾病,除COPD以外的活动性炎症疾病,或过去4年的加重 周是未纳入的原因;后一类患者可以稍后重新筛查。西区医学和健康研究伦理区域委员会批准了该研究(REK Vest,病例编号165.08)。获得所有参与者的知情书面同意。gydF4y2Ba
数据采集gydF4y2Ba
在纳入时,研究医师对所有患者进行了检查,包括关于呼吸道症状、吸烟史、共病和药物治疗的临床访谈。共病合并计算Charlson共病评分(CCS) [gydF4y2Ba28gydF4y2Ba].所有患者在支气管扩张前后均进行了肺活量测定,测定值为0.4 mg沙丁胺醇,使用VIASYS MasterScope(VIASYS Healthcare GmbH,Hoechberg,德国)。COPD患者根据2007年全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)指南进行分类,该指南是纳入时的现行指南。gydF4y2Ba
通过生物电阻抗测量评估身体成分。恶病质定义为无脂质量指数(FFMI)<17 千克·米gydF4y2Ba−2gydF4y2Ba男性或<14公斤·米gydF4y2Ba−2gydF4y2Ba在女性中,这相当于正常人群中较低的95%置信限[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba].肥胖定义为脂肪质量指数为>9.3 kg·mgydF4y2Ba−2gydF4y2Ba男性或>13.5 千克·米gydF4y2Ba−2gydF4y2Ba在女性gydF4y2Ba29gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
随访3年,每6个月进行一次随访和肺活量测定,并每年测量身体成分。评估了恶化的次数gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba研究人员定期打电话,并在每次访问时进行访问和查阅医院日志[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba].仅统计使用抗生素、口服类固醇或住院治疗的COPD加重,对应中度或重度加重[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba].死亡率数据,包括死因和死亡日期,从挪威死亡原因登记处获得,截至2015年10月登记。总共有147名患者在随访期间死亡,17名患者死因不明。gydF4y2Ba
实验室测量gydF4y2Ba
外周静脉血取于无热原EDTA采集管中,2150×离心30 mingydF4y2BaggydF4y2Ba15天 4°C条件下的最小值。将血浆等分并储存在−80°C超低温冷冻柜,直到2014年进行测量,这意味着在进行测量之前样品没有解冻。通过ELISA(英国阿宾顿研发系统有限公司Quantikine)在基线样品中测量GDF15的血浆水平。所有样品都是两份测量的,并且只有在分析内方差小于10%时才被接受。gydF4y2Ba
缺失数据gydF4y2Ba
18名患者只在基线测量肺活量测量,30名患者只有一个或没有测量FFMI。来自这些患者的数据不包括在两个相应结果中的每一个的纵向分析中。在补充材料中提供了进一步的细节。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
GDF15的分布不正常。GDF15评估为连续变量,作为分类变量,两种分类变量,两种分子和四分位数。评估GDF15作为二分色变量(高或低水平的GDF15),中值截止,为我们的纵向结果提供了最佳的辨别力,因为它给出了最低的Akaike信息标准价值,类似地如其他人所示学习 [gydF4y2Ba31gydF4y2Ba]因此,本文的分析是以GDF15作为分类变量。通过逻辑回归评估COPD疾病特征与GDF15全身水平之间的横断面相关性,具有较高的预测价值-gydF4y2Ba与gydF4y2Ba-低GDF15作为结果变量。核心回归模型包括性别、年龄、吸烟和共病。恶化计数、身体成分(作为二分性恶病质变量和四分位FFMI)、FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba(作为预测百分比和GOLD类别的连续变量)和植被覆盖度(作为连续变量)由于潜在的共线性被一次一个地添加到核心回归模型中。采用GDF15作为预测变量进行生存分析,并校正纳入前12个月的性别、年龄、体成分、吸烟、GOLD分期、CCS和加重计数。使用Cox回归模型估计全因死亡率和癌症或心血管或呼吸系统疾病所致死亡率的风险比。使用负二项随机效应回归模型估计每年发作的发生率比率(IRRs)。FEV的年变化gydF4y2Ba1gydF4y2Ba使用随机效应线性回归模型对FVC和FFMI进行分析。所有模型均根据生存分析中的相同变量进行调整,并使用Stata 13.1(美国德克萨斯州大学站StataCorp LP)进行统计分析。有关缺失值的信息,请参阅补充材料。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
研究人群如所述gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba413例患者中GDF15的平均水平为0.86 ng·mLgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(四分位间距0.64–1.12 ng·mLgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
GDF15与COPD疾病特征的横断面相关性gydF4y2Ba
基线检查时,高水平的GDF15与年龄增长、当前吸烟和增加共病有关,如图所示gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba此外,添加到同一模型中,高水平的GDF15与≥纳入前每年2次恶化,伴有恶病质(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)此外,GDF15与低FEV值有关gydF4y2Ba1gydF4y2Ba但不是fvc。gydF4y2Ba
GDF15是COPD死亡率的预测因子gydF4y2Ba
校正性别、年龄、身体成分、吸烟、GOLD期和CCS后,基线时GDF15水平高的患者全因死亡率的HR为2.1 (95% CI 1.4-3.1) (gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba;对于所有数据,请参阅补充材料,表S1)。gydF4y2Ba
原因特异性死亡率分析显示,GDF15与呼吸性死亡原因之间的相关性最强。对心力衰竭或冠心病进行额外的调整,而不是CCS,并没有显著改变我们的结果(数据未显示)。gydF4y2Ba
在GDF15水平高的患者中,恶病质与较高的死亡率独立相关(HR 2.0,95%可信区间1.2–3.4),而在GDF15水平低的患者中,恶病质并不表示死亡率增加(HR 0.9,95%可信区间0.4–2.0)。然而,在全因死亡率方面,恶病质和GDF15水平之间没有统计学意义的交互作用(p=0.17)。gydF4y2Ba
值得注意的是,在长达9年的观察中,基线时GDF15水平高的COPD患者的死亡率持续上升(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
GDF15是COPD加重率增加的预测因子gydF4y2Ba
我们记录了353名患者有一次或多次加重。共统计了1236例加重,其中880例为中度,356例为重度。高水平的GDF15与3组中中度和/或重度COPD加重的IRR增加显著相关 未经调整分析(IRR 1.64,95%可信区间1.29–2.08)和性别、年龄、身体成分、吸烟、黄金期和CCS调整后的随访年数(IRR 1.39,95%可信区间1.10–1.74)(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
GDF15是FEV逐年下降的预测因子gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和FVC,但不是FFMIgydF4y2Ba
GDF15水平高的患者在预测的FEV中额外一年减少gydF4y2Ba1gydF4y2Ba与GDF15水平较低的患者相比,预测FVC为1.04%,预测FVC为1.19%(两者均p<0.01)(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba).没有在FFMI每年下降的情况下发现类似的关联,因为基线GDF15的水平没有影响瘦体重的后续下降率(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba).钒铁下降的全面分析gydF4y2Ba1gydF4y2Ba补充表S2和S3中给出了FVC,包括所有协变量的系数,补充表S4中给出了FFMI的系数。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
我们的研究表明,血浆GDF15水平与基线时的几种COPD特征相关,如吸烟、纳入前COPD频繁加重、恶病质和低水平的FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba.此外,在随访过程中,我们的研究显示,GDF15水平高的患者死亡率更高,COPD加重率增加,两种FEV下降幅度更大gydF4y2Ba1gydF4y2BaGDF15对恶病质的发展没有预测价值,以FFMI的下降来衡量。gydF4y2Ba
我们的研究符合早期研究,描述了GDF15作为所有原因死亡率的标志[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba],因为我们发现慢性阻塞性肺病患者GDF15增加与死亡风险之间存在明确的相关性,持续时间长达9年 多年的后续行动。我们研究中的新发现是,高水平的GDF15可预测COPD加重的发生率和肺功能的急剧下降,这两种FEV都显示了这一点gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和FVC。gydF4y2Ba
我们研究的主要优势是大量的参与者(n=413),结合3年的纵向随访,所有结果,但死亡率,登记持续约9年。患者在纳入和随访期间都进行了综合评估,允许详细的多变量回归分析,并对重要的共变量进行调整。gydF4y2Ba
应该提到我们研究的一些局限性。首先,本研究不是随机对照研究,因此GDF15的预测值不能解释因因果关系。其次,选择COPD患者的选择不是一般人群的随机抽样,而是来自以前患者研究或门诊诊所的COPD患者的抽样[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]此外,设计中未包括黄金1期患者。我们的研究样本代表了一个更为晚期的COPD人群,其中一半的患者处于黄金期3或4。因此,如果GDF15的作用仅出现在疾病的早期阶段,我们将无法证明其对FFMI下降的作用。第三,验证我们发现的复制队列将加强我们的研究。第四,一些患者缺乏纵向随访,尤其是在纳入时预后明显较差且死亡率较高的患者中,因此我们在这类患者中的发现可能不太可靠(详情见补充材料)。最后,尽管GDF15的全身水平升高与两种COPD相关[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]肺损伤[gydF4y2Ba11.gydF4y2Ba], GDF15不是肺特异性的,我们不能确定GDF15的来源是肺组织还是其他器官系统。gydF4y2Ba
GDF15分泌的机制及其对气道靶受体的作用尚不完全清楚gydF4y2BaugydF4y2Ba等gydF4y2Ba.表明暴露于香烟烟雾后气道上皮中GDF15的诱导[gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]这些作者描述了磷脂酰肌醇3-激酶和Smad1途径的激活gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba其中,激活的受体样激酶-1可能是GDF15受体。WgydF4y2BaugydF4y2Baet al。gydF4y2Ba进一步发现气道GDF15水平升高与多种细胞衰老标志物之间的关联,以及GDF15在黏液蛋白诱导中的潜在作用。这些发现可能有助于解释我们在高水平GDF15患者中发现的加重计数增加和更快的肺功能下降。gydF4y2Ba
一些研究已经将GDF15循环水平的升高与心血管疾病,特别是心力衰竭联系起来[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,但也有冠心病[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]肺动脉高压[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba].这些疾病经常与慢性阻塞性肺病并存,也与慢性阻塞性肺病患者的不良结局相关[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]尽管在心脏病患者中发现了高水平的GDF15,但已经证明GDF15是在氧化应激后从心肌细胞分泌的,并且GDF15被认为在防止心肌损伤方面具有有益的抗炎作用[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]; 然而,GDF15在心血管疾病中的作用尚不完全清楚。我们的几个COPD患者同时患有心血管疾病,这可能会影响他们的血浆GDF15水平。尽管对包括已知心血管疾病在内的共病进行调整并没有改变我们的结果,但我们不能排除这些疾病对测量的GDF15水平或患者不良结局的影响。gydF4y2Ba
恶病质是COPD中常见的另一种情况。它与增加的疾病负担和死亡率有关,但其原因是多因素的,仍然难以治疗[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]几项研究描述恶病质与GDF15水平升高密切相关,尤其是与癌症相关的恶病质[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]慢性阻塞性肺病也有恶病质的描述[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]有人认为GDF15对体重和体重都有抑制作用gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba食欲控制和下丘脑gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba能量代谢的外围调节[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]在我们的研究中,无论患者的营养状况如何,高水平的GDF15都是死亡率增加的一个强有力的独立预测因子。有趣的是,在GDF15水平较低的患者中,恶病质与死亡率增加无关,这表明GDF15在恶病质发展中起上游作用。然而,尽管我们在纳入研究中发现GDF15与恶病质之间存在明确的关系,但在纵向分析中,高水平的GDF15并不能预测FFMI的下降。gydF4y2Ba
寻找COPD的生物标志物很重要,原因有几个。目前还没有诊断COPD或COPD加重的有用生物标志物。此外,为了加强对这些患者的观察和治疗,识别不良后果风险增加的患者非常重要。虽然GDF15缺乏COPD理想生物标志物的敏感性和特异性,但除了其他容易获得的临床参数外,它还可以提供预后信息。最后,对GDF15和其他生物标记物的研究可以为疾病背后的病理生理学提供有价值的见解,这些标记物本身也可以成为药物治疗的靶点。在小鼠模型中,以GDF15为靶点的抗体治疗表明,仅一次注射即可逆转癌症相关的恶病质[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba].慢性阻塞性肺病患者GDF15升高与几种不良后果之间的关联使GDF15成为一个潜在的治疗目标,备受关注。gydF4y2Ba
尽管其生物学机制尚不完全清楚,但GDF15在各种情况下都是一个中心生物标志物。我们表明,GDF15水平升高可以预测COPD的几种不良后果。据我们所知,这些在早期研究中尚未被描述。抑制性抗体的存在及其治疗潜力铝使GDF15更加有趣。然而,需要对GDF15及其生化特性进行更多的研究,以了解其在COPD中的作用,尤其是在一般病理生理学中的作用。gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
请注意:gydF4y2Ba补充材料不是由编辑部编辑的,而是由作者提供的。gydF4y2Ba
补充数据gydF4y2Baerj - 01298 - 2016 - _supplementary_datagydF4y2Ba
披露的信息gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
P.S.贝克gydF4y2BaERJ-01298-2016_BakkegydF4y2Ba
T.M.伊根gydF4y2Baerj - 01298 - 2016 - _eagangydF4y2Ba
R.格伦斯gydF4y2BaERJ-01298-2016_GrønsethgydF4y2Ba
脑回gydF4y2BaERJ-01298-2016_GyurisgydF4y2Ba
正当难的gydF4y2Baerj - 01298 - 2016 - _hardiegydF4y2Ba
l·勒纳gydF4y2Baerj - 01298 - 2016 - _lernergydF4y2Ba
致谢gydF4y2Ba
作者贡献:G.R.Husebø、J.A.Hardie、P.S.Bakke和T.M.Eagan设计了这项研究。G.R.Husebø、R.Grønseth、J.A.Hardie、P.S.Bakke、L.Lerner、J.Gyuris和T.M.Eagan获得了数据。G.R.Husebø和T.M.Eagan分析了数据并起草了手稿。所有作者都看过并批准了手稿的最终版本。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
这篇文章的补充材料可从gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
利益冲突:可以在本文旁边找到披露gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
- 已收到gydF4y2Ba2016年6月30日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2016年12月1日。gydF4y2Ba
- 版权所有©2017gydF4y2Ba
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