摘要
用磁共振成像评估的右心室喷射分数(RVEF)是肺动脉高压患者患者结果的强烈决定因素。我们评估了RVEF在基线中评估的RVEF评估的预后价值,并在启动肺动脉高压疗法后3-6个月改变3-6个月。
在一项前瞻性队列研究中,新诊断的特发性、遗传性或厌食症相关性肺动脉高压患者在基线(n=100)和治疗开始后3-6个月(n=78)测量RVEF。在平均随访4.1年之后,发生了41例死亡,其中35例死于心血管疾病。Kaplan-Meier分析显示,(中位数)基线RVEF >25%的患者比RVEF <25%的患者有更好的生存率(p=0.010)。基线RVEF是校正Cox回归模型中全因死亡率和心血管死亡率的独立预测因子(p=0.002和p=0.007;HR为0.93)。RVEF在3-6个月稳定或增加的患者的全因生存率有改善的趋势(HR 2.43, p=0.086),而心血管死亡率(HR 3.25, p=0.034)低于那些经治疗后RVEF降低的患者。
常规平面平衡放射性核素血管造影在基线时评估RVEF,以及治疗开始后3-6个月RVEF的变化独立预测肺动脉高压患者的预后。
摘要
基线时CPERA评估的RVEF及其在治疗中的变化独立预测肺动脉高压患者的预后http://ow.ly/DsCS4
介绍
肺动脉高压(PAH)的特征在于肺血管抗性增加(PVR)和远端肺动脉的重塑[1].药物治疗和疾病管理的进步提高了生存率;然而,PAH仍是一种进行性和致命的疾病[2].迫切需要生物标志物来评估预后和治疗反应。在基线时,已经发现主要的生存预测因子是女性,纽约心脏协会(NYHA)功能I级和II级,更大的6分钟步行距离(6MWD),以及与保留右心室(RV)功能相关的两个参数,即。右下心房压及较高的心输出量[2].右心力衰竭是PAH患者死亡的主要原因[3.] RV函数的评价被认为是缺乏临床疾病的明显临床症状之前的关键,尽管预先治疗,预后的预后差差[4].RV对右载荷的增加(由PVR评估)的适应可以是长期结果的决定因素。然而,尽管PAH特异性治疗,RV函数和PVR之间可以观察到差异趋势[5],从而表明专门评估RV功能的工具可能是有用的[6].
超声心动图和心脏磁共振成像(MRI)可对右心室功能和结构进行无创评估,有几个指标与预后相关[3.].心脏MRI可用于评估右心室射血分数(RVEF) [7].MRI显示卒中体积减少、右心室舒张末期体积增加和RVEF降低预示PAH患者预后不良[5,8,9].然而,并不是所有中心都能广泛使用心脏MRI,它的使用可能受到密集和耗时的数据采集和分析的限制,需要大量的技术支持和专业知识。超声心动图不能可靠地评估RVEF,尽管其他预后参数已得到验证。核医学层析成像技术也可以测量RVEF,并有可能在随访中重复。然而,无论是传统的平面平衡放射性核素血管造影(ERNA)还是单光子发射计算机断层扫描(SPECT)都没有在肺动脉高压下进行评估。SPECT测量RVEF与右心室功能显著相关,心脏MRI评估[10].在这里,尽管在较差的结果中,我们假设低基线RVEF或RVEF减少,尽管发生了PAH特异性治疗,可能与差的结果相关。使用来自潜在PAH注册表的单中心数据,我们评估了使用基线的广泛可用的常规平面欧尔纳纳方法测量的RVEF的预后价值,以及在发起PAH特异性疗法后。
方法
学习规划
所有年龄≥18岁的PAH患者都被前瞻性地纳入法国肺动脉高压(PH)登记[11].1995年6月至2011年6月间的单一中心(Louis Pradel Hospital,Lyon,法国)的数据被从注册表中提取,并且符合纳入标准的患者纳入本研究。唯一包括事件案件才能避免选择偏见[12].
RVEF以传统的Planar erna测量,作为我们中心(Louis Pradel医院)在基线和随访期间的常规评估的一部分。本研究符合委员会De L'Informatique et desLiberté的要求。所有患者均提供知情同意,参与预期登记处和相关的观察研究方案。本研究经综合审查委员会批准了SociétédePneumologiede LangueFrançaise(Cepro 2012-001)。
入选标准
纳入标准如下。1)毛细血管前PH值,以右心导管置管时平均肺动脉压(PAP)≥25 mmHg和肺动脉楔压≤15 mmHg为标准[1].2)特发性、家族性或厌食症相关PAH组。3)起始多环芳烃特异性治疗前进行基线RVEF。4)可用随访至少3个月(或3个月内死亡)。肺疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、肺纤维化合并肺气肿)引起的PH患者,通过肺功能检查、动脉血气检查和胸部高分辨率ct (HRCT)排除。有相关疾病的病人(例如先天性心脏病、HIV感染、门脉高压和结缔组织疾病)被排除在外。肺通气灌注扫描及HRCT排除慢性血栓性PH。PAH的诊断日期为RHC的诊断日期。
调查和管理
所有基线数据均在RHC治疗1周内和pah特异性治疗开始前获得。根据现行国际和国家指南,在临床实践中对PAH患者进行的常规调查[13,14].RHC按其他地方所述进行[15].用标准热渗透技术测量心输出。进行了具有吸入一氧化氮(5-10分钟)的血管扩张器试验,并定义阳性反应作为与基线相比的平均毒剂的平均毒剂的降低,平均pAP,平均PAP <40 mmHg,和正常或增加的心输出[15].根据建议进行未成长的6分钟步行测试[16].根据国际和国家指南以及治疗开始时法国的可用性,治疗由医生自行决定[13,14].当出现右心室衰竭的临床征象时加用利尿剂。吸入型一氧化氮急性反应阳性的患者接受大剂量钙拮抗剂治疗。除禁忌证外,所有患者均接受口服抗凝治疗。
平面平衡放射性核素血管造影术
在注射焦磷酸亚锡5 mg后,注入Tc99 m高锝酸酯的活性为925mbq (25 mCi)在活的有机体内红细胞标记。常规平面ERNA [17]在最佳左前倾斜投影中进行,以获得最佳左和右心室隔膜分离。使用20%的能量窗口在一般电动DSTI伽玛相机(Fairfield,CT,USA)上以140Kev为中心的20%能量窗口获得了ECG同步所设的图片(每个心脏周期,64×64个矩阵)。通用准直。记录时间从5分钟变化到12分钟,取决于患者形态和心律节奏。使用ECCAP软件(GE Healthcare,Princeton,NJ,USA)进行处理。基于计数的左心室射血分数(LVEF)和RVEF在半自动绘制的感兴趣区域上计算,左心室(抗诊断和末端 - 末端)和RV的一个区域,从RV吸收借助傅里叶幅度和相位图(图1).在我们中心,使用ERNA测量RVEF的观察者之间的重复性以前被评估为<2%(数据未显示)。我们中心的正常RVEF值以前曾被描述为>30% [18,19].阅读ERNA的医生在任何时候都不了解患者特征,在随访RVEF测量时可以获得基线RVEF。
后续评估
根据指南,所有患者开始肺动脉高压治疗后的第一次随访发生在基线后3-6个月。随访失败的患者在最后一次随访时进行审查。在数据截断时,通过审查最后的医疗记录确认生命状态,并使用电话联系方式进行更新。生存分析的终点是全因死亡率和心血管死亡率。
数据分析
连续变量显示为平均值±sd,和分类变量为百分比。使用单向ANOVA或非参数MANN-WHITNEY测试进行组之间的连续变量的比较,用于不正常分布的变量。使用CHI方向测试进行比较二分变量。使用线性回归分析(适当的Spearman或Pearson)评估相关性。使用Kaplan-Meier估计器和日志秩测试进行生存的估计,并将RHC的日期为基线。根据中位数用两个亚组进行分析(RVEF≥25%相对<25%)和正常阈值(RVEF≥30%相对<30%)。经过肺移植的患者在操作时被审查。敏感性分析进行了:1)排除在基线上具有三尖瓣环形平面收缩偏移(Tapse)<20 mm的患者(参考正常)之后;2)排除51名患者在基线上有一个有录音带<16毫米的患者(我们的队列中位数);3)仅在随访期间患者患者的变化率优于2%,以排除在测量误差边界内的那些患者(Observer Inter-Oberver rvef测量的重复性)。通过单变量COX回归法进一步分析了基线时存活和所选变量之间的关系。对所有协变量进行测试和满足的线性和比例危害假设。在单变量分析中具有P值<0.10的变量被纳入多变量的Cox回归分析(向后逐步法),以检查对所选变量的生存的独立效果。为了估算RVEF和Tapse的额外预后价值,我们建立了一种多变量的COX模型(调整6MWD和性别),并依次引入RVEF或Tapse(二分或连续变量)。预测准确性由Harrell的C-Index(预测和结果的患者比例)决定。 In addition, to test the information gain in predicting the outcome, different multivariate models were compared using the likelihood ratio test. Data analyses were conducted with SPSS 19.0.1 (SPSS, Chicago, IL, USA) and STATA 12 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). A p-value <0.05 was considered statistically significant.
结果
研究人群
在222名连续事件患者中,在我们的推荐中心预期评估,并在研究期间包含在注册处,112名具有特发性,家族或厌氧相关的PAH并符合条件。其中,100被列入分析中(图2).所有患者均在基线治疗幼稚。此外,在基线3-6个月后,在基线3-6个月后评估了78名患者,包括Nyha功能类,超声心动图,RHC和使用ERNF的第二次评估。
患者有一个平均值±sd年龄57.2±18.6岁,男女比例为3:2,特发性肺动脉高压占绝大多数。此外,56%的患者在诊断时处于NYHA功能III或IV级(表1).总结了6MWD,血液力学,超声心动图特征和在排出时的PAH治疗表1.基线时,平均值±sdRVEF为26.6±8.9%(中位25%),LVEF基本保持(58.9±9.4%)。在四分之三的病例中,一线治疗开始使用口服药物。
根据基线RVEF判断患者的特征
与基线RVEF≥25%的患者相比,RVEF <25%的患者具有相似的人口统计学特征、病因、NYHA功能分级、6MWD和一线治疗,但LVEF值显著降低,血清n端脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平较高,超声心动图TAPSE较低,心脏指数较低,右心房压力有升高趋势(表1).基线RVEF与TAPSE、三尖瓣环峰值收缩期速度(TAPSV)、心脏指数、混合静脉血氧饱和度(年代签证官2),与血清NT-proBNP水平、右心房压力、平均PAP、PVR呈负相关(表S1)。总的来说,这些结果表明,已知与生存相关的变量与肺动脉PAH患者的基线RVEF相关。
基线变量的预后价值
在中位数(四分位数范围)后续4.1(2.4-7.5)年后,41名患者死亡(心血管原因:n = 35;败血症:n = 2;癌症:n = 2;肾功能衰竭:n = 1;严重出血:n = 1)。Kaplan-Meier估计为100名患者的86.0%(95%CI 81.5-89.5%),2岁83.0%(95%CI 79.2-86.8%),3岁77.8%(95%CI 73.6-84.0%)和5年的71.0%(95%CI 66.2-75.8%)。两名患者接受了肺移植。
在单一的Cox回归分析中,较低的年龄,缺乏RV失效的临床证据,更大的心脏指数,更大的6MWD,更高的RVEF(二分法或连续变量),Tapse(仅限连续变量),更大年代签证官2较低的血清NT-probNP值与更好的整体存活率有显着相关(表2.).在对所有p值<0.10的连续变量进行调整的模型中进行多变量分析,表明RVEF(连续或二分类变量)与总生存改善显著相关(HR分别为0.93,p=0.002, HR 0.26, p=0.003) (表3).不明确的分析进一步确定了与心血管生存率显着相关的相同变量,并且添加女性的增加也与更大的心血管生存有关(表2.).多变量分析显示,RVEF(连续或二分变量)仍与心血管生存改善显著相关(HR分别为0.93,p=0.007和0.26,p=0.016) (表3).Tapse(连续或二分变量)在多变量Cox回归模型中不显着(心血管或全因死亡率)。使用5年或7年后的审查日期支持相同的结果(表S2和S3)。使用正常值的阈值(RVEF≥30%相对<30%),结果在单变量和多变量分析中具有相似(表S4)。
患有基线≥25%(中位数)的患者在使用KAPLAN-MEIER分析的情况下,基线患者具有更好的总生存和心血管存活率(P = 0.010和P = 0.029)(图3).使用30% RVEF阈值,结果非常相似(全因死亡率p=0.022,心血管死亡率p=0.044,数据未显示)。在TAPSE值正常(>20 mm)的患者中也检测了RVEF预测死亡的稳健性。在这些亚组分析中,全因死亡率的结果也具有统计学意义,只有心血管死亡率的趋势观察到相同阈值25%(图S1) (p=0.027和p=0.328)。我们还观察到,对于TAPSE高于16 mm(中位数)的患者,RVEF具有良好的预测价值(全因死亡率:p=0.010;心血管死亡率:p=0.042)(图S2)。
使用C-Index和似然比测试测试RVEF对磁带的附加值(表S5)。与Tapse相比,C折射率略微增加了RVEF。预测全因和心血管死亡率的RVEF的信息增益与临时(P <0.05具有似然比测试)进行统计学意义。
随访变量的预后价值
78例患者在基线后3-6个月首次随访和开始肺动脉高压治疗后可获得RVEF(平均±)sd25.9±9.1%)与基线RVEF无显著差异。随访时可获得RVEF的患者的特征与未获得RVEF的患者没有区别(数据未显示)。
随访中56例(72%)患者RVEF稳定或改善,其余22例患者RVEF下降。与随访时RVEF低于基线的患者相比,RVEF稳定或改善的患者具有相似的人口统计学特征和PAH病因学;然而,基线RVEF较低,且基线血流动力学特征较严重(表S6)。此外,RVEF从基线到首次随访的变化与心脏指数的变化显著相关年代签证官2,与右心房压力的变化,平均PAP和PVR呈负相关(表S7)。虽然平均pVR从基线到第一次后续访问的医疗治疗减少,但79%的PVR减少患者稳定或升高,而53%的PVR患者在随访中提高也有所下降(P= 0.017)。
PAH疗法RVEF变化的预后价值
为了检验各变量的变化是否可以预测治疗后PAH患者的长期预后,在基线和3-6个月首次随访之间个体参数的变化(下降)相对使用COX回归分析对存活进行稳定或增加。在单一的分析中,RVEF的改善是随后的整体存活的最佳预测因子(P = 0.086)(表4.).单变量分析进一步确定,只有rvef的增加与心血管存活率显着相关。从PAH治疗的RVEF稳定或改善的患者,从基线到第一次进行的第一次随访访问,与KAPLAN-MEIER分析相比,与基线相比减少的RVEF(P = 0.076)具有更好的全因和心血管生存和p = 0.025,分别)(图4).排除患者患者患者较差的患者较差的患者,患有RVEF的患者仍有更好的结果(全因死亡率:N = 54,P = 0.039;心血管死亡率:数据未显示,P = 0.009)。
讨论
在这项研究中,我们证明,用常规Planar erna评估的基线rvef是具有特发性,家族性和厌氧相关的PAH患者的长期整体生存的独立预测因子。此外,RVEF仍然是正常或相当正常的患者的患者的强烈预测因素,随着Transthoracic超声心动图评估。使用Planar erna评估的Rvef能够识别高风险患者,即使在使用经晶心动图普及的收缩功能似乎保留时。
我们的数据进一步表明:1)随访时的RVEF的变化与血液动力学参数的平行变化相关,并且与长期总体和心血管生存有关;2)PVR和RVEF之间的差异趋势可以在随访之间观察到。除了RVEF与先前报告的PAH中的结果的相关性外,包括心脏指数,右心房压力,临时,NT-PROPNP和临床和年代签证官2[4,20.- - - - - -22].总之,这些观察表明,RVEF的测量可能是评估肺动脉高压患者长期预后的有用工具。此外,RVEF的改善可能是一项比标准超声心动图右心室收缩参数更有价值的无创指标,可以作为预测最近开始肺动脉高压治疗患者生存的一种手段。
其他与右心室功能相关的基线变量此前已被证实与PAH患者的总生存率有关。超声心动图基线测量TAPSE预测了异质人群中毛细血管前PH(只有三分之一的患者有特发性PAH)患者的生存[21].同样,心脏MRI评估的RVEF可独立预测肺动脉高压患者的长期预后[22].
对于随访中哪些变量表明对治疗有适当的反应,以及哪些情况应该促使我们考虑加强治疗,我们知之甚少。NYHA功能等级、心脏指数、年代签证官2NT-proBNP水平比基线测量更能预测结果[22,23].治疗后3-6个月的RVEF改善是心血管和整体存活的最佳预测因子。范德Veerdonk等.[5[最近,通过使用心脏MRI,RVEF可以与PAH治疗恶化,随着PVR变化而导致RV函数的降低。用不同方法获得的本结果强烈表明,在治疗开始后RV函数的随访可能是结果的更好预测因子,而不是PVR的变化。因此,RVEF的测量需要作为适应未来专用研究的治疗的工具。虽然RV功能障碍是否是疾病严重程度的标志物,或者反映RV的失效以适应增加的后载,但越来越多地认为靶向RV功能的治疗可能在PAH中有望24].RVEF也可能被证明有助于识别对PAH治疗有反应的患者亚群。例如,在一项关于特发性肺纤维化背景下PH的研究中,西地那非治疗与运动能力的改善有关,然而,仅在超声心动图右心室功能障碍亚组患者中[25].RVEF可能会检测到早熟的RV功能障碍;是否反复测量RVEF可能最终导致对治疗PAH治疗的患者随访的侵入性调查,需要进一步研究。
心脏MRI是评估RVEF的当前黄金标准[7].常规使用心脏MRI的一些限制包括需要屏气和平躺,幽闭恐怖症,规则的窦性心律,一些设备(输液泵,起搏器和植入式心脏复律除颤器)的禁忌,有限的可用性和费用。MRI和超声心动图都需要熟练的医生。我们认为平面ERNA可能是评估肺动脉PAH患者右心室功能的一种有价值的替代方法,其优点是禁忌症很少(例如怀孕和不可能静脉注射),速度(15分钟),测量的重复性,可用于存在心律失常,合理的成本,广泛可用。使用常规平面ERNA评估RV功能的一个潜在限制与辐照有关,一个常规平面ERNA的辐射剂量估计为7 mSv。相比之下,法国每年的环境辐照剂量为2.4 mSv,胸部计算机断层扫描的辐射剂量可达24 mSv。五次测量的累积估计剂量被认为是中等剂量;然而,致命癌症的风险增加了约0.5% [26].应该考虑这种风险,尤其是年轻患者。
尽管与心脏MRI进行比较,但是用常规平面的RVEF比RV函数(Tapse和Tapsv)的Transthoracic超声心动图区域指标更好地预测预测结果。这些最后参数不考虑RV的全局收缩功能,尤其是心室隔膜的矛盾运动,可以通过RV功能的更多全球超声心动图索引来克服的限制。因此,我们已经表明,使用多普勒组织成像的RV函数测量,独立地预测PAH中的结果[27].传统的平面ERNA在差的声窗限制超声心动图的患者中也特别有价值,并且进一步允许测量LVEF,其可能受到PAH患者的RV扩张的影响[28].
传统平面ERNA的主要技术限制是,使用伽马相机信号,从其他心脏结构中充分分离RV相对困难[28].然而,PAH中的RV扩大使得能够更容易地描绘感兴趣的区域。已知用常规平面ERNA评估的RVEF值绝对值低于其他放射性核素技术。但是,报告的与门控第一阶段RNA和erna的相关性优异,范围为0.85至0.95 [29- - - - - -31].鉴于ERNA测量的高质量再现性,这可能影响此处呈现的结果。实际上,据报道的erna测量的观察者和观察者间的变异性非常低(2-3%)[30.,31,可以与我们的经验相媲美。在不久的将来,使用三维SPECT而不是ERNA方法,可能会进一步细化RVEF的测量。
本研究的一个局限性是,常规平面ERNA、RHC和经胸超声心动图测量虽然是前瞻性的,但并不是同一天获得的,这可能导致在不同血流动力学状态下的测量。然而,调查之间的时间窗小于1周,这可能不会影响结果,这里提出的数据反映了PAH管理中的现实情况。虽然RVEF <25%和RVEF≥25%的患者在基线时肺动脉高压治疗没有差异,但可以推测随访的RVEF可能指导了肺动脉高压治疗的修改。由于该方法在多环芳烃研究中应用不广泛,数据仅在单个中心获得,研究结果需要在其他中心进行验证,并将RVEF与其他参数进行比较。
总之,基线传统平面ERNA评估的RVEF是新诊断特发性,遗传和厌氧相关PAH的患者的长期结果的强烈预测因素。它对转向超声心动图进行了有利的是评估RV功能,并且是心脏MRI的有价值的替代品。在最近启动PAH特异性治疗后使用erna测量RVEF进一步预测结果,是指导PAH患者管理的有希望的工具。
确认
我们感谢Sabrina Zeghmar的数据采集,感谢Jean-Yves Bayle, Michèle Bertocchi, Lize Kiakouama, Fabrice Piegay, Julie Traclet和Catherine Paganon (Louis Pradel Hospital, Lyon, France)的患者护理,感谢Gérald Simonneau (Bicêtre Hospital, Le Kremlin-Bicêtre, France)对法国肺动脉高压登记处的帮助。
脚注
有关编辑评论,请参阅欧元和J2015;45:33-35 [DOI:10.1183 / 09031936.00209414]。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
支持声明:这项研究由舒芙蕾基金会Comité国家防治呼吸系统疾病;倩碧医院方案;里昂民事救济院。
利益冲突:披露可以在www.qdcxjkg.com的本文中的在线版本找到
- 已收到2014年8月28日。
- 接受2014年10月17日。
- 版权所有©2015