文摘gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种炎症性肺部疾病与全身性炎症表现。本研究的目的是评估系统性炎症介质水平的六个群体的COPD患者和控制。gydF4y2Ba
409名慢性阻塞性肺病患者和231名健康受试者,年龄在40 - 75岁,从卑尔根的第一阶段包括慢性阻塞性肺病队列研究。所有慢性阻塞性肺病病人被医生临床诊断,并用力呼气量在1 s /用力肺活量比值小于0.7和吸烟史> 10 pack-yrs。血浆c反应蛋白(CRP)的水平,可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR) 1, osteoprotegrin,中性粒细胞激活peptide-2 CXCL16和单核细胞化学引诱物含有ELISA测定。gydF4y2Ba
所有已知的混杂因素调整之后,慢性阻塞性肺病患者osteoprotegrin水平显著低于无慢性阻塞性肺病者(p < 0.05),和更高水平的c反应蛋白(p < 0.01)。慢性阻塞性肺病患者,CRP升高患者频繁发作(p < 0.05)。sTNFR-1和osteoprotegrin都与慢性阻塞性肺疾病的全球倡议阶段和发作的频率在过去12个月(p < 0.05)。此外,sTNFR-1明显与重要的并发症如高血压和抑郁相关(p < 0.05)。gydF4y2Ba
目前的研究证实,某些炎症介质循环是一个重要的慢性阻塞性肺病的表型特征。gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的气管和肺实质的炎症性疾病,在世界各地,其患病率增加。几项研究在慢性阻塞性肺病展示了大量的免疫细胞,在气道壁和内腔,肺泡和肺血管gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。疾病严重程度与增加气道炎症gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
多项研究表明,慢性阻塞性肺病患者更高水平的一些炎症标记物在血液,尤其是c反应蛋白(CRP)gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,纤维蛋白原gydF4y2Ba8gydF4y2Ba和炎性细胞因子白介素(IL) 6gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba和引发gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba。对肿瘤坏死因子(TNF) -α结果是矛盾的,一些研究gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba慢性阻塞性肺病患者发现TNF-α水平较高,而最近的研究并没有gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。有人建议,系统性炎症可以解释一部分慢性阻塞性肺病表型的异质性,如瘦体重的损失gydF4y2Ba15gydF4y2Ba和共病障碍的患病率高,如冠心病(CHD),抑郁和高血压gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
然而,不同的炎症是否不同表型的COPD相关还不清楚。大多数先前发表的研究在慢性阻塞性肺病缺乏系统性炎症多变量的样本大小,允许调整许多潜在的混杂因素。的研究TNF-α在COPD患者中,唯一的研究包括> 100患者268例gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
很多研究专注于建立炎症标记物如c反应蛋白、纤维蛋白原,TNF-α,il - 6和引发,其他感兴趣的系统性炎症的标志也可以由于其能力,以反映炎症通路参与了COPD的发病机制和相关的并发症。虽然TNF-α的血浆水平通常是< 20 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)循环在较高水平(gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba> 500 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba),被更加稳定和可靠的标记活动TNF-αTNF-α本身的系统比等离子体水平gydF4y2Ba18gydF4y2Ba。此外,趋化因子的主要吸引力和激活白细胞炎症组织和代表系统性炎症慢性阻塞性肺病和相关并发症之间的关系。然而,尽管一些趋化因子循环处于非常低的水平略高于测定的检出限(gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba通常引发循环< 10 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba),等离子体水平的趋化因子嗜中性粒细胞激活肽(午睡)2,CXCL16和单核细胞化学引诱物蛋白(MCP) 4要高得多,更可靠的系统性趋化因子的活动网络的标记。最后,某些肿瘤坏死因子超家族的成员(gydF4y2Ba即。gydF4y2BaRANKL /功能/等级系统)中发挥主要作用矩阵退化和炎症。Osteoprotegrin(功能)抑制osteoclastogenesis绑定核factor-κB配体的受体激活剂(RANKL),充当诱饵受体竞争性抑制RANKL与受体(核factor-κB受体激活剂)。RANKL /功能/功能反映了活动排名系统,并可能是一个有趣的系统性标记与慢性阻塞性肺病表型有关。NAP-2,因此,这五个标记(sTNFR-1 CXCL16, MCP-4和功能),其中只有sTNFR-1曾被检查在COPD患者中,分析了群体的COPD患者和个人在卑尔根的基线阶段没有慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病队列研究。相比之下,CRP测定标准上游炎症活动的标志。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
研究人群gydF4y2Ba
研究样本包括409名慢性阻塞性肺病患者和231例慢性阻塞性肺病,年龄在40 - 76岁,从第一阶段的卑尔根COPD队列研究(图1所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。通过从几家医院门诊患者在挪威西部,和从三个私人专家实践在卑尔根(挪威)。四分之三的病人住卑尔根医院的地理区域内,由我们自己的门诊部门的胸医学Haukeland大学医院(卑尔根)。健康受试者中参与者的早些时候从同一地区一般人群调查,Hordaland县队列研究gydF4y2Ba19gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
所有邀请对象,希望参与检查医生研究进行了结构化面试的病史包括急性加重、并发症、吸烟和药物使用。下面的炎性疾病,自我报告或提供医院的杂志,被排斥的原因对COPD患者和无慢性阻塞性肺病者:类风湿性关节炎;系统性红斑狼疮或其他结缔组织疾病;炎症性肠病;和任何活跃的癌症在过去的5年。常见的慢性并存病与已知的炎症组件,如冠心病、高血压和糖尿病,并不排斥的原因。gydF4y2Ba
所有研究慢性阻塞性肺病患者检查的医生和报告临床诊断慢性阻塞性肺病,增加肺活量的标准的用力呼气量在1 s (FEVgydF4y2Ba1)gydF4y2Ba/用力肺活量比值post-bronchodilation < 0.7, FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba预测基于挪威pre-bronchodilation引用值< 80%gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba。的吸烟史≥10 pack-yrs包含所需的慢性阻塞性肺病患者。任何需要医疗的恶化在最近4周导致推迟访问。gydF4y2Ba
所有参与是自愿的。写的信息提供和书面同意之前得到包容。区域伦理委员会(卑尔根大学)批准了这项研究。gydF4y2Ba
数据采集gydF4y2Ba
恶化的历史研究医生获得信息在过去12个月从病人和当地医院记录是否被报道。急性加重,需要用抗生素治疗或口服类固醇或住院了。所有参与者被归类为当前的前妻或不吸烟者;1 pack-yr被定义为每年每一天抽10支烟。动脉血液气体被医生,动脉内氧气和二氧化碳的紧张局势和pH值测量5分钟分析辐射计ABL 520血气分析仪(辐射计,哥本哈根,丹麦)。低氧血被定义为一个动脉局部氧气压力< 8.0 kPa。提供病人护理是提供在一个常规门诊拜访。gydF4y2Ba
呼吸道症状得到通过self-completed问卷用于先前的研究gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba。训练有素的员工进行肺量测定法,研究预处理和post-inhalation 0.4毫克舒喘灵,在Viasys Masterscope (Viasys, Hoechberg,德国)。肺活量计校准进行每天两次3 l校准注射器。美国胸科学会/欧洲呼吸学会post-inhalati188bet官网地址on FEV再现性标准gydF4y2Ba1gydF4y2Ba23gydF4y2Ba在97%的测量。通宵禁食后,生物电阻抗测量进行Bodystat 1500 (Bodystat,道格拉斯,马恩岛,英国)。无脂肪质量指数(FFMI)计算的无脂肪质量(公斤)除以身高的平方(米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和脂肪质量指数(FMI)类似的计算是脂肪质量(公斤)除以身高的平方(米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
血液采样协议gydF4y2Ba
外周静脉血液卷入pyrogen-free采血试管ethylenediaminotetraacetic酸和离心机在2150×30分钟内gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C(15分钟)。所有样本存储在-80°C和解冻不到三次。gydF4y2Ba
实验室测量gydF4y2Ba
炎症标记物的分析了酶免疫测定(eia) 2007年11月至2008年4月。等离子体水平的sTNFR-1,功能、NAP-2 MCP-4 CXCL16进行分析,环评的抗体研发系统(明尼阿波利斯,美国)根据制造商的指示。CRP测定环评如前所述gydF4y2Ba24gydF4y2Ba。内部和inter-assay环评变异系数< 11%。6个标记的检测范围是:CRPµg·0.16毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,sTNFR-1 7 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba功能,pg·15毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,MCP-4 6 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,NAP-2 15 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,CXCL16 5 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。以上个人水平等离子体探测极限分析的所有参数。六个科目之前,我们跑出等离子体标记都是检查。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
所有标记除了NAP-2分布是不正常的。Nonparametrical测试用于检查每一个标记的浓度差异学习小组。线性回归模型用于多变量分析。在每个模型的拟合残差的分布是由柱状图绘制和评估和内核密度图。残差的正态分布对所有标记除了c反应蛋白,一个正态分布的对数变换后的残差是显而易见的。gydF4y2Ba
模型预测水平的每个患者和6个标记的对象没有慢性阻塞性肺病,主要兴趣是研究类别(COPD受试者有或没有)是与每一个对所有可能的混杂因素调整后的结果。性别、年龄、身体成分(FMI和FFMI)和吸烟都包含在这六个模型作为混杂因素。此外,任何疾病被认为是,包括共病心脏病、高血压治疗的历史,历史级需要治疗的抑郁症,或使用血小板抑制剂。所有其他类别和一阶之间的相互作用研究covariables被认为重要的如果p值< 0.05。gydF4y2Ba
线性模型的COPD患者,主要感兴趣的关联变量是否表明疾病严重程度、症状或严重并发症是与每一个标记。为每个模型所有covariables以及性别、年龄、身体成分,吸烟最初包括在模型中。当时落后的逐步过程执行保留所有变量假定值> 0.10。这个过程后再排除变量都包括一个接一个进入模型,和留存,如果p值< 0.10。是否连续变量如年龄、FMI FFMI, pack-yrs被视为连续或分类变量是由分段多项式的方法为每个模型gydF4y2Ba25gydF4y2Ba。所有的分析计算与占据(StataCorp 10.1版本。美国LP,大学城,TX)。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
这项研究包括272名女性和368名男性。与无慢性阻塞性肺病者相比,在慢性阻塞性肺病患者有更多的男性,平均年龄为高,并发症的患病率较高(表1所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。几乎一半的病人属于全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)类别II。近六分之一COPD患者经历过至少两个或两个以上的急性加重,去年,近八分之一hypoxaemic(表1所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
炎症标记物与慢性阻塞性肺病,没有主题gydF4y2Ba
每个标记的浓度在COPD患者中慢性阻塞性肺病和主题是如图2所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba。统计上显著的COPD患者和无慢性阻塞性肺病者之间的差异被认为CRP, sTNFR-1 MCP-4。最大的区别是CRP,慢性阻塞性肺病患者的两倍多学科没有慢性阻塞性肺病。CXCL16和NAP-2 COPD患者和没有差异控制在双变量分析(图。2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
在多变量分析中,sTNFR-1不再是不同慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病患者和主题之间没有调整了混杂因素后,而功能显著降低COPD患者(表2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。MCP-4,一群性和主体之间的相互作用,MCP-4被发现之间的显著差异只在男性COPD患者和无慢性阻塞性肺病者。因此,混杂因素调整后的性别、年龄、身体成分,吸烟和可能的并发症,COPD患者和无慢性阻塞性肺病者之间的显著差异被认为CRP,功能和MCP-4男性(表2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺病患者的炎症标记物与特征:二元分析gydF4y2Ba
标记CRP、sTNFR-1功能和MCP-4 COPD患者和无慢性阻塞性肺病者之间的区别在二元或多元分析,并进一步研究中409名慢性阻塞性肺病患者(表3所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。意味着c反应蛋白的浓度增加了恶化的历史,低氧血和高血压。意味着sTNFR-1浓度变化最明显的共病心脏病、高血压和使用血小板抑制作用。所有三个指标的严重慢性阻塞性肺病(黄金类别,频繁发作和低氧血)与更高水平的功能有关。此外,高水平的功能被认为患有心脏病或高血压患者(表3所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。唯一的COPD疾病特征相关的意思是MCP-4浓度吸入类固醇的使用(表3所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba),因此MCP-4并不包含在进一步的多变量分析。gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺病患者的炎症标记物与特征:多变量分析gydF4y2Ba
最后多变量回归模型c反应蛋白,功能sTNFR-1,在慢性阻塞性肺病患者如表4所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba。sTNFR-1显著降低FEV较低的水平gydF4y2Ba1gydF4y2Ba功能,而水平的增加,强调这些标记可能反映了不同的炎症通路。有两个或两个以上的急性加重过去12个月与更高水平的c反应蛋白和功能。低氧血是无关紧要的,这三个标记调整了混杂因素后。gydF4y2Ba
sTNFR-1显著相关,高血压或抑郁的COPD患者,并可能与冠心病相关(p = 0.06)。高血压不再是一个预测的CRP水平的多变量分析;然而,使用血小板抑制剂。使用血小板抑制剂是密切相关的已知的心脏病和可能是糊涂。然而,当使用血小板抑制剂被排除在模型和已知的心脏病或高血压补充道,既不显示出与CRP显著关系(数据没有显示)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
在目前的研究中,我们已经表明,慢性阻塞性肺病患者的特点是不同的等离子体水平的一些炎症标记物(gydF4y2Ba即。gydF4y2BaCRP、功能、sTNF-R1和MCP-4)相比,受试者没有慢性阻塞性肺病。然而,在调整性别、年龄、身体成分、吸烟、合并症和血小板抑制剂的使用,只有在雄性动物的CRP和MCP-4增加,而功能是减少慢性阻塞性肺病患者。FEV在COPD患者中,低gydF4y2Ba1gydF4y2Ba功能与更高的水平。频繁的发作史和CRP水平升高有关,sTNFR-1和功能。最后,一些与疾病相关的炎症标记物,尤其是sTNFR-1独立,高水平与高血压和抑郁症有关。这些发现支持一个角色在慢性阻塞性肺病发炎,可能导致肺部疾病以及疾病的进展。gydF4y2Ba
独立高c反应蛋白水平与慢性阻塞性肺病,明显与两个或两个以上的急性加重在之前的12个月。发现CRP是慢性阻塞性肺病患者高于无慢性阻塞性肺病者是根据其他研究gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba。通过其opsonising属性,CRP可以发挥保护作用在宿主防御各种微生物参与了慢性阻塞性肺病加重病人的gydF4y2Ba27gydF4y2Ba。然而,CRP作为炎症生物标记的主导作用在各种障碍(gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba冠心病)主要是基于其反映上游炎症活动的能力gydF4y2Ba28gydF4y2Ba在慢性阻塞性肺病,这也可能是真的。gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺病的炎症过程可能是由多种细胞因子,而不是单靠CRP水平反映出来。在目前的研究中我们报告提出的系统性炎症水平的其他标记可能反映了炎症通路不同于c反应蛋白。几种不同的细胞能够分泌TNF-α,包括巨噬细胞、肥大细胞、t细胞、上皮细胞和气管平滑肌细胞。增加系统性TNF-α水平在慢性阻塞性肺病患者已报告gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba,增加sTNFR-1痰gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba。在这项研究中,等离子体sTNFR-1 FEV较低确实减少了gydF4y2Ba1gydF4y2Ba调整了混杂因素后广泛,和增加的疾病和/或频繁发作。COPD患者有增加冠心病的发生。虽然提高了sTNFR-1水平与冠心病可能是一个次要的现象,增加TNF-α活动也可能代表一个致病性之间的关系这些炎症互动障碍(gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba冠心病和慢性阻塞性肺病)。此外,最近的研究也指出抑郁症持续炎症的作用,至少在一定程度上涉及肿瘤坏死因子体系gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba。可以推测,在慢性阻塞性肺病是TNF活动相关的特定表型的患者,患者容易有频繁的发作,和病人患有的疾病,而不是疾病进展相关gydF4y2Ba本身gydF4y2Ba。为了更好地理解肿瘤坏死因子的作用系统在慢性阻塞性肺病,纵向研究是必要的。gydF4y2Ba
功能/ RANKL /等级轴已被证明对骨代谢有多效性的影响gydF4y2Ba32gydF4y2Ba和免疫系统gydF4y2Ba33gydF4y2Ba最近,与动脉粥样硬化性疾病的发展gydF4y2Ba34gydF4y2Ba。据我们所知,目前的研究是第一个报告功能特异表达水平在慢性阻塞性肺病。等离子体功能显著降低调整了混杂因素在慢性阻塞性肺病患者。相比之下,提出功能水平大多数疾病严重程度密切相关,与低FEV显示重要的协会gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和疾病发作之前的12个月。这明显不一致的原因尚不清楚,但可能反映功能的参与/ RANKL /等级轴更严重的疾病而轻微的疾病,也可能反映了功能的能力,诱导基质降解的高浓度gydF4y2Ba35gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
趋化因子可能发挥重要作用的招聘炎症细胞从循环到航空公司在哮喘和慢性阻塞性肺病gydF4y2Ba36gydF4y2Ba。虽然我们没有发现差异之间的等离子体水平的NAP-2和CXCL16 COPD患者和控制,男性COPD患者显示增强MCP-4水平即使在多变量分析。MCP-4招聘有牵连的嗜酸性粒细胞,单核细胞,t细胞在粘膜炎症疾病,包括哮喘。MCP-4水平升高已经发现患者的哮喘,哮喘急性发作期间记录的最高水平gydF4y2Ba37gydF4y2Ba。虽然哮喘和慢性阻塞性肺病之间的细胞因子可能不同,我们的发现表明,MCP-4还会导致慢性阻塞性肺病,至少在男性。gydF4y2Ba
几种机制可能有助于增强系统性炎症慢性阻塞性肺病,如氧化应激、缺氧和各种微生物和toll样受体之间的相互作用(通常在气道和肺组织gydF4y2Ba38gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba40gydF4y2Ba。之间的关系的一些炎症介质和疾病发作之前的12个月可以支持TLR-related的参与机制。无论机制,慢性阻塞性肺病患者的慢性炎症可能会进一步促进肺组织内炎症反应,代表自我炎症循环导致慢性阻塞性肺病疾病进展。gydF4y2Ba
目前的研究是其大样本的强度大小,允许分析慢性阻塞性肺病患者的重要临床亚组。然而,有一些方法论的注意事项与当前的研究。慢性阻塞性肺病患者和主题之间有显著差异,没有了几乎所有变量。这部分反映出,没有主动匹配中慢性阻塞性肺病患者与受试者之间没有包容,和部分,一些差异可能是疾病的表现。找到完美的控制与复杂的疾病,如慢性阻塞性肺病患者队列是困难的,我们喜欢一个无与伦比的集团从先前的普通人群样本中随机选出的。这个策略必须完全可能的混杂因素调整。在当前的研究中,有过烟明显减少科目中没有比在慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病患者。虽然吸烟调整的多变量模型,不能完全排除残余混杂由吸烟。我们的结果凸显了需要大型研究人群,能够正确的多种混杂因素,之前公司的结论。此外,这是一个横断面研究,和推理的因果关系是不可能的。 Future studies should include longitudinal follow-up data.
总之,尽管提到的局限性,本研究进一步证明,系统性炎症是一种重要的慢性阻塞性肺病的表型特征。未来的前瞻性研究应该调查如果这些标记会给重要的预后信息在慢性阻塞性肺病疾病进展和严重程度的关系。gydF4y2Ba
支持声明gydF4y2Ba
这项研究是由呼吸研究基金会的资助,卑尔根大学卑尔根,挪威和由临床研究中心Haukeland大学医院,挪威卑尔根。gydF4y2Ba
感兴趣的语句gydF4y2Ba
没有宣布。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2009年6月4日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2009年7月20日。gydF4y2Ba
- ©人期刊有限公司gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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