摘要
原发性睫状体运动障碍(PCD)的症状是非特异性的,对谁进行检查的指导是有限的。PCD的诊断测试是高度专业化的,需要昂贵的设备和经验丰富的PCD科学家。本研究旨在开发一种实用的临床诊断工具,以识别需要检测的患者。
对连续转诊进行检测的患者进行研究。从病史中容易获得的信息与诊断结果相关。采用逻辑回归,通过受试者工作特征曲线分析检验最佳模型的预测性能。该模型被简化为一个实用工具(PICADAR),并在第二个诊断中心进行外部验证。
在641例有明确诊断结果的转诊病例中,75例(12%)呈阳性。PICADAR适用于持续性湿性咳嗽患者,有7项预测参数:足月妊娠、新生儿胸部症状、新生儿重症监护入院、慢性鼻炎、耳部症状、背位和先天性心脏缺陷。该工具的敏感性和特异性分别为0.90和0.75,分值为5分。内部验证和外部验证工具的曲线下面积分别为0.91和0.87。
PICADAR是一种简单的诊断性临床预测规则,具有良好的准确性和有效性,可用于呼吸中心参照PCD中心进行测试。
摘要
PICADAR是一种简单的PCD诊断预测工具,具有良好的准确性和有效性,现在可以进行测试http://ow.ly/X6y9s
简介
原发性睫状体运动障碍(PCD)是一种罕见的非均匀性疾病,其特征是睫状体功能异常,70%的病例伴有睫状体超微结构异常[1,2].PCD的后果包括气道粘液纤毛清理受损,导致通常在出生后不久出现的上呼吸道和下呼吸道症状。新生儿表现从轻度短暂性呼吸过速到需要长时间呼吸支持的严重呼吸衰竭不等[3.- - - - - -5].患者持续出现持续湿咳的慢性进行性症状和反复出现的胸部感染,几乎总是导致支气管扩张。上呼吸道问题包括鼻鼻窦炎及复发性中耳炎伴听力损害[6].运动胚胎节纤毛是左右不对称的重要原因;大约一半的PCD患者表现为位反和6-12%的异位综合征,这可能与复杂的先天性心脏缺陷有关[7,8].由于精子鞭毛与纤毛有相似的超微结构,男性不育是常见的;女性不孕症的发生率尚不清楚,但可以用不动的输卵管纤毛来解释[9].
由于国际代表性数据有限,PCD患者的患病率、疾病负担和预后难以确定。报告的患病率从1:2000至1:40 000不等,反映了真实的可变性以及获得诊断设施的差异[10- - - - - -12].一项对26个欧洲国家的调查发现,PCD诊断不足或诊断较晚,特别是在卫生保健支出低的国家[10].除了期望改善呼吸预后外[13- - - - - -15],及早诊断,以便妥善处理;治疗与非pcd相关的浆液性中耳炎不同,例如[16].诊断还可以为家庭提供遗传咨询。
目前尚无诊断PCD的“金标准”测试[17].欧洲指南建议PCD应在专家中心使用适当的诊断测试进行确认[18].PCD诊断调查很复杂,需要昂贵的基础设施,以及由临床医生、科学家和显微镜师组成的经验丰富的团队[17,19,20.].为这种罕见疾病提供诊断服务的模式多种多样,通常是通过卫星筛查中心网络连接专家中心[16,20.,21].PCD的症状是非特异性的,二级保健医生需要指导谁进行诊断测试[16].为促进早期诊断,而不加重专科服务负担,我们使用鼻腔一氧化氮(nNO)等筛查工具,这已被证明是一种有效的筛查措施[21- - - - - -23].然而,这需要昂贵的设备和训练有素的技术人员来获得可靠的测量。
本研究的目的是利用来自大量前瞻性人群的容易获得的临床信息来制作一个评分工具,以预测有症状的患者是否患有PCD: PICADAR(原发性睫状体运动障碍规则)。我们的目标是开发一种工具,让一般的呼吸和耳鼻喉科专家可以快速方便地使用。PICADAR的准确性在第二个PCD诊断中心得到了外部验证。
方法
道德
本研究获得了国家研究伦理服务(NRES-06/Q1702/109)的批准。
研究人群
衍生品组
我们分析了来自南安普顿大学医院(UHS) PCD诊断中心(2007-2013年)的641名具有明确诊断结果的连续患者的数据。一份形式表用于收集患者数据,由临床医生在诊断测试前通过临床访谈完成。
外部验证组
我们使用了187名患者(93名pcd阳性和94名pcd阴性)的样本数据,转到皇家布朗普顿医院(RBH)进行测试,以验证评分。从1983年至2013年期间转诊的患者中随机选择了同等数量的阳性和阴性转诊患者。使用与UHS相似的方案,在诊断测试前完成临床病史形式表。
诊断测试
英国使用的诊断标准(UHS和RBH)已在Jacksonet al。[24]和Lucas和Leigh[17].简而言之,阳性诊断通常基于典型的临床病史和至少两项异常诊断检查(“标志”透射电子显微镜(TEM)、“标志”睫状搏动图(CBP)、nNO≤30 nL·min−1).偶尔有严重病史的患者(如。患有PCD的兄弟姐妹,“完全”临床表型(如。新生儿呼吸窘迫,随之而来的是日常湿咳,持续性鼻炎和胶耳)),基于“标志性”TEM或与PCD一致的重复高速视频显微镜分析(HSVMA)进行诊断。CBP仅被认为是阳性的,如果模式是典型的PCD,而不是继发性睫状体运动障碍,无论是从两次刷活检或一次刷活检,并在气液界面培养后重新分析。
临床数据
收集的数据包括性别、出生日期、评估年龄和种族。收集的新生儿数据包括入住特殊护理婴儿病房、新生儿呼吸支持、新生儿鼻炎或胸部症状。对存在的位置异常、先天性心脏缺陷、慢性(>3个月)咳嗽、鼻炎、鼻窦炎、耳部问题、肺炎史和支气管扩张的数据进行了整理。包括PCD家族史、支气管扩张、听力问题、哮喘和血缘关系。临床病史数据编码为yes=0, no=1或missing=99。对于成年人群,如果患者怀孕困难但有孩子,则记录低生育能力在体外受精或者他们说他们永远不能怀孕。
模型开发
潜在的预测因素仅限于在非专业环境中随时可用的信息。从推导组中,确定了27个潜在变量。采用双尾参数(t检验)或非参数(Mann-Whitney)检验、卡方检验或Fisher精确检验(视情况而定)比较阳性和阴性转诊的特征。
利用逻辑回归分析,开发了一个简化的实用预测工具。首先,使用前向逐步方法将潜在预测因子单独输入模型。这使我们能够识别和选择PCD的重要预测因素,并评估它们对阳性PCD诊断的影响。对所选显著预测因子的敏感性、特异性和总体准确性(模型敏感性和特异性的加权平均值)进行了解释[25].
模型的性能
通过绘制受试者工作特征(ROC)曲线并计算ROC曲线下面积(AUC)来评估模型区分有无PCD患者的能力。如果AUC为0.6-0.8,则认为歧视为中度,如果AUC为>0.8,则认为歧视为良好[26].采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验对模型的校准进行评估,即。预测概率在多大程度上符合患者亚组中结果的流行程度。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验[27] <0.05的结果表明预测概率与实际结果吻合较差[28].数据缺失的受试者在个案基础上被排除;然而,为了确认模型的准确性,使用了多重imputation来检查在完整的案例分析中可能出现的任何偏差,以及功率和精度的大幅损失[29,30.].
临床预测工具
逻辑回归的最佳模型允许计算诊断预测工具(PICADAR),以估计基于总分的阳性PCD诊断的概率。每个预测因子的分数对应于它们的回归系数四舍五入到最接近的整数。绘制ROC曲线以评估PICADAR的预测性能,并与原始模型进行比较。每个分数都有相应的准确度(即。敏感性和特异性)预测阳性或阴性诊断。
外部人群验证
采用ROC曲线分析评估验证人群评分的鉴别能力。所有分析均使用SPSS Statistics for Windows version 21.0 (IBM, Armonk, NY, USA)进行。
结果
研究人群
在衍生组的641名连续参与者中,75人(12%)被诊断为PCD, 566人(88%)诊断为阴性。评估时的中位年龄(范围)为9(0-79)岁,44%的患者为男性。
选择验证组以包括类似数量的阳性和阴性诊断。参与者比衍生组年轻;他们也更可能是非白人和有血缘背景,反映了大学保健处和皇家医院所服务的不同人群(表1).
临床及家族特征
pcd阳性组和pcd阴性组在一生中持续每天湿咳的患病率都很高(pcd阳性93.3%,pcd阴性85.1%,p=0.069)。pcd阳性患者更有可能报告新生儿问题,需要入住新生儿病房(61.3%,13.6%,p<0.001),新生儿鼻炎(26.6%,6.5%,p<0.001)和新生儿胸部症状(如。湿咳、呼吸急促、需氧量)(74.6%,17.1%,p<0.001)。pcd阳性组的症状主要表现为持续性鼻炎(81.3%,57.4%,p<0.001)、浆液性中耳炎(胶耳)(57.3%,19.2%,p<0.001)和听力损失(49.3%,15.9%,p<0.001)。在pcd阳性组中,体位异常(44.0%,3.9%,p<0.001)和先天性心脏缺陷(8.0%,1.7%,p=0.001)也更为常见。152例转介患者的生育数据可用,pcd阳性组报告生育能力低下的比例显著较高(90%,18.4%,p<0.001)。PCD阳性组中兄弟姐妹(24%,1.6%,p<0.001)或其他家庭成员(5.3%,1.1%,p=0.012)的PCD家族史显著高于PCD阳性组。血缘关系(16.0%,1.4%,p<0.001)在pcd阳性组更为常见。衍生组的临床特点总结于表2在线补充表E1中验证组。
PICADAR评分的开发
在考虑选择的27个二元变量中,最佳逻辑回归模型包括7个显著的预测因子。按重要性排序(基于其相应的优势比),这些预测因素为子宫内位、足月分娩、新生儿胸部症状、新生儿住院、先天性心脏缺陷、鼻炎和耳部和听力症状(表3).当应用多重imputation时,也发现了类似的结果(在线补充表E2)。该模型总体准确率为90%,敏感性和特异性分别为71%和94%。该模型的判别能力(AUC)为0.92 (图1).Hosmer-Lemeshow检验显示预测概率与实际结果之间有良好的一致性(p=0.64)。
PICADAR (图2)被设计成一个基于七变量预测模型的容易得分的预测工具。将各临床因素的回归系数值调整为1 ~ 4之间的整数后,各临床因素的存在对总分有影响。此调整对鉴别能力影响不大(模型AUC 0.92, PICADAR AUC 0.91) (图1).
患者患PCD的可能性可通过将其得分与概率曲线(图3)或截断可以使用。最高的联合敏感性和特异性(分别为0.90和0.75)是在5点的临界值(表4).PICADAR评分最高为14分。这相当于患有PCD的概率为99.80%,得分≥10的概率为92.6%,得分≥5的概率为11.10% (图3和在线补充表E3)。UHS衍生组pcd阳性评分≤5分的占6.0%,6-9分的占58.0%,≥10分的占36.0%。pcd阴性组≤5分79.4%,6-9分20.2%,≥10分仅0.4% (表5).
PICADAR评分的验证
PICADAR的验证使用了来自93名随机选择的pcd阳性患者和94名RBH pcd阴性患者的独立数据集。验证组187例患者中有157例(84%)的PICADAR预测因子数据可用,所有患者均<18岁。其余30例因缺失症状数据而被排除。阳性病例79例(50%),男性79例(50%);评估时平均年龄为4岁。验证组的评分范围为0 ~ 14(平均±14)sd5.9±3.3)。均值±sdpcd阳性组PICADAR评分较高(pcd阳性7.9±2.8分,pcd阴性3.8±2.3分;p<0.01),组间评分分布存在差异(在线补充图E1)。ROC曲线分析证实评分表现,AUC为0.87 (95% CI 0.81-0.94) (图4).在验证组中,pcd阳性组中≤5分的占18.7%,6-9分的占53.3%,≥10分的占29.1%。pcd阴性组≤5分75.6%,6-9分20.5%,≥10分3.8% (表5).
第二个预测工具PICADAR+S,包括变量“患有PCD的兄弟姐妹”,被开发出来并用于患有一个或多个兄弟姐妹的患者。验证后,该工具还显示出区分积极和消极的转诊(AUC 0.94, 95% CI 0.90-0.97)(参见在线补充材料的完整说明)。
讨论
主要调查结果陈述
我们开发了一种易于使用的预测评分,用于确定个人诊断PCD的可能性。该评分可以准确预测患者一生中每天出现下呼吸道症状的检测结果。PICADAR开发并在转介到专家诊断中心的患者中进行验证;在这个阶段,我们不打算将其用于初级保健,但预计它可以用于呼吸中心,指导转诊到专业PCD中心。PICADAR应提高人们对PCD相关症状的认识,并促进讨论和研究,以进一步完善该工具。PCD中心可以使用PICADAR来确定在不确定或模棱两可的PCD测试后应进一步调查的患者。在资源有限、没有诊断设施的国家,该工具可用于为患者附加pcd可能性;这对国际研究注册和元库很重要。
PCD没有金标准检测,检测仅限于具有分析和解释hssvma或TEM图像和基因型数据的基础设施和专业知识的中心[17,20.,31].
测量nNO是一个很好的筛选工具[21,23]以鉴别有症状的pcd阳性和非pcd患者。在对PICADAR的发展做出贡献的研究人群中,我们之前在Jacksonet al。[24]即临界值为30 nL·min−1敏感性(0.91,95% CI 0.76-0.98)和特异性(0.96,95% CI 0.93-0.98);在连续转诊的301例包括nNO的诊断检测中,34例pcd阳性患者中有31例(91%)为低nNO(真阳性),267例pcd阴性患者中有10例(3%)为低nNO(假阳性),3/34 (9%)pcd阳性患者中有nNO >30 nL·min−1(假阴性)。然而,测量nNO的设备在专业中心之外并不普遍,需要训练有素的技术人员来获得可靠的读数。我们设计PICADAR是为了在专业诊断中心之外使用。我们的数据表明,与nNO相比,它的准确性相似,如。PICADAR临界值≥5时,衍生组区分pcd阳性和pcd阴性患者的敏感性和特异性分别为90%和75%,验证组的敏感性和特异性分别为86%和73%。如果得分≤4的患者没有进行进一步检测,167名(70.2%)和57名(73.1%)阴性患者将避免在诊断中心进行正式检测;然而,衍生组有2例(4.0%)阳性患者,验证组有11例(13.9%)阳性患者被遗漏(表5).因此,在决定向谁求助时,不应孤立地使用该工具。我们相信,推广该工具可能会提高人们对PCD相关的最常见症状的认识。尽管PICADAR在隔离使用时会“漏诊”一些患者,但由于医生缺乏诊断意识,目前通常会漏诊,PICADAR的广泛使用将不可避免地增加实际诊断的数量。
本研究的优势和局限性
PICADAR包括7个预测变量,包括足月胎龄、新生儿住院、新生儿胸部症状、持续性常年鼻炎、慢性耳部和听力症状、体位异常和存在心脏缺陷;这些项目在任何临床环境中都很容易确定和快速计算。我们没有在评分中指定与侧侧缺陷相关的心脏缺陷,因为我们希望PICADAR由非专业人员使用。PICADAR是在一个专业PCD中心(UHS)衍生出来的,并在另一个中心(RBH)进行外部验证。虽然这两个诊断中心都位于英格兰南部,但他们在种族、血缘和评估年龄方面有不同的人口统计学人口。AUC 0.87的验证组仍保持良好的鉴别能力。制定临床预测规则的过程包括在常规实践中实施之前的四个阶段(推导、内部验证、外部验证和影响分析)。如果外部验证是直接在另一个设置中完成的,则不需要内部验证。因此,到目前为止,我们已经完成了规则开发的所有三个请求阶段。一旦这些结果发表,就可以由其他研究人员在其他国家和环境中进行进一步的验证,从而为其有效性提供额外的证据,以便在实践中进一步实施[32].
PICADAR是在大量临床相关人群中开发的。纳入具有诊断结果的连续患者。根据症状和/或家族史转诊患者。诊断基于综合检查,包括nNO测量、HSVMA评估睫状体功能和TEM评估睫状体超微结构[16,18].在开始诊断测试之前,由卫生专业人员完成了详细的临床形式,从而减少了偏见。
使用PICADAR,得分≥10的患者PCD检测阳性的概率为> ~ 90%。得分≥5的患者被诊断为pcd阳性的几率为11% (图3和在线补充表E3)。我们认为,该指南将支持将患者适当转诊进行专家检测,特别是当患者在地理上远离诊断中心时。使用该评分的临床医生需要意识到,低风险评分的个体可能仍然患有PCD (表5).
值得注意的是,持续性湿咳不包括在评分中,因为几乎所有的阳性和阴性转诊患者都有慢性咳嗽;因此,该评分仅作为慢性咳嗽患者使用的前提。
一个潜在的限制是,一些变量丢失了大量数据。例如,很大一部分成年人不知道他们的胎龄,没有一个孩子知道他们的生育状况。对缺失数据采用完整的案例分析;然而,这可能会导致偏见。为了克服这一障碍,使用多重imputation来替换模型显著变量中的缺失值[29,30.].从五个估算数据集获得的汇总结果表明,最佳模型是准确的(在线补充表E2)。重要的是,还必须强调,PICADAR是使用已经用于诊断测试的人群开发的。它的开发目的是确定从二级护理转介的合适患者,现在需要在这种情况下进行验证。最后,结果不明确的患者被排除在推导人群和验证人群之外。这可能会人为地提高工具的性能;然而,当该工具在第二个诊断中心得到验证时,发现了良好的鉴别能力。
未来的研究
这些分数是使用成人和儿童的综合数据得出的,但我们预计成人和儿童的单独分数可能会进一步提高准确性。因此,我们建议在儿童和成人的大型队列中进行进一步研究,以得出单独的评分系统。PICADAR包括一些基于早期生活的预测指标,包括胎龄和新生儿胸部症状,这些症状在成年后可能很难回忆起来。同样,低生育能力在pcd阳性组中更常见,这可能是成人诊断的一个强有力的预测因素。虽然衍生组由广泛的年龄组组成,但外部验证组的大多数转诊为儿童。此外,评分是在英国专家诊断中心开发和验证的,但转诊来自非专家服务,因此未来的验证将需要在转诊中心和英国以外的中心进行。
结论
PICADAR提供了第一个经过验证的工具,以帮助患者进行诊断测试的适当转诊。它被设计为易于应用于非专业环境,以确定哪些患有慢性胸部症状的患者需要PCD诊断测试。PICADAR是一个简单的成本效益评分,适用于所有临床设置。这些工具现在可用于各种临床环境的验证。
确认
Gary Connett, Julian Legg(南安普顿大学医院国家卫生服务信托儿科部,南安普顿,英国)和Karen Lock (UHS,英国南安普顿,原发性睫睫体运动障碍中心)进行了临床评估。Claire Jackson, Patricia Goggin, Elizabeth Adam和Janice Cole(英国南安普顿UHS原发性睫状体运动障碍中心)进行了诊断分析。Michael Leshen和Alyson Roberts(原发性睫状体运动障碍中心,英国伦敦RBH儿科部)帮助获取临床数据。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:南安普顿大学医院(UHS)和伦敦皇家布朗普顿医院(RBH)的国家PCD诊断服务是由英国国民医疗服务体系委托和资助的。UHS、伯尔尼和RBH的PCD研究获得了欧盟第七框架计划(EC-GA no. 7)的研究资金。305404 BESTCILIA:更好的实验筛选和治疗原发性纤毛运动障碍。研究人员得到了COST Action BEAT-PCD网络的支持:改进PCD治疗方案的更好证据(BM 1407)。J.S. Lucas, C. Hogg, M. Goutaki, C. Kuehni和L. Behan是欧洲呼吸学会PCD诊断工作组(ERS TF-2188bet官网地址014-04)的成员。南安普顿的PCD研究得到了NIHR南安普顿呼吸生物医学研究部门和NIHR威康信托临床研究设施的支持。
利益冲突:没有声明。
- 收到了2015年9月21日。
- 接受2016年1月8日。
- 版权所有©ERS 2016
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