摘要gydF4y2Ba
支气管扩张是一种异质性疾病。本研究旨在确定具有不同临床和生物学特征和长期预后的离散患者组。gydF4y2Ba
这是对五个欧洲数据库中前瞻性登记的支气管扩张成人门诊患者的二次分析。使用在稳定状态下收集的人口学、共病、临床、放射学、功能和微生物变量进行主成分和聚类分析。在3年的随访中记录了病情加重、住院和死亡率。在一个独立的支气管扩张患者队列中进行外部验证,也研究了痰中的炎症标志物。gydF4y2Ba
1145例患者(中位年龄66岁;40%男性),由慢性感染的存在确定了四个集群gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba或其他病原体和日常痰液:gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba(16%)、“其他慢性感染”(24%)、“每日痰”(33%)和“干性支气管扩张”(27%)。在随访期间,四个分组的患者在生活质量、病情加重、住院和死亡率方面表现出显著差异。在验证队列中,游离中性粒细胞弹性酶活性、髓过氧化物酶活性和白细胞介素-1β水平在各组间存在显著差异。gydF4y2Ba
确定支气管扩张的四种临床表型有助于在未来旨在改变疾病自然史的介入研究中进行集中治疗。gydF4y2Ba
摘要gydF4y2Ba
每日痰液与慢性感染有关gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba或其他细菌定义支气管扩张的临床表型gydF4y2Bahttp://ow.ly/W4H9mgydF4y2Ba
简介gydF4y2Ba
支气管扩张是一种慢性气道疾病,其特征是不可逆转的支气管损伤和扩张,导致支气管败血症的反复发作。这导致黏液清除不良,形成持续细菌定植、气道阻塞、炎症和渐进组织破坏的恶性循环[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
支气管扩张患者的人群极不均匀,代表了一组病因广泛、临床、放射学和微生物学特征各异的疾病[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba].支气管扩张没有得到许可的治疗方法,即使是广泛使用的治疗方法,如物理疗法和长期大环内酯治疗,证据也有限。最近,有人提出一种基于疾病严重程度的治疗方法[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba].对支气管扩张患者进行更个性化管理的一个步骤是,使用包括日常临床实践中可用参数的多维方法来识别不同的临床表型。gydF4y2Ba
支气管扩张的大多数治疗方法都是针对慢性细菌感染的管理,包括短期和长期的抗生素疗程[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba].然而,尚不清楚的是,那些慢性细菌定植或定植的患者gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba表现出不同的临床特征的患者。支气管扩张患者的临床异质性可能反映了不同的病理生理机制,可以被认为是治疗干预的潜在靶点。聚类分析或无监督机器学习技术已成功用于识别哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等其他呼吸疾病的生物和临床亚群或“表型”[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
鉴于支气管扩张患者的异质性特征,以及更好地指导当前管理和未来治疗的需要,我们假设在这些患者中会有不同临床和生物学特征的离散受试者组。gydF4y2Ba
材料和方法gydF4y2Ba
研究人群gydF4y2Ba
这是一项对五个潜在登记的支气管扩张门诊患者数据库的二次分析,这些患者来自蒙扎(意大利)、邓迪(英国)、鲁汶(比利时)、雅典(希腊)和戈尔韦(爱尔兰)大学教学医院的支气管扩张门诊。连续入组的患者年龄≥18岁,高分辨率计算机断层扫描(HRCT)诊断为稳定状态的支气管扩张。排除了肺纤维化引起的囊性纤维化或牵引性支气管扩张的患者。雅典队列的进一步排除标准是在前4周使用抗生素,鲁汶队列的排除标准是存在活动性癌症。收集选定的变量在每个中心由当地伦理委员会或机构审查委员会批准。gydF4y2Ba
数据收集gydF4y2Ba
在临床评估时,所有患者在每个部位都按照2010年英国胸科学会(BTS)指南的建议进行了相同的综合诊断检查[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].在每个数据库中统一记录3年随访期间的人口统计、共病、疾病严重程度、支气管扩张的病因、呼吸道症状、痰液评估、放射学、稳定状态下的功能和实验室检查结果、生活质量、长期治疗和结局(包括加重、住院和死亡率)。gydF4y2Ba
采用Charlson共病指数(CCI)评估共病情况;这是19种加权疾病的总和得分,得分越高表示共病负担越重[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].根据支气管扩张严重程度指数(BSI)和faces评分(评估1 s用力呼气量、年龄、慢性感染gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba放射性伸展和呼吸困难)[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba].使用改良的Reiff评分评估支气管扩张的放射学严重程度,该评分对受累叶数(舌叶被认为是一个单独的叶)和扩张程度(范围1-18)进行评分[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba].患者填写圣乔治呼吸问卷(SGRQ)作为生活质量的衡量标准[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba].如前所述,对自发痰样本进行所有细菌学研究[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba].所有病例均采用Murray-Washington痰液质量标准,每个低倍镜视野下,所有样本的鳞状细胞少于10个,白细胞多于25个。慢性感染的定义是:在一年内至少间隔3个月,两次或两次以上在痰培养中分离出潜在致病菌[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba].主要病原体是在研究期间生长最频繁的有机体。为便于分析,因无咳痰而无法提供痰液样本的患者被归类为无慢性感染。gydF4y2Ba
研究结果gydF4y2Ba
急性加重gydF4y2Ba
支气管扩张加重被定义为在出现以下症状中至少一种(通常不止一种)的情况下开抗生素治疗支气管扩张加重的临床诊断:咳嗽加重、痰量增加、痰脓性加重、呼吸困难加重、疲劳/不适加重、发热和咯血加重[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
因严重恶化而住院gydF4y2Ba
根据BTS指南,严重加重被定义为因严重支气管扩张加重或并发症而未预约住院或急诊科就诊,并从患者病史中记录并使用管理数据库进行验证[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
死亡率gydF4y2Ba
评估了长达3年的全因死亡率。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
使用电子表格在参与项目的临床中心收集流行病学、人口统计学、临床和随访变量。在适当的情况下,使用相对频率(百分比)和中位数(四分位范围(IQRs))总结定性和定量变量。采用χ 2检验和Kruskal-Wallis检验分别评估定性变量和定量变量。p值<0.05表示差异有统计学意义。所有收集的变量之间进行Spearman相关分析;ρ>0.3用于选择主成分分析(PCA)中的变量。采用0.7的截止特征值来选择成分,并考虑0.4的因子负荷来确定聚类分析中要选择的最重要变量[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba].分级分析后,编制树状图,以可视化评估与招募队列相关的集群分布。簇的数量是根据Gower不相似值20来确定的。对所选聚类之间收集的变量进行描述性和推理分析,以检测任何统计差异[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba].所有统计分析均使用Stata version 13统计软件(StataCorp, College Station, TX, USA)进行。gydF4y2Ba
验证组gydF4y2Ba
为了验证初级聚类分析,我们在2014年在英国邓迪的Ninewells医院招募了hrct证实的独立支气管扩张患者群体。我们假设,在初步研究中确定的临床集群将显示中性粒细胞介导炎症的差异。验证研究是作为病例对照研究进行的,在四个已识别的表型组(通过其主要聚类特征识别)中分别招募了30名连续队列患者(见在线补充材料)。取自发痰标本,在5万×超离心gydF4y2BaggydF4y2Ba如前所述,浸泡90分钟以获得用于测量炎症标志物的上清[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba].临床评价如上所述。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
研究人群gydF4y2Ba
共有1145名患者在5个中心登记(中位(IQR)年龄66(56-74)岁;40%男性):286例在邓迪,280例在戈尔韦,230例在蒙扎,190例在鲁汶,159例在雅典。人口学、临床、功能和放射学状况、微生物学、疾病的严重程度和整个研究人群的长期抗生素治疗在gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba.在线补充表S1详细概述了这五个组别的情况。在线补充材料中报道的PCA和聚类分析允许识别四个聚类。gydF4y2Ba
集群特征gydF4y2Ba
四组的临床特征见gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba.由于数据缺失,13例患者被排除在进一步分析之外。研究人群几乎平均分布在四个类群中。年龄、性别、体重指数和CCI在四个组间无显著性差异。然而,慢性感染的存在和类型是确定四个类群中的两个的关键因素。gydF4y2Ba
第1组患者占16% (n=179),均为慢性感染gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba.与所有其他类群相比,属于该类群的患者表现出最严重的疾病,表现出最差的放射学和最高的炎症模式,最低的功能状态,最多的加重和住院次数,以及基线时最差的生活质量。基于这些特征,群集1被标记为“gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba”。gydF4y2Ba
就疾病严重程度而言,有两个中间聚类(gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba2组和3组),包括具有中度全身炎症和功能状态的患者,其中20%的患者每年至少住院一次。gydF4y2Ba
群集2包括24% (n=273)的研究人群,其特征是存在慢性感染的病原体gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba.因此,该组被标记为“其他慢性感染”。gydF4y2Ba
类群3是最大的类群,包括33% (n=373)的研究人群。该组患者无慢性感染,但几乎所有患者每日都有痰液,其中吸烟者或戒烟者所占比例略高。因此,该群集被标记为“每日痰”。gydF4y2Ba
第4组包括27% (n=307)的患者。这些患者的严重程度一般较低,炎症生物标志物水平最低,放射学损伤最轻,功能损伤较小。这些患者均无慢性感染,无每日痰。因此,这组病例被称为“干性支气管扩张”。gydF4y2Ba
每个研究中心内四个分组的分布情况载于联机补充表S2。gydF4y2Ba
66% (n=756)的患者确定了支气管扩张的病因。除特发性支气管扩张外,最常见的三个病因是感染后(n=290(26%))、慢性阻塞性肺病相关(n=120(11%))和结缔组织疾病相关(n=89 (8%)) (gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba).中给出了这四类不同病因的详细分布gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba.除了感染后和慢性阻塞性肺疾病相关的支气管扩张外,四个组间在支气管扩张病因方面没有发现临床和统计上的显著差异。gydF4y2Ba
在包括大环内酯类药物和吸入性抗生素在内的四个分组中,发现了长期抗生素治疗的显著差异(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba).超过50%的病人gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba在“其他慢性感染”和“每日痰液”组中,三分之一的患者暴露于大环内酯。超过三分之一的病人gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba的组接受吸入性抗生素治疗,而在其他组中很少有患者接受这种治疗。gydF4y2Ba
随访期间的生活质量和临床结果gydF4y2Ba
389例(34%)患者的生活质量进行了评估,显示中位(IQR) SGRQ值为39(26-58)。SGRQ的中位数在四个类群中均有显著差异,其中生活质量最差的类群为gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba“集群(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
在1年的随访中,在四个分组中发现了急性加重和因急性加重住院的显著差异,在“gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba和“其他慢性感染”分组。在1年的随访中,不同组间死亡率无显著差异;然而,“gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba"在3年随访期间显示死亡率显著升高(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
簇的生物学和临床有效性gydF4y2Ba
共120例患者纳入病例对照研究,使用主要特征,gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba的存在gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba,慢性定殖与其他病原体和每日痰产生而无定殖,或不具备这三个特征(gydF4y2Ba表5gydF4y2Ba).病人在“gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba、“其他慢性感染”和“每日痰检”的人群被连续招募。由于在“干性支气管扩张”组中痰产生频率较低,因此我们招募了66名患者,以获得30名患者的痰样本进行分析。高水平的游离中性粒细胞弹性酶活性,髓过氧化物酶(MPO)活性和白细胞介素(IL)-1β在“gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba和“其他慢性感染”聚类,而其他细胞因子无差异(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
我们研究的主要发现是微生物学的证据,包括慢性感染gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba或其他病原体,以及每天是否有痰产生作为将支气管扩张患者分为四个离散组的主要驱动因素。我们进一步证明,这些聚类代表了临床表型,因为它们不仅在痰液炎症生物标志物方面表现出差异,而且在生活质量和长期临床结果方面也表现出差异。gydF4y2Ba
近年来,PCA和聚类分析已成功应用于根据疾病特征的相似组合将哮喘和慢性阻塞性肺病患者分为离散组[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba23gydF4y2Ba].以前没有研究使用PCA和聚类分析来确定支气管扩张的临床表型。以前的文献通过多变量分析确定死亡率和住院的预测因素来定义疾病的严重程度[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba].尽管BSI和faces分数等评分可能会识别出哪个患者是全局严重的,但它们并不能帮助医生确定在日常临床实践中应该处理患者管理的哪些方面。目前的分析,不包括BSI论文的推导队列[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)的研究发现,与结果不一定相关的集群,而是与提供现有评分系统以外的重要新信息的患者特征相关的集群。gydF4y2Ba
慢性感染的存在gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba与以往文献一致,支气管扩张患者具有更相关的炎症状态、更严重的疾病、更糟糕的临床、功能和放射学特征以及更糟糕的生活质量和长期预后,其本身似乎定义了一种特定的临床表型[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba].三分之二的病人gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba的患者接受了长期的抗生素治疗,其中一半的患者接受了大环内酯类药物。从临床角度来看,我们的研究结果强调了痰液监测对所有支气管扩张患者的重要性;从研究的角度来看,他们主张有更好的证据证明根除或长期抑制治疗的有效性和安全性gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba感染。此外,间歇性感染的意义和影响gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba(以及其他病原体)需要在未来的研究中进行评估。最后,“gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba“在我们的队列中,只有16%的支气管扩张患者具有集群特征,提示需要更好地评估其他表型的特征,以便个性化和优化管理。gydF4y2Ba
慢性感染以外的患者gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba构成明显临床表型的支气管扩张患者占24%。最近的一项研究表明,由其他病原体引起的慢性感染患者的预后更糟gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba与没有慢性感染的患者相比,但其程度低于那些有慢性感染的患者gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba].我们的研究结果与“其他慢性感染”群集相关,显示在“其他慢性感染”和“其他慢性感染”之间的急性加重率、住院率和死亡率处于中间水平。gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba和“干性支气管扩张”集群证实了这些数据。在“其他慢性感染”组中,超过三分之一的患者接受了长期抗生素治疗,特别是大环内酯类药物,只有5.5%的患者吸入了抗生素。文献中缺乏关于专门用于非细菌慢性感染的吸入性抗生素的评估数据gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba尽管这些患者在支气管扩张人群中的比例不可忽视,而且他们确实遭受不良后果。gydF4y2Ba
我们队列中最大的临床表型,gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba“每日痰”组由每日产生痰液且无慢性感染的患者组成。与属于“其他慢性感染”类群的患者相比,这些患者的疾病严重程度和全身炎症水平相似,病情加重史、临床结果和慢性抗生素使用情况相似。这些患者可能需要采取干预措施以加强痰液清除,如果他们是活跃吸烟者,则需要提供戒烟建议,并需要进行痰液筛查以确定是否存在慢性感染。可以想象的是,尽管我们无法确定慢性感染,但使用标准方法,使用新技术,如16S rRNA基因焦磷酸测序,可以对这些患者进行微生物分类,拓宽潜在的治疗选择[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
“干性支气管扩张”组患者全身炎症水平、疾病严重程度和支气管扩张的临床影响最低,功能状态最好,无任何慢性感染。关于轻度或早期支气管扩张的文献报道很少,当然,为了防止疾病进展,需要进一步的临床和转化研究来确定早期治疗靶点。gydF4y2Ba
值得注意的是,在五个研究中心之间,单个集群的分布有显著差异。应该承认的是,所有这些诊所都是三级护理的支气管扩张诊所,这种差异可能主要归因于不同欧洲地区可能存在的不同的疾病特征,也可能是由于不同的医疗保健系统导致的转诊偏差。gydF4y2Ba
当我们在一个独立的支气管扩张患者队列中验证我们的发现时,我们发现这种分类是基于每个集群的主要特征(慢性感染gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba组间肺功能、症状和疾病严重程度差异明显,与初步分析一致。此外,我们发现中性粒细胞弹性蛋白酶、MPO和IL-1β水平较高。gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba和“其他慢性感染”聚类,而其他细胞因子无差异。这与之前发表的数据非常一致,这些数据显示,在细菌定植和细菌负荷较高的患者中,中性粒细胞炎症标志物水平较高[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba].先前的文献以及目前的发现证实了细菌定植状态是对患者进行分类最有用的临床参数。gydF4y2Ba
本研究首次将聚类分析原理应用于支气管扩张的临床表型鉴定。它代表了迄今为止在文献中发表的最大的支气管扩张患者队列之一,包括来自五个欧洲国家的3年随访的患者。样本量和多中心设计增加了我们研究结果的重要性。当前分析的优势之一是通过日常临床实践中通常收集的变量来识别支气管扩张的不同表型。最后,在验证队列中痰生物标志物和生活质量的差异加强了这些表型的有效性。gydF4y2Ba
本研究的局限性之一是,尽管我们合并了在欧洲不同环境下获得的多个队列,以确保不同亚组患者的代表性,但所有中心都是第三护理中心,登记了选定的患者群体。进一步的研究还应包括在二级和初级保健环境中招募的住院/门诊患者队列,并收集CCI未评估的其他重要共病,如抑郁或焦虑。此外,我们没有收集所有队列的死亡原因和确切日期,因此我们无法对我们的队列进行生存分析。gydF4y2Ba
使用临床、微生物、功能和放射学变量的聚类分析,根据慢性感染的存在,确定了四种容易检测的临床表型gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba或其他病原体及日常痰液。属于这些临床表型的患者在痰生物标志物、生活质量和预后方面表现出明显不同的模式。对具有相似生物学特征和预后的临床表型的识别,有助于在旨在改变疾病自然病程的进一步随机对照试验中进行集中治疗和试验干预。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
编辑评论见gydF4y2Ba欧元和JgydF4y2Ba2016;47: 1037 - 1039 . DOI:gydF4y2Ba10.1183/13993003.00163 -2016gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
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支持声明:本研究得到了欧洲多中心支气管扩张审计和研究合作组织(EMBARC;gydF4y2Bawww.bronchiectasis.eugydF4y2Ba).EMBARC是欧洲呼吸学188bet官网地址会临床研究合作项目,已获得欧洲呼吸学会、拜耳医疗和Aradigm公司的资助。j·d·查默斯博士感谢来自医学研究委员会和维康信托基金的奖学金支持。M.J. McDonnell感谢来自欧洲呼吸学会/欧洲肺基金会和爱尔兰健康研究委员会的奖学金支持。188bet官网地址M.I.雷斯特雷波的时间部分由美国国家心肺血液研究所颁发的编号为K23HL096054的奖项保护。本文内容仅由作者负责,并不代表美国国家心肺血液研究所或美国国家卫生研究院的官方观点。资助机构在编写、审查或核准手稿方面没有任何作用。本文仅代表作者个人观点,并不代表退伍军人事务部的观点。gydF4y2Ba
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到相关信息gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2015年10月5日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2015年12月8日。gydF4y2Ba
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