文摘
促凝血的和纤溶活性与特发性肺纤维化(IPF);然而,调查IPF的抗凝治疗建议的有害影响。这事后分析评估医学表明抗凝的效果在IPF死亡率和其他临床结果。
病人随机安慰剂(n = 624)从三个对照试验在IPF分析口服抗凝剂使用。终端包括所有原因和IPF-related死亡率、疾病进展、住院,和不良事件,超过1年。
在基线,32例(5.1%)患者随机安慰剂由于non-IPF处方抗凝血剂,其中29例(90.6%)接受华法林。全因和IPF-related死亡率明显高于未经调整的分析证明了1年基线抗凝用户与使用者(15.6%与6.3%,p = 0.039和15.6%与分别为3.9%,p = 0.002)。在多变量分析中,基线使用抗凝血剂是IPF-related死亡率的独立预测指标(风险比4.7,p = 0.034),但没有其他端点。出血和心脏事件组之间没有显著差异。在探索性分析,抗凝剂使用在任何时间在所有终端的研究是一个独立的预测。
这事后分析表明,抗凝血剂用于non-IPF迹象IPF患者可能会有不利的影响。未来的研究需要进一步探索这种关系。
文摘
抗凝剂用于医学上显示并发症可能在IPF有不利的影响http://ow.ly/XZC9j
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、不可逆的肺部疾病,估计2 - 5年的中位数生存后诊断(1]。肺功能恶化随着时间的推移造成禁用呼吸困难并最终死亡,通常从呼吸衰竭2]。
IPF还没有完全的病理生理学特征,尽管有证据表明,凝血级联可能参与肺部炎症和纤维化(3]。在体外研究表明更高水平的组织因素,凝固的主要发起者,支气管肺泡灌洗液从IPF患者相比无IPF患者样本(4]。这个证据表明fibroproliferative变化之间的联系和激活凝血级联的profibrotic介质,如protease-activated受体2因子X [5,6]。最近的一个病例对照研究211年IPF患者发现他们在四倍展览凝血状态(定义为至少一个遗传性或获得的凝固缺陷)与人口控制。IPF患者的凝血状态与死亡的风险增加3倍(7]。这些发现支持了死亡率数据的分析从美国医疗数据库IPF患者超过218 000和000年由丹麦注册研究近20特发性间质性肺炎患者。这两项研究发现更高的患病率相比,IPF患者静脉血栓栓塞与人口控制(8,9]。
凝血系统和肺纤维化之间的潜在联系,导致调查IPF的抗凝血剂作为治疗。临床前的一项研究发现,注射肝素减少胶原蛋白沉积在肺部bleomycin-treated老鼠的10),而另一项研究表明,直接抑制凝血酶显著降低纤维母细胞增殖,原骨胶原生产和结缔组织生长因子mRNA表达bleomycin-treated老鼠的肺11]。积极的临床前研究结果导致人体研究。日本试验随机56 IPF患者接受强的松单独或结合华法林。患者华法林在IPF的次要结果减少急性exacerbation-associated死亡率比单独用强的松治疗(12),虽然这审判与重要的方法论的缺陷(13]。实际上,当华法令阻凝剂被用于治疗IPF随机,双盲,安慰剂对照抗凝效果在特发性肺纤维化(ACE-IPF)的研究中,一个显著高于全因死亡率在华法林患者被发现与安慰剂和研究提前终止14]。证据表明抗凝血剂的总结给专门为IPF的治疗可能与负相关的结果。因此,强烈建议反对使用抗凝血剂的IPF已在最近更新的IPF指南(13]。
尽管如此,最近注册中心数据显示,抗凝血剂继续用于IPF患者在临床实践15];因此,重要的是要清楚地理解这类药物的影响当采取IPF患者。的目的事后分析探讨影响规定的抗凝血剂non-IPF医疗适应症死亡率、疾病进展和其他IPF患者预后。
方法
病人
这事后利用数据分析从病人随机安慰剂手臂三第三阶段,控制,双盲试验在IPF pirfenidone: pirfenidone确认有效性和安全性评估在特发性肺纤维化(提升;研究016;NCT01366209)和临床研究评估Pirfenidone特发性肺纤维化:有效性和安全性的研究成果(能力;研究004年和006年;NCT00287729和NCT00287716)[16,17]。合格标准的提升和能力的研究一直在前面描述的(16,17]。总之,患者年龄在40至80年IPF诊断证实了高分辨率计算机断层扫描(HRCT)单独或HRCT +外科肺活检,并用力肺活量(FVC) % pred≥50%的提升(≥90%),肺一氧化碳(的扩散能力DLCO(≥30%)% pred≥35%,提升≥90%)和6分钟步行距离(6随钻测量)≥150。排除标准包括阻塞性肺疾病,临床上重要的伴随疾病,不稳定的IPF,活跃的感染和恶性肿瘤(16,17]。试验都是按照国际会议上进行统一的指导方针,赫尔辛基宣言,和相关的当地法律和监管要求的国家进行了试验。书面知情同意是来自患者在筛选和研究协议的机构审查委员会批准的或在每个参与中心伦理委员会。
研究结果
抗凝剂使用效果的第二终端一年随访期间调查:全因死亡率,IPF-related死亡率、疾病进展(定义为第一次出现的下列之一:FVC % pred下降≥10%(在两个连续的评估确认≥6周除外),证实≥50米下降6随钻测量,或死亡)FVC和6随钻测量基线的变化和全因住院。不良事件数据,尤其是出血和心脏事件,也分析了抗凝剂使用。
统计分析
分析,患者分层分成两个子组基于使用抗凝血剂在基线(yes / no)。特征包括肺功能、病史和心血管危险因素比较基线用户和使用者之间的抗凝血剂为连续变量使用一个独立样本t检验和卡方测试分类变量。
抗凝剂的类型,使用和不良事件的迹象在研究分析叙述地经历。未经调整的二进制的风险研究成果和基线的变化FVC和6随钻测量比较基线用户和使用者之间的抗凝剂使用一个独立样本t检验或卡方测试。此外,二进制研究结果比较在一个二元和多元框架,使用kaplan meier情节和Cox比例风险模型。患者审查追踪损失时,肺移植的时候或最后1年的随访期间,哪个先发生。在多变量模型中,抗凝剂的使用对研究结果的影响是肺功能调整的病史和心血管危险因素。的存在多重共线性,危险的假设和治疗死亡的竞争风险进行评估使用出版的方法(18,19]。
进行了探索性分析比较患者抗凝剂处理在任何时间在病人没有接受抗凝血剂的研究。研究终端为这些病人收集和使用的统计方法分析一样baseline-use分析。
结果
基线使用抗凝血剂
病人
共有624名患者中事后分析,其中32例(5.1%)在基线服用抗凝血剂。持续时间(平均±sd)在基线的随访是319.3±99.5天用户使用者的抗凝血剂和346.6±61.2天。
基线的用户抗凝血剂比使用者,平均年龄为71.1与分别为66.9年(p = 0.0025)。抗凝血剂有显著降低的基线用户意味着6随钻测量与使用者(368.2与分别414.1,p = 0.008) (表1)。此外,基线用户显示,心血管疾病的发病率明显高于慢性肾功能衰竭、肺栓塞、肺高血压、心房颤动和深静脉血栓形成与基线使用者。没有显著差异在两组之间的心血管风险因素(表1)。
病人服用抗凝血剂的基线,大多数服用维生素K拮抗剂华法林(90.6%)或苊香豆醇(3.1%)。以外的其他两个病人服用抗凝剂维生素K拮抗剂,都采取dabigatran(在线补充表S1)。抗凝剂使用最常见的迹象是心房纤颤(34.4%),其次是预防血栓栓塞事件(25.0%)和深静脉血栓形成(18.8%)(在线补充表S1)。
疾病的端点
在未经调整的分析研究结果1年(表2),一个更高比例的患者在基线抗凝血剂与是否有经验的全因死亡率(15.6%与分别6.3%,p = 0.039)和IPF-related死亡率(15.6%)与3.9%,p = 0.0018) (图1)。未经调整的1年期的疾病进展风险这两组之间没有差别(表2)。两组之间无显著差异观察基线的改变FVC % pred (图2)、6随钻测量或全因住院(表2)。在多变量分析中,使用抗凝血剂的基线不是一个独立预测指标的终端测试除了IPF-related死亡率(风险比为4.7,95%可信区间1.1 - -19.3,p = 0.034) (表3)。
在基线患者对抗凝血剂,所有死亡归因于IPF (n = 5)。在使用者,23岁的37人死亡IPF-related (表2)。(意味着±sd)在基线IPF-related死亡率为25.6±9.8周的用户在基线使用者抗凝血剂和30.8±14.6周。分析FVC下降从基线到访问IPF-related死亡之前发现基线抗凝血剂显示的用户意味着±sdFVC从基线4.2±5.96%的下降与平均下降14.6±7.68%基线使用者。
此外,维生素K拮抗剂的死亡率比较基线用户与基线all-anticoagulant用户显示两组之间的死亡率差异(16.7%与15.6%,分别为全因和IPF-related死亡率)。
任何使用抗凝血剂
病人
共有22位患者开始治疗和抗凝血剂试验过程中,导致54 ever-users抗凝血剂。基线人口统计学表明,抗凝ever-users老年人(平均年龄70.7岁与分别为66.8年,p = 0.0002),并显著降低的意思DLCO% pred (42.6%与分别45.9%,p = 0.0091)和6随钻测量(374.2与分别415.4,p = 0.0023)相比,使用者(在线补充表S2)。并发症的比较基准还强调了心血管疾病的发病率明显高于,慢性肾功能衰竭、肺栓塞、心房颤动和深静脉血栓形成在ever-users与使用者。心血管危险因素组之间没有显著差异(在线补充表S2)。
大多数抗凝ever-users服用华法林(81.5%),其余收到dabigatran (7.4%)、fondaparinux (7.4%)、bivalirudin(1.9%)或苊香豆醇(1.9%)。使用最常见的迹象是心房纤颤(33.3%),其次是预防(22.2%)和深静脉血栓形成(20.4%)(在线补充表S1)。
疾病的端点
在未经调整的分析,一个大大大比例的抗凝ever-users与是否有经验的疾病进展(57.4%与37.9%,p = 0.0097),全因死亡率(20.4%)与分别5.4%,p < 0.0001), IPF-related死亡率(18.5%与3.2%,p < 0.0001),全因住院(38.9%与17.2%,p = 0.0001)(在线补充表S3)。在多变量分析中,任何使用抗凝血剂在所有端点检测的研究是一个独立的预测(在线补充表S4)。
不良事件
Ever-users抗凝血剂的心脏事件的发生率明显高于与使用者的抗凝血剂(18.5%相比与分别8.2%,p = 0.0123);然而,流血事件没有差别,两组发生率3.7%。
讨论
在这个事后分析,安慰剂组患者抗凝剂在基线处理能力和提升试验有较高的原因以及IPF-related死亡率与基线相比使用者。虽然只有一小部分患者接受抗凝血剂在能力和提升,最近德国IPF注册中心发现,20%的患者接受抗凝血剂(15]。因此,它是可能的,大量的IPF患者可能会受到不利的影响的影响抗凝血剂,重要的是要理解这一发现进一步。
IPF-related死亡率的增加加上较高的住院治疗的趋势,和所有死亡的观察抗凝用户归因于IPF,表明抗凝血剂可能造成一个潜在的IPF患者呼吸状况恶化。这是支持的ACE-IPF审判,也观察到有害的抗凝治疗对死亡率的影响和IPF加重14]。死亡率的增加在我们的分析,观察ACE-IPF试验(14),不能解释为临床出血导致的死亡率增加。然而,它是可行的,底层IPF的抗凝治疗对死亡率的影响机制与增加亚临床肺出血,导致肺纤维化的恶化,包括呼吸功能下降并最终死亡(20.]。
许多IPF患者需要抗凝血剂共病的迹象,因此,还需要进一步的研究来阐明治疗这些病人的最安全的方法。建议之一是观察到的不利影响我们的分析和其他的研究可能有限独自维生素K拮抗剂(21]。少数病人接受能力和提升试验中的其他抗凝血剂预防调查还影响的分析。然而,维生素K拮抗剂影响多个凝固因素,noncoagulant vitamin-K-dependent蛋白质和蛋白C水平(和蛋白质S) (3,21,22]。虽然我们的研究结果提出一些质疑的角色IPF发病机理的促凝血的状态,他们也可以解释为非选择性的维生素K拮抗剂的作用方式。可能是新的、更具体的抗凝血剂,如直接凝血酶抑制剂和直接因素X抑制剂(22),可能不增加死亡率IPF (21),但需要进一步的研究来确定这种情况下和分子机制的阐明抗凝的效果对IPF死亡率(或维生素K拮抗剂)。此外,未来的研究应该探索小说在IPF抗凝方法,如调制的信号通路控制凝固反应(23,24]。
其它研究调查的使用维生素K拮抗剂在IPF non-IPF医疗适应症支持我们的分析的结果,包括一个回顾性研究中,16个病人接受维生素K拮抗剂的风险明显高于死亡率与105名患者没有接受抗凝血剂25]。同样,另一个回顾性研究发现IPF患者华法林治疗贫穷的1 - 3年存活率和更短的疾病进展时间与病人没有接受抗凝血剂(26]。案例研究也表明,华法林可能诱发急性发作的IPF (21]。
相反,日本的审判结果强的松有或没有华法林发现减少IPF的次要结果急性exacerbation-associated死亡率在接受华法林的患者12]。然而,这个试验有几个方法的弱点,包括缺乏信息如何治疗,患者随机没有致盲和歧义周围停药的研究是如何处理的。此外,有抗凝治疗的高提取率的手臂,IPF急性加重的发生率高,故障排除肺栓塞急性恶化的潜在原因。因此,本试验从最近更新打折IPF治疗指南,强烈建议反对使用华法林治疗IPF (13]。
应该承认,抗凝血剂的潜在并发症都显示在我们的分析可能导致观察到的死亡率增加,尽管所有的死亡归因于IPF。抗凝用户也老,有较高的并发症患病率总体与使用者。这可能解释为什么只有未经调整的分析,除了IPF-related死亡率(p = 0.034),有统计学意义,为什么使用者的抗凝血剂更大FVC基线之间的下降及死亡前最后一次访问用户的抗凝血剂。IPF-related死亡率显著的多变量分析基线抗凝剂使用,建议在IPF抗凝的负面影响。虽然在用户所有死亡的抗凝血剂基线记录是由于IPF,死亡的人数是小而死亡的根本原因可能是并发症的影响。然而,尽管任何抗凝剂使用的分析结果也应小心解释,任何抗凝剂使用的显著影响IPF-related死亡率和FVC无法解释的并存状况说明。
除了潜在的偏见的并存状况病人抗凝血剂,这种分析是有限的事后方法,缺乏国际正常化率值与华法林治疗的患者,与患者的抗凝血剂的安慰剂武器提升和能力试验。此外,先进的IPF患者和更重要的心血管和血栓栓塞疾病被排除在这些试验(16,17]。然而,这些结果提供有用的见解的潜在不利影响医学上用于IPF时表示抗凝血剂。未来的研究应该进一步调查不利的影响在这个分析指出是否应由抗凝血剂的作用机制或他们的指示使用。此外,我们的结果可能主要与维生素K拮抗剂的使用,有必要探索的可能性与维生素K拮抗剂类效果与其他类的抗凝血剂来确定是否有替代药物,可以提供一个更为有利的风险剖面IPF的处方抗凝。
总之,我们的分析结果表明,抗凝剂用于医学上显示并发症可能在IPF有不利的影响。因此,使用抗凝IPF患者应基于个人的益处和风险评估,和病人治疗期间应密切监测。
确认
提供的编程支持政策分析Inc . (PAI)的马克•阿特伍德(美国布鲁克林,MA)。医学写作提供的支持是凯瑟琳·斯坦顿代表完成医疗通讯有限公司(马格斯菲特,英国),由罗氏公司有限公司。
脚注
本文根据修正修正发表在2016年8月出版的欧洲呼吸杂志。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
声明:赞助商的支持,f .罗氏公司资助的分析数据,政策分析Inc . (PAI)。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年12月10日。
- 接受2016年1月25日。
- 版权©2016人队