摘要G.ydF4y2Ba
完整的一氧化氮(NO)信号传导对维持适当的肺血管基调至关重要。肺动脉高压患者没有减少生物利用度。本研究旨在检测没有血浆代谢物(NOx)的影响,相对于特发性肺动脉高压(IPAH)患者的血管动力功能障碍和死亡率。G.ydF4y2Ba
共有104例连续成年IPAH患者在首次诊断时接受了遗传咨询,纳入了这项前瞻性研究。G.ydF4y2Ba
NOx的中位浓度为μmol·LG.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba)IPAH患者的含量显着降低,与健康受试者相比,在19骨形态发生蛋白受体型-2的19个载体中进一步降低(G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba)突变相比于非携带者。NOx浓度降低与平均肺动脉压(mPAP)、肺血管阻力(PVR)和心输出量相关。与较高的基线NOx浓度相比,NOx浓度≤10 μmol·L的患者G.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba有一个明显更糟的生存。调整临床特征后,aG.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba突变和血流动力学,较低的氮氧化物水平仍然增加死亡风险。G.ydF4y2Ba
IPAH患者有等离子体的NOx,其与肺动脉压,PVR和存活负相关的较低水平。等离子体的NOx可能是一个重要的生物标志物和预后指标,这表明减少NO合成有助于IPAH的发病机制。G.ydF4y2Ba
摘要G.ydF4y2Ba
血浆NOx显著降低,且与血流动力学、死亡率和G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2BaIPAH患者的突变G.ydF4y2Bahttp://ow.ly/vyNO301PNyZG.ydF4y2Ba
介绍G.ydF4y2Ba
虽然肺动脉高血压(PAH)是一种严重和危及生命的危及生命的疾病,但仍然很大程度上是未知的发病机制,众所周知,PAH的进展中的一个因素是肺循环中血管舒张和血管收缩之间的不平衡[G.ydF4y2Ba1G.ydF4y2Ba].慢性抑制介质的生产,例如一氧化氮(NO)和前列环素,以及血管收缩剂的延长表达,例如内皮素-1,不仅影响血管间调,而且促进血管改造[G.ydF4y2Ba2G.ydF4y2Ba].在疾病演变、血管反应性和重塑过程中,肺动脉床对血管扩张剂无反应。G.ydF4y2Ba
一氧化氮生物利用度降低可能是由于内皮NO合酶(eNOS)表达降低和eNOS活性抑制所致。因此,特发性PAH (IPAH)患者减少了NO的形成和eNOS活性[G.ydF4y2Ba3.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba4.G.ydF4y2Ba].在较低浓度下,NO起着调节作用G.ydF4y2BaviaG.ydF4y2Ba可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激活,导致靶细胞中环磷酸鸟苷(cGMP)水平的增加。因此,通过eNOS/NO- sgc - cgmp途径进行NO合成和信号转导被认为是一种潜在的治疗方法。一些目前批准的治疗药物靶向NO途径,如磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE-5i)和sGC刺激因子[G.ydF4y2Ba5.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba6.G.ydF4y2Ba].G.ydF4y2Ba
NO/eNOS系统在心血管疾病中起着重要的稳态作用。IPAH患者血浆中不对称和对称二甲基精氨酸水平较高,二甲基精氨酸作为eNOS的内源性抑制剂,与肺动脉内皮功能障碍有关[G.ydF4y2Ba3.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba7.G.ydF4y2Ba].此外,恩斯犬的敲除自发地发展多种心血管疾病[G.ydF4y2Ba3.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba8.G.ydF4y2Ba].此外,NG.ydF4y2BaagayaG.ydF4y2Ba等等。G.ydF4y2Ba[G.ydF4y2Ba9.G.ydF4y2Ba],提示eNOS的底物l -精氨酸治疗可能对肺动脉高压患者的血流动力学和运动耐受性有有益的影响。由于NO是一种双原子自由基,在生物系统中寿命极短,NO生物化学从eNOS的产生到sGC的激活最终氧化为NOx(亚硝酸盐(NO2))的已建立的范式G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba)加硝酸盐(NO3G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba),可能代表NO的部分影响G.ydF4y2Ba在体内G.ydF4y2Ba[G.ydF4y2Ba10.G.ydF4y2Ba].等离子体NOx,稳定的没有代谢物,充当生物标志物,无形成G.ydF4y2Ba在体内G.ydF4y2Ba和常规的间接测量NO [G.ydF4y2Ba11.G.ydF4y2Ba-G.ydF4y2Ba14.G.ydF4y2Ba].此外,约20%的IPAH患者携带2型骨形态发生蛋白受体突变(G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba),损失的地方G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba内皮屏障的功能可能会破坏内皮屏障的完整性,并通过介导eNOS激活而导致内皮功能障碍[G.ydF4y2Ba15.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba16.G.ydF4y2Ba].G.ydF4y2Ba
需要认识NO的产生及其临床意义,以更好地理解PAH的病理生理学和促进潜在的治疗策略。因此,本研究的目的是前瞻性地确定:1)NO代谢异常是否与血流动力学障碍有关;2)患者G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba突变更严重地降低了NOx水平;3)血浆NOx水平是否预测预后和预后。G.ydF4y2Ba
患者和方法G.ydF4y2Ba
主题G.ydF4y2Ba
A.total of 104 consecutive adults patients with IPAH, aged ≥18 years at diagnosis, and who had undergoneBMPR2.G.ydF4y2Ba在他们的第一个右心脏导管插入术的时间遗传咨询前瞻性纳入本研究的2009年1 - 7月2010年共有110个对照组健康志愿者的队列中选择。T.he median age of control subjects was 40 years (range: 20–57 years), and the ratio of women to men was 3:1. IPAH was diagnosed according to standard criteria: a mean pulmonary artery pressure (mPAP) of >25 mmHg and pulmonary vascular resistance (PVR) of >3 Woods units at rest in the presence of a normal pulmonary artery wedge pressure (PAWP <15 mmHg) [5.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba17.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba18.G.ydF4y2Ba].如果这是由结缔组织疾病,先天性心脏病,胸腺炎,慢性肺血栓栓塞,由于左心脏病,肺病和/或低氧血症引起的肺炎血栓血栓栓塞引起的患者。其他排除标准是与血浆NOx生产相关的任何潜在的混淆因素:G.ydF4y2Ba即。G.ydF4y2Ba吸烟、过量饮酒、高胆固醇血症、高血压或2型糖尿病[G.ydF4y2Ba12.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba19.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba20.G.ydF4y2Ba].我们还排除了接受PDE-5I作为背景处理的参与者,环氧树脂酶(COX)抑制剂,包括非甾体类抗炎药,阿司匹林或COX-2抑制剂在血液样本收集的14天内[G.ydF4y2Ba14.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba21.G.ydF4y2Ba].G.ydF4y2Ba
我们在注册后展示了患者26±9个月,并且没有患者接受肺或心肺移植。主要端点被定义为全导致死亡率。该研究根据赫尔辛基宣言的原则进行,并由上海肺医院伦理委员会批准。从所有参与者获得书面知情同意书。G.ydF4y2Ba
血液取样和血浆氮氧化物测定G.ydF4y2Ba
所有受试者在禁食一夜(>12小时)后采集静脉血,以尽量减少食物和饮料对血浆NOx浓度的影响。所有样品都直接收集到含有防腐剂的EDTA钠管中,以防止自氧化。3000转(1750×G.ydF4y2BaG.G.ydF4y2Ba)在4°C下保存15分钟后,将上清液等量冷冻,并在−80°C下保存在冷冻管中直到检测。所有手术均在20分钟内完成。0.005%丁基羟基甲苯(BHT;无谷胱甘肽)的血浆用于抗G.ydF4y2Ba体外G.ydF4y2Ba氧化和改善稳定性,常规[G.ydF4y2Ba22.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba23.G.ydF4y2Ba].每个样品在采集后一个月内进行测试,并对同一样品进行至少两种不同稀释度(三份)的分析。为了将NOx性能的分析内和分析间的变异系数最小化,每个分析物在一个月内的3天内进行重复。等离子体亚硝酸盐(NO2G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba)和硝酸盐(NO3G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba使用商业上可获得的测定试剂盒(R&D Systems,Ebingdon,UK)将硝酸盐转化为亚硝酸盐后,使用GRIESS方法评估。如前所述[G.ydF4y2Ba12.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba13.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba24.G.ydF4y2Ba].G.ydF4y2Ba
统计分析G.ydF4y2Ba
结果以数字、百分比和相应的25和75个百分位数(四分位范围)的中位数表示。当数据不是正态分布时,使用非参数检验。非参数双侧Mann-Whitney U-test用于比较基线特征、血流动力学参数和NOx水平。比例与卡方检验进行比较。采用Spearman秩相关系数评价NOx与基线变量的关系。为了比较NOx、脑钠肽(BNP)和选定的血流动力学参数的预后值,生成受试者工作特征曲线(ROC)并计算曲线下面积(AUCs)。生存分析采用Kaplan-Meier法,比较采用log-rank检验。采用Cox比例风险回归进行时间-事件分析,估算两组(NOx浓度≤10 μmol·L)的全因死亡率的风险比(HR)和95%置信区间(CI)G.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba与G.ydF4y2Ba>10 μmol·L-1G.ydF4y2Ba).年龄和性别的调整包括在逐步模型中,并向后消除。其他被认为具有临床重要性的相关协变量和那些在单变量分析中p值<0.20的被认为是混杂因素,包括G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba突变、mPAP、PVR、心输出量等临床特征和血流动力学。p值小于0.05被认为具有统计学意义。所有分析使用SPSS 14.0统计软件包进行(社会科学统计软件包,芝加哥,IL,美国)。G.ydF4y2Ba
结果G.ydF4y2Ba
研究人群的NOx水平和特征G.ydF4y2Ba
所有IPAH患者与对照受试者相比,所有IPAH患者的血浆NOx浓度显着降低(9.7μmol·LG.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba;95% CI, 6.7 ~ 12.4 μmol·LG.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba与G.ydF4y2Ba29.。2 μmol·L-1G.ydF4y2Ba;9.5.% CI, 21.9–34.4 μmol·L-1G.ydF4y2Ba分别;P <0.001)。所有患者和对照的平均变异系数分别为24%(20%-28%)和17%(10%-23%)。在IPAH的104名患者中,发现19名(18.3%)是载体的G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba突变(G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Ba);其余85例为野生型G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba(G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba重量G.ydF4y2Ba).NOx浓度患者G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Ba被显著相比下降患者在G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba重量G.ydF4y2Ba集团(G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba重量G.ydF4y2Ba,p = 0.007)(G.ydF4y2Ba图1G.ydF4y2Ba).然而,在世界卫生组织(WHO),两组之间的功能类的严重程度无显著差异。临床特征总结G.ydF4y2Ba表1G.ydF4y2Ba。G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Bapatients had a younger median age at diagnosis (27 years; interquartile range 21–35 years) than those ofBMPR2.G.ydF4y2Ba重量G.ydF4y2Ba集团(41. years; interquartile range 29–51 years) (p<0.001). The sex ratio of females to males was 2.7:1 (n=76 and 28, respectively) overall. The female/male ratio was 3.3:1 in theBMPR2.G.ydF4y2Ba重量G.ydF4y2Ba小组(分别为1 = 65和20)和1.4:1G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Ba组(n =分别11和8日)。G.ydF4y2Ba
NOx水平与血液动力学参数的相关性G.ydF4y2Ba
相比之下,G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba重量G.ydF4y2Ba患者,G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Ba患者如由显著较高的肺动脉压和PVR(更严重的血流动力学障碍G.ydF4y2Ba表1G.ydF4y2Ba).基线血浆NOx浓度与mPAP (r= -0.35, p<0.001)和PVR (r= -0.36, p<0.001)呈负相关,与心输出量呈正相关(r=0.26;P =0.02)和心脏指数(r=0.23;p = 0.02) (G.ydF4y2Ba图2G.ydF4y2Ba).然而,基线NOx浓度没有与年龄相关,6分钟步行距离(6WMD),平均右动脉压或混合静脉血氧饱和度(图S1-S4)。When patients were divided into groups with mPAP of ≤50 mmHg, mPAP of ≥70 mmHg, or an intermediate group of mPAP 51–69 mmHg, there was a graded decrease in mPAP with greater NOx level (图3G.ydF4y2Ba).G.ydF4y2Ba
生存分析G.ydF4y2Ba
在随访期间,观察到的死亡率是25%(26例患者)在整个IPAH人群。19例死亡与右心室衰竭直接相关;其中5例是突然死亡,但有2例死亡原因无法查明。所有IPAH患者根据NOx截断水平分为两组,采用ROC分析计算死亡率。截止值为10 μmol·LG.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba对于NOx浓度,敏感性为55.8%,特异性为80.8%。NOx水平(AUC 0.76; 95%CI 0.62-0.90)数量优于心输出(AUC 0.64; 95%CI 0.47-0.82),BNP(AUC 0.59%; 95%CI 0.43-0.75),MPAP(AUC 0.53;95%CI 0.35-0.71)和PVR(AUC 0.60; 95%CI 0.39-0.77)(G.ydF4y2Ba图4一G.ydF4y2Ba).G.ydF4y2Ba
56例NOx浓度≤10 μmol·L的患者G.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba在NOx浓度为>10 μmol·L的48例患者中,死亡21例(37.5%),死亡5例(10.4%)G.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba死亡(p = 0.001)。与血浆NOx浓度≤10 μmol·L患者比较G.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba, NOx浓度为>10 μmol·LG.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba有显著降低肺动脉压和PVR肺血流动力学(G.ydF4y2Ba表2G.ydF4y2Ba).而且,携带患者的比例G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Banox浓度≤10 μmol·LG.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba比NOx浓度为>10 μmol·LG.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba(G.ydF4y2Ba表2G.ydF4y2Ba).NOx浓度为>10 μmol·L的患者生存率显著提高G.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba(G.ydF4y2Ba图4 bG.ydF4y2Ba).NOx浓度≤10 μmol·L的患者1年和3年生存率分别为75%和61%G.ydF4y2Ba-1G.ydF4y2Ba那and were 96% and 88%, respectively, for patients with a NOx concentrations of >10 μmol·L-1G.ydF4y2Ba(对数秩检验p = 0.001)。G.ydF4y2Ba
与其他不良结果的其他标记有关的NOx水平G.ydF4y2Ba
氮氧化物水平显著与死亡风险(相关G.ydF4y2Ba表3G.ydF4y2Ba).A.lower NOx concentration (≤10 μmol·L-1G.ydF4y2Ba)与年龄和性别调整后的高全因死亡率相关(p=0.001)。这种关联在添加with之后仍然存在G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Ba(P = 0.002)。对于血液动力学参数进一步调整(G.ydF4y2Ba即。G.ydF4y2BamPAP、PVR和心输出量),NOx浓度低于该临界值时,死亡率仍增加2.27倍(p=0.003)。在所有模型中,NOx浓度较低的患者的死亡风险几乎是浓度较高的患者的2 - 3倍。对世卫组织功能分级、6MWD和其他协变量的额外调整没有改变这些结果。G.ydF4y2Ba
讨论G.ydF4y2Ba
NO作为一种内皮衍生的舒张因子,是参与肺动脉高压发展过程中基底血管舒缩张力调节和肺血管病理重塑的重要信号分子[G.ydF4y2Ba25.G.ydF4y2Ba].理解无效的途径导致了治疗PAH的药物的快速临床开发。然而,目前尚不清楚不含代谢的异常是否与血管动力功能障碍和患者患者的差的患者相关联。我们的结果表明,IPAH患者的血浆NOx水平明显减少,而不是健康受试者,特别是对于具有A的患者G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba突变;2)NOx水平与血液动力学异常相关;和3)更低的NOx水平与更高死亡率有关,提示它们可能作为预后指标和对于可能的治疗操作。G.ydF4y2Ba
在我们的研究中,血浆浓度NOx的患者明显降低G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Ba比那些G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba重量G.ydF4y2Ba。G.G.ydF4y2BaangopahyayG.ydF4y2Ba等G.ydF4y2Ba。[G.ydF4y2Ba16.G.ydF4y2Ba提示肺动脉内皮细胞刺激肺动脉高压患者G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba突变导致酶磷酸化和活性降低。lossG.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba可能部分破坏与eNOS相互作用的更大的蛋白质复合物,导致信号传递效率低下或受损[G.ydF4y2Ba4.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba26.G.ydF4y2Ba].18%G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Ba在我们目前的研究中,患者的NOx浓度显著降低:这可能是因为肺血管床的顺应性降低。以往的研究表明,PAH患者携带aG.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba突变的预后比非携带者差[G.ydF4y2Ba27.G.ydF4y2Ba-G.ydF4y2Ba29.G.ydF4y2Ba].突变体中NO水平的下降G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba可以解释它们与多环芳烃发生的关系[G.ydF4y2Ba30.G.ydF4y2Ba].虽然没有影响全身循环,但可以产生全身的低血压,但它们被认为是“选择性”肺动脉发达血管流学师[G.ydF4y2Ba4.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba5.G.ydF4y2Ba].在此,在PAH期间的生物利用度降低和对否的反应性可能是拒绝的无形成或增加的不耗电。G.ydF4y2Ba
NO代谢物易于检测和定量。NO代谢的主要途径是逐步氧化成亚硝酸盐(NO)G.ydF4y2Ba2G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba)和硝酸盐(NOG.ydF4y2Ba3.G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba).在血浆或其他生理液体或缓冲液中,NO几乎完全被氧化成亚硝酸盐,并保持稳定。K.G.ydF4y2BaamezakiG.ydF4y2Ba等等。G.ydF4y2Ba[G.ydF4y2Ba12.G.ydF4y2Ba暗示血浆NOx水平,系统性没有生产的标志物与心电图确定左心室肥大的患病率和严重程度相关。NOx水平预测IPAH患者长期结果的能力有趣。我们的研究表明,即使在对临床特征的调整后,使用NOx浓度的风险预测似乎是稳健的,G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba无足轻重的人G.ydF4y2Ba和血液力学。NOx的截止水平表明更多的IPAH患者可能被鉴定为使用这种生物标志物的风险。虽然建议血浆BNP水平用于初始风险分层,但PAH预后是生物标志物[G.ydF4y2Ba31.G.ydF4y2Ba,在我们的研究中,NOx在预测预后方面优于BNP。氮氧化物可能提供对一个独特的病理生理过程的深入了解,表明多标记策略可以越来越多地用于评估风险和利用个别治疗[G.ydF4y2Ba32.G.ydF4y2Ba].G.ydF4y2Ba
总没有(没有G.ydF4y2Ba2G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba/第NO.G.ydF4y2Ba3.G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba)在健康人群的血浆中发现,其浓度在20至40 μM之间[G.ydF4y2Ba33.G.ydF4y2Ba].已经提出亚硝酸盐作为肺动脉高压的治疗,基于缺氧和血栓素诱导的肺动脉高血压对新生儿绵羊进行的吸入研究进行了治疗[G.ydF4y2Ba34.G.ydF4y2Ba].在慢性缺氧小鼠模型和野百合碱大鼠模型中吸入低剂量雾化亚硝酸钠预防和逆转实验性PAH和心力衰竭[G.ydF4y2Ba10.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba35.G.ydF4y2Ba].值得注意的是,NOG.ydF4y2Ba3.G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba-不G.ydF4y2Ba2G.ydF4y2Ba−G.ydF4y2Ba在传统NO合成途径可能被破坏的情况下,NO途径被提议作为NO生成的“后备”系统[G.ydF4y2Ba33.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba36.G.ydF4y2Ba].B.G.ydF4y2BaaligaG.ydF4y2Ba等等。G.ydF4y2Ba[G.ydF4y2Ba37.G.ydF4y2Ba]已经证实,膳食硝酸盐可引起肺扩张,防止肺血管重塑,减少右心室肥厚,这是肺动脉高压的特征。因此,存在一种替代的还原途径,可能有助于PAH的治疗。G.ydF4y2Ba
在我们的研究人群中,尽管统计r值较弱,但NOx水平与血流动力学损害之间存在密切相关。这表明,NOx水平反映了内皮细胞凋亡或闭塞性血管重塑的程度。大多数IPAH患者,尤其是IPAH患者G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba突变,对no几乎或没有肺血管扩张剂反应,而对PDE5i或sGC刺激剂仅有适度反应[G.ydF4y2Ba38.G.ydF4y2Ba].在肺动脉高压患者的一些研究报道升高NOx水平。这些发现从我们的研究中不同,并且可能是由于肺高血压研究的类型,其中的NO x测量患者和体液的年龄[G.ydF4y2Ba39.G.ydF4y2Ba-G.ydF4y2Ba43.G.ydF4y2Ba].例如,成人和儿童患者的相关先天性心脏疾病增加血浆硝酸盐或亚硝酸盐水平。应当指出的是,内皮细胞可以与增加NO产量上调血管或心脏压力作出反应。当肺动脉压力升高,增强NO的产生可能作为通过降低心肌收缩力并造成血管扩张先天性心脏疾病的心血流动力学的代偿机制。然而,硝酸盐浓度可心脏手术后显着以及在年龄较大的儿童减少。尽管关于在肺动脉高压的NOx值这些差异,血浆中的NOx的兴趣在肺动脉高压的不断增长,因为该标记物可涉及的肺动脉高压的程度,并且可以用于监测响应于特定疗法。G.ydF4y2Ba
作为身体最通用的分子之一,通常不通过反应性氧(ROS)清除通常通过均衡的NO和ROS的良好生产来控制[G.ydF4y2Ba4.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba44.G.ydF4y2Ba].在这种慢性肺动脉高血压模型中,ROS / NO氧化还原稳态的上游呼吸障碍损害血管基调,有助于血管系统的细胞增殖和灭错。在PAH中同时破坏规范ROS和NO信号途径。由此,通过防止CGMP和ROS的水解,CGMP特异性PDE-5的选择性抑制剂可以对PAH具有直接和间接影响[G.ydF4y2Ba4.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba45.G.ydF4y2Ba].另外,直接优先激活sGC的刺激子不需要NO进行激活。利ociguat被批准作为一种潜在的多环芳烃治疗药物,其作用是刺激酶和提高对低水平NO的敏感性[G.ydF4y2Ba6.G.ydF4y2Ba那G.ydF4y2Ba46.G.ydF4y2Ba].然而,通过降低ROS形成或增加,用SGC刺激器治疗是否逆转PAH,不清楚生物利用度不清楚。因此,如果存在内皮功能障碍并降低内源性,则施用生物可利用率的稳定性不会产生有利影响[G.ydF4y2Ba47.G.ydF4y2Ba].G.ydF4y2Ba
研究的局限性G.ydF4y2Ba
有几个限制我们的研究。首先,血浆NOx水平只在基线时间点测量;我们无法测试的可变性和随时间的变化预测的或不同的治疗方法的影响。这还有待阐明这项研究的结果是否是相关的选择群。S.econdly, although blood sample taken to measure plasma NOx levels were collected in the morning (07:00–09:00 h) after an overnight fast (>12 h), the optimal time to collect these samples remains unclear. Further studies are needed to clarify this issue. Finally, we may have underestimated NOx concentration compared with the corresponding concentrations measured by high performance liquid chromatography Griess method. However, enzyme immunoassay techniques offer ease of performance and are also available to measure NOx [48.G.ydF4y2Ba].在我们的跨批次和运营商间的变化之间的差异的研究在我们的研究是合理的。因此,分析方法的选择需要考虑技术的熟悉程度,成本和个人喜好。此外,另一种潜在的限制是缺乏控制受试者和患者之间完全匹配的虽然本发明的结果是有希望的。G.ydF4y2Ba
结论G.ydF4y2Ba
总之,我们已经证明,与健康对照相比,IPAH患者的血浆NOx水平明显降低,与健康对照相比,与疾病严重程度和存在的存在相关G.ydF4y2BaBMPR2.G.ydF4y2Ba突变。患有缺氧水平降低的患者对死亡率的风险增加,独立于临床特征和其他危险因素。我们的研究结果为IPAH患者没有减少了可能减少生产的概念,并突出了PAH发病机制的重要性。此外,使用NOx代谢物的有效治疗策略的发展需要进一步研究和澄清。G.ydF4y2Ba
致谢G.ydF4y2Ba
作者感谢所有参与本研究的研究者的贡献。我们也感谢参与研究的患者。G.ydF4y2Ba
这项研究的第一部分(<300个字)是由美国胸科学会(ATS)作为其2015年的国际会议的口头陈述和接受在科罗拉多州丹佛市由ATS和肺动脉高压协会颁发的奖学金摘要。G.ydF4y2Ba
脚注G.ydF4y2Ba
在编辑点评G.ydF4y2Ba欧元和JG.ydF4y2Ba2016;48:1265-1267。G.ydF4y2Ba
这篇文章有补充资料可从G.ydF4y2Bawww.qdcxjkg.com.G.ydF4y2Ba
支持声明:该研究部分受到中国国家自然科学基金(81470245和81320108005)的支持,国家自然科学基金(81425002)。本文的资金信息已存入G.ydF4y2Ba开放式资助服务员注册表G.ydF4y2Ba。提案国的手稿在研究的设计没有参与,数据分析,数据解释和写作或修改。G.ydF4y2Ba
利益冲突:披露可以这篇文章在旁边找到G.ydF4y2Bawww.qdcxjkg.com.G.ydF4y2Ba
- 收到G.ydF4y2Ba2016年2月1日。G.ydF4y2Ba
- 接受G.ydF4y2Ba2016年6月22日。G.ydF4y2Ba
- 版权所有©2016G.ydF4y2Ba
参考文献G.ydF4y2Ba
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