摘要
这项研究的目的是确定特发性肺纤维化(IPF)中胃食管反流(GOR)的特征。
连续40例IPF患者在停止抗分泌治疗时接受肺部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)和阻抗- ph监测。使用HRCT评分评估肺纤维化的存在。反流特征包括食管远端酸暴露、酸/弱酸反流发作次数及其近端迁移。40名非IPF患者(非IPF患者)和50名健康志愿者也被纳入研究。
IPF患者食管酸暴露显著升高(p<0.01)(中位数(四分位范围(IQR)) 9.25 (4.7-15.4)%与3.3 (1.4 - -7.4) %与0.7(0.2-4.2)%,酸数(中位数(IQR) 45 (23-55)与32 (19-44)与18(10-31)),弱酸性(中位数(IQR) 34 (19-43)与21 (11-33)与中位(IQR) 51 (26.5-65.5)与20 (9.5 - -34.5)与9(5-20))事件,分别与非ipf患者和健康志愿者进行比较。肺纤维化HRCT评分与两组远端(r2=0.567)和近端(r2= 0.6323)食管。IPF患者在支气管肺泡灌洗液(BALF)(分别为62%和67%)和唾液(分别为61%和68%)中胆汁酸和胃蛋白酶(p<0.03)高于非IPF患者(BALF分别为25%和25%,唾液分别为33%和36%)和对照组(BALF和唾液分别为0%和0%)。
IPF常见酸性气相色谱,但弱酸性气相色谱也可发生。IPF患者有胃内容物肺误吸的危险。需要对强抗反流治疗的结果进行研究。
摘要
IPF中频繁的酸性/弱酸性胃食管反流和胃内容物肺误吸的风险高http://ow.ly/nSNv8
简介
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性肺纤维化疾病,自诊断起的中位生存期为2至3年[1].到目前为止,还没有治愈的方法,治疗策略收效甚微。导致指规数的机制仍然未知。胃食管反流(GOR)疾病先前已与一些间质性肺疾病(ILDs)有关[2- - - - - -6].
来自两种动物[7]和人类[8]研究支持长期反复气管支气管抽吸少量胃内容物可导致肺纤维化的概念(即。慢性microaspiration)。此外,最近的调查显示,在药物或手术治疗GOR后,疾病稳定或延缓疾病进展[9- - - - - -11].特别是Leeet al。[11]表明,使用GOR药物与放射学纤维化减少相关,并且是IPF患者更长的生存时间的独立预测因素。
迄今为止,GOR的诊断和治疗主要集中在胃酸作为主要监测参数和治疗靶点。最近的研究强调,肺损伤与酸性及其他因素无关(即。食物、胃蛋白酶及胆汁酸)可能与其发病有关[12,13].特别是Mertenset al。[13]表明,将支气管上皮细胞暴露于接受抗分泌治疗的患者的胃液中,能够诱导高白介素-8的产生,白介素-8是与炎症急性期反应最相关的细胞因子。然而,在IPF患者中,先前曾通过24小时ph测定方法评估GOR,该方法只允许检测胃酸反流。最近使用的阻抗- ph值监测使我们能够检测酸性和弱酸性戈尔,并评估食管近端反流的程度[14,15].
我们研究的目的是通过前瞻性评估精心挑选的、定义明确的IPF患者人群中各种反流的患病率,进一步探讨GOR与肺纤维化的关系,并将结果与IPF以外的ILD患者和健康志愿者的结果进行比较。
患者与方法
主题
在2007年11月至2011年10月期间,连续的确诊为IPF的患者被前瞻性地纳入了这项研究。IPF的诊断基于ILD缺乏可识别的病因,以及外科肺活检和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)上常见间质性肺炎的组织病理学/放射学模式[1].40名连续的非IPF的ILD患者,被转诊进行常规检查(独立于报告的症状和原发疾病类型或阶段),也被纳入比较(参与率为92%)。他们被发现已确定与肺纤维化发展相关的疾病:结节病(n=10)、系统性红斑狼疮(n=6)、混合性结缔组织病(n=14)和闭塞性细支气管炎组织肺炎(n=10),这些疾病是根据外科肺活检的特征性组织病理学结果或适当的自身免疫标志物和临床表现诊断的[16- - - - - -19].
50名无任何疾病或手术史的健康志愿者也被纳入比较。
研究方案经当地伦理委员会批准,并根据《赫尔辛基宣言》执行。所有参与者在入组前均给予书面知情同意。
研究协议
所有患者都完成了一份结构化问卷,包括患者人口统计学、肺部和反流症状史、药物和烟草使用情况。然后,他们在诊断之日(定义为首次就诊之日)1个月内接受了食管和肺部检查,并收集唾液样本以测量胆汁酸和胃蛋白酶。此外,在接受支气管镜检查的患者中,使用标准化程序采集支气管肺泡灌洗液(BALF)样本,以测量胆汁酸和胃蛋白酶。所有患者均被要求停止服用任何可能影响食管运动的药物(即。硝酸盐,钙拮抗剂,多潘立酮,苯二氮平和甲氧氯普胺)和抑酸治疗≥30天开始研究。
食管的调查
测压法测试
食管压力测量采用Koenigsberg 9通道探头(沙丘EFT;Sandhill Scientific Inc., Highlands Ranch, CO, USA)。测试方法以前曾报道过[20.].
我们测量了吞咽后食管下括约肌(LOS)的压力和松弛、收缩峰值振幅、收缩持续时间、速度的协调和传播。测压模式根据国际标准报告[21].
阻抗ph的监控
使用的设备(侦探;Sandhill Scientific, Inc.)和测试方法已在前面描述[22].研究是在质子泵抑制剂治疗下进行的。
数据下载和分析使用专用软件(BioView Analysis;Sandhill Scientific Inc., Highlands Ranch, CO, USA),随后由一名经验丰富的研究人员对总体患者和健康志愿者的基本情况不知情(E. Savarino)进行手动复查。根据既定标准,痛风发作分为酸性(最低pH值<4)、弱酸性(最低pH值4 - 7)和弱碱性(最低pH值>7)[23].
计算反流发作次数和类型、酸暴露(反流时间(min)和反流百分比时间)和近端程度(反流达到LOS上方15cm)。
肺的调查
在对所有患者进行IPF初步评估时,通过胸部x线摄影、肺部HRCT扫描和肺功能检查系统地调查肺部受累情况。
BALF和唾液中胆汁酸/胃蛋白酶原的监测
胆汁酸测定
使用商业测定法(Bioquant, San Diego, CA, USA)分析BALF和唾液/痰样本中总胆汁酸的存在。最低准确检测水平为0.2 mmol·L−1[30.].
胃蛋白酶的测试
使用商业酶联免疫吸附试验(Peptest;RD Biomed Ltd,英国赫尔)[31].
唾液
在第一次就诊时,对38例IPF患者空腹收集的唾液样本中的胆汁酸和胃蛋白酶进行了测量。同时对36例IPF以外的ILD患者(结节病(n=8)、系统性红斑狼疮(n=5)、混合性结缔组织病(n=13)和闭塞性细支气管炎组织肺炎(n=10))和50名健康志愿者的唾液中胆汁酸和胃蛋白酶进行了检测。
支气管肺泡灌洗
支气管肺泡灌洗右中叶或舌的单个亚段,灌注≥100 mL无菌生理盐水。通过轻柔的手动抽吸回收BALF,冰保存,并在收集后1小时内处理。21例IPF患者经支气管镜诊断时BALF样本中胆汁酸和胃蛋白酶测定。此外,还对20例IPF以外的ILD患者(10例结节病和10例组织性肺炎的闭塞性细支气管炎)和16例因其他疾病接受支气管镜检查的患者(非ILD患者:10例肺癌和6例慢性阻塞性肺病)的BALF进行了测量。
统计分析
比例差异的比较使用卡方或费雪精确检验。由于回流参数不是正态分布,结果报告为中位数和四分位间距(IQR)和第95百分位。采用Kruskal-Wallis和/或Mann-Whitney检验评估组间差异。采用Spearman相关计算肺纤维化严重程度与反流参数之间的相关性。通过线性加权κ统计来评估HRCT分级纤维化的观察者间可变性。α设为0.05,具有统计学意义。
结果
病人的特点
连续纳入了40例明确诊断为IPF的患者和40例非IPF肺纤维化患者(非IPF)。所有患者和健康志愿者的详细人口统计学和临床特征显示在表1.IPF患者有类似情况DLCO(48%与50%;p=0.1202), FEV (55%与63%;p=0.2235),植被覆盖度(58%与62%;P =0.0833)和放射学纤维化评分(20%与18%;p=0.0999)。此外,与非IPF患者相比,IPF患者有较高的吸烟史,但差异无统计学意义(p=0.1759)。所有健康的志愿者都有正常的肺部(肺功能检查、胸片和HRCT)和食管(测压和阻抗- ph值)检查。
食管测压评估
与非IPF患者相比,IPF患者的LOS静息压相似(14.1 mmHg与16.7毫米汞柱;p = 0.0999)。与非IPF患者相比,IPF患者食管远端和近端平均收缩幅度略高(92.4 mmHg与84 mmHg和90.6 mmHg与79.9 mmHg, p=0.5285和p=0.2582)。IPF患者与非IPF患者在平均食管上括约肌基础压和裂孔疝患病率方面无差异(60.1 mmHg)与62.4 mmHg和55%与38%, p=0.9386, p=0.1782)。此外,IPF和非IPF患者仅在平均LOS基础压和裂孔疝患病率方面与健康志愿者存在差异(表2).
在食管运动模式方面,IPF患者与非IPF患者在正常蠕动(p=1)、远端食管痉挛(p=0.737)、胡桃夹子食管(p=1)、无效食管运动(p=1)和异常低LOS压(p=0.6001)的患病率方面无差异。
食管24小时阻抗ph的监控
pH-metry数据
在40例IPF患者中,33例(83%)有不正常的远端酸暴露,而在40例非IPF患者中有17例(43%)(p<0.0001) (图1).与非IPF患者和健康志愿者相比,pH <4的IPF患者的总、直立和卧位时间百分比显著增加(总AET百分比9.25(4.7-15.4,25.6)。与3.3 (1.4-7.4, 17.3)与0.7(0.2-4.1, 4.2),分别用于IPF患者、非IPF患者和健康志愿者;p < 0.0001)。
阻抗数据
在IPF患者中,总反流次数(包括酸性和弱酸性)较高(76 (43-96);117)高于非ipf患者(47例(30.5 ~ 72);104;P <0.0070)和健康志愿者(32 (20-45);55;p < 0.0001) (图2).当分别考虑酸性和弱酸性反流发作时也是如此(p<0.03)。
食管近端反流次数较多(51例(26.5-65.5);95) IPF患者比非IPF患者(20.5 (9.5-34.5);62;P <0.0001)和健康志愿者(9 (5-20);32;P <0.0001),如图3.此外,IPF患者总反流发作达到近端测量部位的百分比(66%)高于非IPF患者(42%;P <0.0001)和健康志愿者(31%;p < 0.0001)。
胃十二指肠内容物的肺吸入
唾液中的胆汁酸和胃蛋白酶
收集了38名IPF患者、36名IPF以外的ILD患者和50名健康志愿者的唾液样本。IPF患者唾液中胆汁酸和胃蛋白酶含量高于非IPF患者和健康志愿者。38例IPF患者中有23例(61%)的唾液中存在胆汁酸,而50例健康志愿者中有0例(0%)(p<0.0001), 36例非IPF患者中有12例(33%)(p<0.0223)。38例患者中有26例(68%)唾液中存在胃蛋白酶,而50例健康志愿者中有0例(0%)(p<0.0001), 36例非ipf患者中有13例(36%)(p=0.0099)。IPF患者唾液中胆汁酸浓度明显高于IPF患者(3.70 (2.90 ~ 6.35)μmol·L)−11.5 (1.2 ~ 1.8) μmol·L−1) (p < 0.01)。所有唾液中有胆汁酸或胃蛋白酶的IPF和非IPF患者(分别为92%和85%)的阻抗- ph测试结果异常(即。酸接触时间异常或反流发作次数异常)。
BALF中的胆汁酸和胃蛋白酶
在21例IPF患者、20例IPF以外的ILD患者和16例因其他疾病接受支气管镜检查的患者中收集BALF样本。IPF患者BALF中胆汁酸和胃蛋白酶含量高于非IPF患者和非ild患者。21例IPF患者中有13例(62%)BALF检测到胆汁酸,而16例非ild患者中有0例(0%)(p<0.0001), 20例非IPF患者中有5例(25%)(p=0.0278)检测到胆汁酸。21例IPF患者中有14例(67%)BALF中存在胃蛋白酶,而16例非ild患者中有0例(0%)(p<0.0001), 20例非IPF患者中有5例(25%)(p<0.0122)。IPF患者BALF中胆汁酸浓度较高,为0.90 (0.80 ~ 1.0)μmol·L−1)高于非ipf患者(0.50 (0.40-0.60)μmol·L−1) (p < 0.01)。BALF中胆汁酸或胃蛋白酶的所有IPF和非IPF患者(分别为93%和80%)均有异常阻抗- ph测试。IPF患者中,有3例BALF中存在胃蛋白酶和胆汁酸的差异。在非ipf患者中,BALF中胃蛋白酶和胆汁酸的存在没有差异。
HRCT评分与阻抗的相关性ph的结果(食管酸暴露时间和反流发作)与唾液和BALF中胃蛋白酶和胆汁酸的存在/浓度
在IPF患者中,肺纤维化程度(HRCT评分)与两个远端(r2=0.567, p<0.001)和近端(r2=0.6323, p<0.001)食管。相反,在非ipf患者中,肺纤维化程度与两个远端(r)反流发作总次数之间发现无显著相关性2=0.0955, p=0.052)和近端(r2=0.0224, p=0.356)食管。
HRCT评分和阻抗- ph参数与胃内容物存在/浓度之间相关性的详细数据总结在表3.HRCT评分与唾液中胃蛋白酶和胆汁酸的存在有良好的相关性(r2=0.5260, p<0.001, r2=0.4269, p<0.001), BALF (r2=0.6033, p<0.001, r2=0.4605, p=0.001)。HRCT评分与唾液中胆汁酸浓度之间存在较差但显著的相关性(r2=0.2591, p=0.013), BALF (r2= 0.3843, p = 0.024)。
讨论
最近的数据强调了GOR在IPF患者发病机制和潜在管理中的作用[9- - - - - -13],但是,尽管认识到IPF患者的GOR增加,但其患病率、特征以及与胃内容物肺吸入的关系尚不明确。在目前的研究中,我们调查了IPF患者的食管动力、酸和弱酸反流、反流物近端迁移、胃吸进标志物及其与GOR和放射学纤维化的相关性,以及GOR与肺纤维化的相关性。我们将结果与IPF以外的ILD患者和正常人的结果进行了比较。据我们所知,这项研究是第一个调查弱酸性GOR与IPF患者肺部表现的关系。我们观察到,与非IPF患者相比,IPF患者的GOR发作(酸性和弱酸性)和反流发作达到食管近端的频率更高,尽管在测压试验中有相似的食管蠕动特征。此外,我们注意到大多数IPF患者存在胃误吸(唾液中胆汁酸和胃蛋白酶增加)或明确胃误吸(BALF中的胆汁酸或胃蛋白酶)的风险。最后,我们发现肺纤维化程度与GOR的严重程度以及肺纤维化程度与肺中胃内容物的存在/浓度之间存在良好的相关性。这些结果表明,非IPF患者肺纤维化程度与GOR严重程度无显著相关性,提示IPF患者的GOR更严重,可能导致更广泛的肺损伤和纤维化进展。
到目前为止,决定指规数的机制尚不清楚。目前的概念暗示上皮细胞-成纤维细胞相互作用是由未知的有害刺激反复损伤肺实质的结果。这种长时间的刺激将决定肺纤维化在很长一段时间内的发展[1].近期研究认为胃内容物慢性微吸入肺为触发机制,可诱发肺实质病变,由此提出GOR治疗可改善症状和肺功能检测参数的假设[3.- - - - - -6,8- - - - - -11].这种可能性最近得到了强调,并且至少部分得到了Leeet al。[11],他观察到使用GOR药物与较低的HRCT纤维化评分相关,并且在204例IPF患者中有96例是较长生存时间的独立预测因素。此外,同一作者在随后的一项研究中显示,在IPF急性加重患者亚组中BALF胃蛋白酶升高,进一步证实了微吸在IPF患者中的主要作用[32].然而,上述所有研究都是通过传统的ph测量方法进行的,这限制了这些研究仅测量胃酸回流,而没有其他化学类型的任何信息(即。弱酸性反流)和反流发作次数,以及反流物近端迁移的风险。使用目前最先进的方法评估GOR (即。结合阻抗- ph监测),我们观察到IPF患者有非常严重的整体反流疾病,不仅与非IPF患者相比,而且与医学文献中报道的与GOR相关的其他呼吸疾病患者相比,如哮喘、咳嗽和喉炎[33].此外,我们发现IPF患者在食管远端和近端都有更高的酸和弱酸反流发作,因此与非IPF患者相比,有利于微吸入肺的风险。发现弱酸性反流发作次数的增加是至关重要的,因为这可能解释了为什么单纯的药物抑酸可能无法预防反流和反流相关的ILD进展。此外,这一发现支持了Leeet al。[11],他们报告说,IPF患者为了阻断所有反流而接受尼森基金复制术,在生命生存时间方面有额外的好处。我们发现,IPF患者肺纤维化程度(HRCT评分)与远端和近端反流发作次数以及BALF中胃蛋白酶和胆汁酸的存在/浓度之间存在良好相关性,这加强了GOR在肺纤维化发生和/或进展中的潜在作用。特别值得注意的是,我们观察到的非IPF患者肺纤维化程度与远端和近端反流发作次数之间的无显著相关性,这表明IPF患者的GOR异常可能不仅仅是肺潜在纤维化的结果,而是有可能代表与肺僵硬无关的因素。
我们在大量IPF患者的唾液和BALF中记录了胃蛋白酶和胆汁酸的异常水平,这也证实了两种类型反流的相关性。这些数据证明了胃内容物肺误吸的风险增加(唾液中胆汁酸和胃蛋白酶增加)或胃液反流和误吸到气道的确切证据(BALF中的胆汁酸和胃蛋白酶)。迄今为止,尽管人们普遍认为IPF患者可能发生胃物质肺吸,但这一现象的证据很少,主要基于对其他疾病或病症患者的研究[34- - - - - -36].我们的研究是首次评估同时经历阻抗- ph的IPF患者BALF中的胆汁酸和胃蛋白酶,以将反流结果与人体体液中的特定生物标志物相关联。62%的IPF患者BALF中发现胆汁酸,而非IPF患者为25%,非ild患者为0%;67%的IPF患者中存在胃蛋白酶,非IPF患者为25%,非ild患者为0%。这些数据强调了胃内容物误吸在IPF患者中的作用,并证实了胃蛋白酶和胆盐在诊断戈尔相关肺误吸方面的高特异性,如先前的报道[36].我们的研究结果还表明,61%的IPF患者唾液中含有胆汁酸,而非IPF患者为33%,健康志愿者为0%;而68%的IPF患者中含有胃蛋白酶,非IPF患者为36%,健康志愿者为0%。这些数据使我们能够估计IPF患者从胃中吸入物质的高风险。
尽管我们绝大多数的IPF患者有异常的肝功能异常,但只有48%(40人中有19人)抱怨有典型的肝功能异常症状,这一发现与以往的报道一致[5,37].因此,异常酸性或弱酸性GOR临床上常无表现。这些发现表明,所有有或没有明显反流症状的ILD患者都应仔细评估,最终应进行食管阻抗- ph检查,以发现无症状的GOR。然而,我们必须强调,进一步的结果数据是必要的,以支持IPF患者异常GOR的检测或治疗。
至于我们研究的局限性,我们假设ILD患者呼吸负荷的增加可能通过增加横膈膜压力梯度而导致GOR [38],从而提示纤维化导致的肺硬化可能导致相关的反流。不幸的是,我们目前的方法(即。阻抗测压法)不允许我们评估这个参数。此外,我们没有发现两组IPF和非IPF患者的平均LOS压力和异常运动模式的患病率有任何差异。这一发现似乎表明,IPF患者食道运动障碍的程度似乎与肺纤维化的发展无关。因此,尽管因果关系尚未得到证实,但IPF与GOR之间存在很强的相关性,肺纤维化程度(HRCT评分)与反流疾病(反流发作次数)之间存在良好的相关性,以及BALF中胃蛋白酶和胆汁酸的存在/浓度,都需要在这一方向上进行进一步的研究。
总之,目前的数据表明,与非IPF患者相比,IPF患者有更大的GOR。胃酸反流为主,但弱酸性反流也增加。IPF患者即使没有典型的反流症状,尽管有食管蠕动正常的证据,胃内容物肺误吸的风险也很高。弱酸性反流频率的增加意味着旨在减少整体(而不仅仅是酸性)反流的治疗应该包括在旨在评估是否可以通过阻断GOR来预防IPF发展的研究中。虽然结局研究是强制性的,以确认GOR在IPF患者中的突出作用,但我们的数据表明,异常的GOR应进行适当的搜索和治疗,以防止胃内容物微误吸及其在IPF患者肺纤维化诱导、进展和/或加重中的潜在有害影响。
脚注
利益冲突:没有声明。
- 收到了2012年6月30日。
- 接受2013年2月12日。
- ©2013人队