抽象的
我们将第一期III阶段试验的结果提出了一次每日脱噻嗪加入口吸入皮质类固醇(ICS)加上具有严重症状哮喘的青少年中的一个或多个控制器疗法。
在这种双盲,并联组试验中(nct01277523), 392例12 - 17岁的患者随机接受每日一次的噻托溴铵5µg或2.5µg,或安慰剂,作为ICS和其他对照治疗的附加,为期12周。主要和关键的次要终点是1秒内最大用力呼气量(FEV)与基线(响应)相比的变化1)1 (0-3h))和低谷FEV1,经12周治疗后。
Tiotropium5μg提供峰值FEV的数值改进1 (0-3h)与安慰剂(90mL; p = 0.104)相比,用噻托溴铵(111ml; p = 0.046)观察到的响应(90ml; p = 0.104)。低谷FEV的数值改进1与安慰剂相比,噻托溴铵两种剂量组均观察到反应和哮喘控制。噻托溴铵的安全性和耐受性与安慰剂相当。
每天一次的噻托溴铵Respimat加用ICS加一种或多种控制疗法治疗青少年严重症状性哮喘,耐受性良好。虽然观察到肺功能改善和哮喘控制的积极趋势,但主要疗效终点未达到。
抽象的
Tiotropium附加疗法提供了哮喘哮喘的青少年结果的数值改善http://///ell8g304a9xv.
介绍
哮喘是童年中最常见的慢性状况,英国11名儿童大约有一个[1]和10%的12-18岁美国青少年[2患有这种疾病。
据报道,尽管按照吸入皮质类固醇(ICS)单药治疗的建议,然后逐步添加其他控制治疗,所有哮喘患者中仍有≥40%的患者有症状[3.- - - - - -6],在青少年患者中>的比例增加到50% [2].一小部分控制不良的哮喘患者尽管坚持高剂量ICS加其他控制疗法,但仍可能出现频繁的哮喘症状或加重,因此有理由诊断为严重哮喘。这一群体尤其导致高发病率、高死亡率和高治疗费用[7]并保证寻找新的治疗方案,以改善控制并降低未来恶化的风险。
噻托溴铵,长效抗胆碱能支气管扩张剂通过美国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rhein, Germany)的Respimat Soft Mist吸入器,已被证明是一种有效的、耐受性良好的每日一次的ICS维持疗法,至少用于患有轻度哮喘的成人[8),中等(9- - - - - -12.]和严重[13.哮喘症状。类似地,针对青少年的第二阶段初步研究[14.]及儿童[15.研究表明,噻托溴铵Respimat可改善肺功能和哮喘控制,安全性和耐受性与安慰剂相当。这些发现随后在一项III期临床试验中得到证实,该试验将噻托溴铵Respimat添加到中度症状性哮喘青少年的中剂量ICS中[16.].
在青少年中度症状性哮喘的第一阶段II和III试验之后[14.- - - - - -16.近日,研究人员公布了一项III期第一项临床试验的疗效和安全性结果,该试验将每日一次的tiotropium Respimat 5µg和2.5µg添加到ICS中,并在12周内给予12 - 17岁患有严重症状性哮喘的青少年患者一种或多种控制疗法。
方法
研究设计
这是一个12周,第III期,随机,双盲,安慰剂控制,并联群试验(nct01277523)在12-17岁的青少年,严重症状哮喘。在具有严重哮喘的成人患者的哮喘临床试验中的结果[13.[是否根据儿科患者的药物开发法规,进行该试验以确定该患者人口中的成人和青少年是否可比。基于完成的阶段概念验证试验[17.]并根据儿科患者的药物发育法规,在该患者人口中被认为是为期12周的治疗期。该试验在14个国家(在线补充材料)的68个地点进行。
这项研究符合《赫尔辛基宣言》和国际协调会议良好临床实践指南的原则。在试验开始前,试验方案、患者和家长/监护人信息表和同意表格由每个参与机构的独立伦理委员会和/或机构审查委员会审查和批准。在参与试验之前,每位患者和每位患者的父母或监护人都收到了书面的知情同意。
研究人群
符合条件的患者年龄为12-17岁,有症状性哮喘病史≥3个月,根据7个问题的哮喘控制问卷(ACQ-7),筛查时和随机分组前的平均得分≥1.5分。筛查前≥4周,所有患者均需接受高剂量ICS维持治疗+ 1个或多个控制性治疗(例如长效β2-激动剂或白三烯受体拮抗剂)或中剂量ICS加两种或两种以上控制疗法(例如长效β2- agagist和/或白三烯受体拮抗剂和/或缓释的茶碱)。高剂量ICS定义为12-14岁的患者和800-1600μg的患者的400μg蛋白质或等同物,或者在15-17岁的患者中的800-1600μg或同等剂。12-14岁的患者和400-800μg患者或等同于15-17岁的患者的患者中的中剂量IC或等同物定义为200-400μg蛋白质或等同物[6].需要患者在1 s中证明预染料强制呼气量(fev1) 60-90%预测筛查;FEV1400μg萨尔酪蛋白(阿巴丁醇的患者呈现出非常小的总肺部体积非常小的患者,可逆性≥12%和≥200mL15-30分钟,阳性可逆性测试可仅基于FEV1可逆性≥12%);绝对FEV的可变性1从筛选到随机化的值±30%。患者也需要永不吸烟者或在入学前停止吸烟≥1年;父母吸烟被记录在案。
关键排斥标准包括哮喘以外任何明显疾病的诊断。
治疗
患者在1:1:1的比例中随机化以接受噻托溴铵(两次2.5μg)或2.5μg(两个1.25μg)或安慰剂(两个泡芙)的比例。每次交付通过将respimat软雾吸入器作为附加到注册预注册背景治疗与IC加上一个或多个控制器疗法。患者进入4周的筛查期,其次进行12周的治疗和进一步的3周随访期间(图1).
使用验证的伪随机数发生器和提供的种子数进行双盲化,以确保分配既可重复且不可预测,并且在六个六个框中进行,由国家分层。随机化清单由Boehringer Ingelheim(Biberach An der Riss,德国)生成。患者在晚上17:00 H和19:00 H日常自我施用药物,按以下顺序:ICS治疗,然后是其他控制器疗法,其次是试用药物。提供开放式沙丁胺醇氢氟烷烃计量剂量吸入器,以便在试验期间用作救援药物。允许的伴随药物治疗急性哮喘加剧包括临时增加的IC的临时增加;暂时增加剂量,或添加,全身皮质类固醇或短作用茶碱制剂;临时添加系统性β2- agagists或吸入的短作用抗胆碱剂;和抗生素。
分析
在第12周分析所有疗效终点。第12周的肺功能测量在10分钟的预剂量和剂量后30分钟,1小时,2小时和3小时。在每个时间点,至少有三种机动耗费八项努力,以确定三种可接受的演习后的最高测量。
主要疗效终点为FEV峰值1在给药后3小时内(FEV1 (0-3h)),测量为响应,定义为与基线的变化(治疗前值在第一剂试验药物给药前10分钟测量)。次要疗效终点为fv低谷1反应,在给药间隔结束时,即下一剂量试验用药前10分钟测量。事后峰值和低谷FEV分析1在12周,在12-14岁和15-17岁的患者中进行,确定患者患者是否达到青春期的下限和上限之间的肺部功能反应。
其他次要疗效终点包括FEV1给药后3 h内曲线下面积(AUC) (FEV1AUC(0-3h)),在给药后3小时内峰强制生气能力(FVC)和FVC AUC(0-3h),全部被测量为响应。使用AM3器件(组合电子峰值流量计和电子日记,在家中抢救在白天,夜间和全24-H期间使用24-H期间; Eresearch技术,Höchberg,德国)。使用六个问题(ACQ-6)和ACQ-7分数和响应者评估哮喘对照12周后评估,如果ACQ评分减少最小临床重要差异,患者被归类为响应者的患者[18.].在12周的治疗期间评估了第一种严重的哮喘发恶化和第一次哮喘恶化的时间。严重的哮喘加剧被定义为哮喘加剧,可与全身皮质类固醇治疗三个或更多天或至少连续三天的前期全身皮质类固醇剂量的加倍治疗。哮喘恶化的一集被定义为在患者通常范围之外的一种或多种哮喘症状的渐进增加,并且连续两个或多个日期,和/或减少患者最好的早晨峰值呼气流(PEF)≥30%从他们的平均晨PEF连续两天。
进一步的疗效终点包括FVC低谷,FVC的25-75%强迫呼气流量(FEF)25-75%)在各个时间点和每周平均使用AM3器件测量的午夜和晚间PEF。
在整个治疗期间监测不良事件,并在最后剂量试验药物治疗后30天监测,以评估安全性和耐受性。
统计分析
在治疗组上进行安全分析,定义为接受至少一剂研究药物的所有随机患者。在完全分析组上进行疗效分析,其与处理的组相同。
以逐步的方式测试一组无效假设,以控制I型误差(单侧;α= 0.025)的概率:噻托溴铵5μg然后噻托溴铵2.5μg的功效与安慰剂为主要终点,然后是噻托溴铵的功效,然后是噻托溴铵2.5μg与主要次要终点为安慰剂。只有当前面的所有步骤都成功时,每个步骤才被认为是确认的;如果前面的任何步骤都不成功,则认为进一步的分析只是描述性的。
使用受限制的基于最大似然的混合效应模型进行分析所有疗效终点,救援药物使用和ACQ评分反应,重复测量。该模型包括“治疗”,“汇集国家”,“访问”和“访问”和“待遇互动”的固定,分类效果,以及“基线价值”和“基线价值逐互动的协变量”“。包含“患者”作为随机效应。作为响应者的患者的数量(acq评分至少在最小临床上的重要差异为0.5分[18.])通过Wilcoxon等级证据比较,通过Wilcoxon等级试验比较了ACQ评分改变<0.5点(没有变化)和那些哮喘(ACQ评分≥0.5点的损坏)的那些。使用Cox的比例危害回归模型分析了第一次严重加剧和第一次发作到哮喘恶化的时间,以“治疗”为效果。安全分析本质上是描述性的。
使用保守的双组测定样品大小t- 最低功率为80%,I型错误的概率为2.5%(单侧)。假设标准偏差为420毫升,确定每处理125例患者被要求检测峰值FEV中的150ml差异1 (0-3h)回复。
结果
392例患者随机化。其中388名患者(99.0%)完成了12周的治疗期和四名患者(1.0%)过早停产的研究药物治疗药物(图2).
基线患者人口统计和疾病特征
总的来说,治疗组的基线患者人口统计数据是平衡的(表格1).有更多男性患者(61.7%);53.8%的患者年龄12-14岁,46.2%为15-17岁;哮喘的平均持续时间为7.8岁;6.1%的患者已暴露在二手烟中。在基线,除了其ICS治疗外,124名患者和268名患者分别使用两个和三个控制器疗法。在筛选前3个月,所有患者均已接受IC治疗,83.2%的患者一直采取长效β2-激动剂组中,80.4%的人一直在服用白三烯受体拮抗剂,6.1%的人一直在服用茶碱。在线补充表S1中报道了治疗期间的伴随用药。
功效
主要和关键的次要端点
从安慰剂在峰值FEV中调整的平均差异1 (0-3h)噻托溴铵5µg的疗效没有统计学意义,尽管观察到数值上的改善(90 mL, 95% CI−19-198;p = 0.104) (图3).峰值FEV有一个统计上显着的改善1 (0-3h)响应2.5μg剂量(111mL; 95%CI 2-220; P = 0.046),但由于噻托溴铵5μg过度安慰剂的疗效,因此不符合试验的主要终点,所有进一步的治疗比较都被认为是为了控制I错误的描述性。
数值改进的关键次要终点,低谷FEV1第12周时,观察噻托溴铵5 μ g (54 mL;95%可信区间−61 - 168;p=0.361)和噻托溴铵2.5µg (115 mL;95%可信区间0 - 231;P =0.051),与安慰剂(图4);在任何一种剂量下,改善都没有统计学意义。
事后按年龄组分析的亚组分析证明了峰值FEV的数值改进1 (0-3h)(在线补充表S2)和槽FEV1(在线补充表S3)12-14岁和15-17岁,在12-14岁的患者中与噻托溴铵2.5μg有统计学意义(P = 0.007峰FEV1 (0-3h)低谷FEV p=0.0181).改善与年龄组无关(亚组治疗交互作用p=0.656峰值FEV1 (0-3h)和逐群相互作用P = 0.484用于槽FEV1).
其他次要和其他端点
第12周额外的次要和进一步的疗效终点反应表2..噻托溴铵治疗导致FEV数值上的改善1AUC(0-3h)含有噻噻uium5μg和所有FVC措施(峰,低谷和AUC(0-3h))两种剂量的噻托溴铵;FEV的改善1AUC(0-3h)与安慰剂相比,统计学意义仅为2.5μg剂量(P = 0.034)。噻托溴铵组中的剂量早晨和晚间PEF响应比噻托溴铵2.5μg组,安慰剂组中最小;Tiot ropium和安慰剂之间的调整平均剂量早晨和晚间PEF反应的差异与仅5μg剂量(P = 0.005用于剂量早晨PEF的p = 0.005,PEF的P = 0.004)。对于FEF.25-75%,与安慰剂相比,治疗差异在噻托溴铵的大多数时间点为噻托溴铵2.5μg,并仅在给药后1小时的噻托溴铵(图5).
白天,夜间和全24-H期间使用的救援药物的每周平均泡沫数量在所有治疗组中的12周治疗期间减少,但脱氢剂量和安慰剂之间的差异没有统计学意义。在白天和整个24小时期间,抢救药物使用在Tiotropium5μg处理组中最低(在线补充表S4)。
调整后的平均ACQ-6和ACQ-7分数改善(减少),并且对于用噻托尼亚治疗的患者进行了可比,差异(95%CI)分别为0.053(-0.119-0.226)和0.036(-0.123-0.196)点,between the 5 µg and placebo treatment groups, and 0.118 (−0.055–0.292) and 0.058 (−0.102–0.219) points, respectively, between the 2.5 µg and placebo treatment groups at week 12. There was no statistically significant difference in the response (classed as responder, no change or worsening) of both ACQ-6 (Wilcoxon rank sum test: 5 µg p=0.926; 2.5 µg p=0.839) and ACQ-7 (Wilcoxon rank sum test: 5 µg p=0.952; 2.5 µg p=0.802) scores between both tiotropium doses and placebo at week 12 (online supplementary figure S1).
噻托溴铵2.5 μ g(0.79%)和安慰剂(0.74%)治疗组各1例患者和噻托溴铵5 μ g治疗组2例患者(1.54%)在12周治疗期间出现严重哮喘加重。噻托溴铵5µg组15例(11.5%),噻托溴铵2.5µg组18例(14.2%),安慰剂组25例(18.5%),至少有1次哮喘恶化。由于在每个治疗组中报道的事件少于50%,因此无法计算首次严重哮喘发作的中位时间和首次发作哮喘恶化的时间。
讨论
在本III期试验中,我们对ICS进行了一次每日脱毒液加载作用,而是至少有一个40-17岁的青少年患者的控制器治疗,严重症状哮喘。没有满足主要和关键的次要点,峰值FEV的改进1 (0-3h)和低谷1与安慰剂相比,tiotropium 5µg组在第12周的反应没有达到统计学意义。因此,根据逐步层次测试方法,所有其他分析都被认为只是描述性的。考虑到噻托溴铵作为青少年ICS治疗的附加剂的其他多项研究,这些数据有些出乎意料[16.]及成人[9,13.哮喘,这已经证明5μg剂量在峰值和槽中提供统计上显着的改进1.有趣的是,在目前的研究中,FEV1改进,与安慰剂,5μg剂量甚至高于在第4周和第8周观察到的2.5μg剂量的那些,因此接受5μg剂量的患者的肺功能下降不符合先前的结果时间点。我们认为,这种观察可能与治疗剂量无关,并认为它是一个机会发现。
我们确实观察到噻托溴铵5µg在剂量前的早晚PEF均有显著改善。PEF计算为日值的周平均值,因此可以认为与FEV相比提供更可靠的数据1测量值,代表在病人的现实生活环境之外的诊所一天内测量的单个值。改善FEF25-75%噻托溴铵2.5µg组在大部分时间点均有统计学意义,而仅5µg组在给药后1 h有统计学意义。FEF25-75%测量可能反映出噻托溴铵对青少年患者小气道的更大作用,尽管控制性药物水平较高。所有治疗组的哮喘控制评估均呈积极趋势,抢救用药减少,ACQ评分改善;然而,与安慰剂相比,噻托溴铵组的差异没有统计学意义。严重加重和哮喘恶化发作的发生率均较低,噻托溴铵的安全性和耐受性与安慰剂具有可比性。
我们研究的结果可能受到患者人口和试验设计的限制的影响。首先,观察到明显安慰剂反应的发生,其留下了治疗组之间的分化的小空间,并且可能是在临床试验环境中改善初始依从性的初始粘附。在临床试验环境之外坚持哮喘治疗在儿科人口中尤为贫瘠,患者及其父母或护理人员对遵守产生影响[19.- - - - - -21].来自我们的数据后HOC按年龄分组的分析显示FEV的峰值和低谷有显著改善1在12-14岁的患者中脱tiotropium2.5μg后,只有在12-14岁的患者中,这可能反映了父母和护理人员在幼细青少年患者的照顾中的更积极作用,可能导致治疗依从性和影响肺功能结果。其次,相对较短的试验期不允许对噻托溴铵加入治疗对严重恶化,哮喘恶化或哮喘控制的影响的结论性分析。因此,在青少年患者确诊严重症状哮喘的进一步临床试验将有利于确认并扩大我们试验的初始结果。此外,试验被供电,以检测峰值FEV的主要终点中的150ml差异1 (0-3h)响应,基于420毫升的标准偏差;然而,观察到的标准偏差为〜510mL,略高于预测。因此,该研究可能已经受到检测到统计上显着的差异,可能是因为青少年中的肺体积在年龄和性别中更具变量。
尽管目前的试验没有达到其主要终点,但噻托溴铵已被证明对有症状哮喘的成人和青少年有益,至少添加ICS [8- - - - - -16.].另外,对噻托溴铵进行了比较研究与沙美特罗作为成人患者ICS的附加物,发现沙丁胺醇急性反应和气道阻塞是有助于预测噻托溴铵临床阳性反应的因素[22].处方医生应考虑认为,试验级别的反应不一定反映个体级别的反应,并必须在个人患者的基础上优化哮喘治疗。
综上所述,虽然主要终点、峰值FEV在统计学上有显著改善1 (0-3h)与安慰剂相比,tiotropium 5 μ g的疗效在我们的试验中未得到证实,但观察到肺功能和哮喘控制方面的数值改善。我们的试验结果增加了先前发表的tiotropium Respimat附加治疗症状性哮喘患者的现有证据,因此,每日一次tiotropium Respimat加ICS加一个或多个控制性治疗,可作为青少年严重症状性哮喘患者的替代治疗选择,其安全性和耐受性可与安慰剂相媲美。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不是由编辑部编辑的,而是由作者提供的。
补充图S1。对于ACQ-6(A)和ACQ-7(B)的第12周的响应率分析。完整分析集。公共基线平均值±SD ACQ-6 = 2.075±0.455。常见的基线平均值±SD ACQ-7 = 2.132±0.428。ACQ-6:6-问题哮喘控制问卷;ACQ-7:7质疑哮喘控制问卷。erj - 01100 - 2016 - _figure_s1
披露
补充材料
确认
作者谨此感谢Stanley J. Szefler(呼吸研究所,儿童医院科罗拉多州,Aurora,Co,USA)为他的投入和建议在发展本手稿期间。以稿件的准备和修订的形式,由Lianne Young(完整的HealthVizion,Macclesfield,UK)提供医疗书写援助,根据作者的概念方向,并根据作者的反馈提供。作者感谢所有调查人员支持审判(在线补充材料中的全部列表)。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
本研究注册于Clinicaltrials.gov.使用标识符号码nct01277523.
支持声明:这项研究得到了Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co&Co&Co。资助本文的资金信息已被存入资助者打开注册表.
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com.
- 已收到2016年6月1日。
- 接受2016年9月4日。
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