抽象
间质性肺病限制日常活动,在IMPAIR(劳力)呼吸困难的生活和结果的质量。这主要归因于肺功能的下降和气体交换障碍。然而,呼吸肌功能不全这些限制的贡献还有待调查得出结论。
间质性肺病患者和匹配对照进行体积描记法,一个标准化的6分钟步行试验,意志测试(呼吸驱动(第页0.1),全球最大吸气口闭塞压力(第页Imax),嗅探鼻压(SN第页呐个)和吸气肌肉负荷)和呼吸肌功能和强度(抽搐双侧磁膈神经刺激期间的嘴和膈压力nonvolitional测试(TW第页莫和TW第页迪))。
25例患者和24例对照组被纳入研究。第页Imax和Sn第页呐保持不变(均p>0.05),而第页0.1并在吸气肌的负荷较高(二者p <0.05)在间质性肺疾病的患者与对照组相比。TW第页莫和TW第页迪均间质性肺病患者(平均值±SDTW第页莫0.86±0.4对1.32±0.4,p <0.001;TW第页迪1.34±0.6对1.88±0.5,p值= 0.022)。
膈肌力量一代人似乎都在这个队列间质性肺疾病患者的受损害而全球的呼吸肌力量遗体保存。中枢呼吸动力和施加于吸气肌的负荷增加。无论是受损的呼吸肌功能影响的发病率和死亡率在间质性肺病患者需要在今后的研究进行调查。
介绍
术语慢性间质性肺病(ILD)包括多个不同的形式,特发性肺纤维化(IPF)是最常见的[1个]。IPF与预后非常差有关,确诊后只有2 - 3年中位生存时间[2个]。ILD还与日常活动受限和生活质量下降有关[2个]。一个用于ILD患者的最麻烦的负担的是运动时呼吸困难,其延伸至所述静止状态的疾病的进展[三]。据认为,导致呼吸困难的两个最重要的因素是总肺活量(TLC)和肺活量的逐渐下降,以及扩散能力的减弱和随后(主要是缺氧)呼吸衰竭的发展[2个]。越来越多的证据表明,呼吸困难和运动能力受损可能(至少部分)与呼吸肌功能障碍有关[4个–7个],尽管一些研究报道nonaltered呼吸肌功能在ILD患者[八,9个]。
需要注意的是专门研究用意志的测试,以评估呼吸肌功能共享一个主要的限制是很重要的;即,它们依赖于患者发挥真正的最大的努力[10]。这意味着,病理截止低于值可以使次最大努力来偏置。因此,nonvolitional测试列入需要,以使受损的呼吸肌力量一个明确的诊断。
为此,针对目前的研究调查通过使用两个意志和nonvolitional测试的呼吸肌力量,包括黄金标准双侧前磁膈神经刺激(BAMPS)10]. 此外,CC趋化因子配体18(CCL18)是一种与ILD患者生存率相关的生物标志物,已被评估并与生理指标相关[11]。
材料与方法
研究设计已通过大学医院弗赖堡,弗赖堡,德国的伦理委员会,并按照赫尔辛基宣言中规定的道德标准进行。所有受试者给他们的书面知情同意书。这项研究是在德国临床试验注册与标识号DRKS00000817注册。
主题
25例患者连续从肺病的系大学医院弗赖堡招募,ILD的不同形式的组织病理学确认后。
患者全身感染(C-反应蛋白> 5毫克·L-1个),慢性阻塞性肺疾病,胸腔骨骼异常,神经肌肉疾病或在行走矫形限制被排除在研究之外。此外,24名健康受试者旗鼓相当的性别,年龄和作为对照身体质量指数。
收到的20例患者量身定制的药物治疗的ILD如下。口服糖皮质激素(N = 19,剂量范围:每天7.5-30毫克的氢化泼尼松当量; n = 1时,剂量:每天100毫克的氢化泼尼松当量),口服硫唑嘌呤(n = 3时,剂量范围:10-50毫克,每天;N = 5,剂量范围:每天100-150毫克),静脉内间歇环磷酰胺(N = 2)和氨甲蝶呤(n = 1时,7.5毫克每星期)。患者缺氧性呼吸衰竭接受长期补充氧气治疗符合目前的建议[2个,12]。
体积描记法和运动试验
体积描记法对所有参与者进行;根据目前的建议(MasterLab CareFusion,Hoechberg,德国)13]值和参考值,根据到Matthys等。[14]。受试者从用支气管扩张药之前的测量值至少12小时忍住了。肺的扩散能力,通过一氧化碳的吸收的单次呼吸确定评估[15]。
根据最近的建议,进行了标准化的6分钟步行试验(6MWT)[16]。为呼吸困难和肢体不适感觉尽力程度评分之前和使用修改后的Borg量表[行走后立即评估17]。血液气体(COBAS B221;罗氏诊断,格伦扎克威伦,德国)和血乳酸(SuperGL,Hitado诊断系统,Möhnensee,德国)从arterialised耳垂紧接6MWT之后测量。下长期氧治疗的患者同时接受补充氧气的相应流率进行6MWT。
呼吸和外周肌肉测试
对呼吸肌功能的所有测试,根据最近的指导方针[进行10]。所有与会者都天真的磁膈神经刺激和实验环境。所有的测试都是由有经验的操作员执行。所有受试者分别指示每一个测试程序,并鼓励以达到最大的努力,如果适用于测试过程。
所有受试者进行使用法兰的喉舌和noseclip(除嗅测量)在标准化的坐姿测试。所有压力和气流由差压传感器和呼吸速度记录(ZAN 400,ZAN 100; nSpire卫生上图尔巴,德国)。以防止在最大吸气/呼气的努力声门闭合,一个标准化的泄漏被引入到系统中(长4厘米,内径1mm)的[10]。
呼吸肌功能的意志测试
从吸气开始后0.1 s的口腔咬合压力估计呼吸驱力(第页0.1)和平静呼吸过程中测得[18,19]。到被检体被蒙蔽气道的七个随机闭塞施加和评估。第页0.1作为平均值给出[10]。
最大静态吸气口闭塞压力(第页Imax)是根据剩余肺容积测量的,并报告了峰值压力[10,20]. 至少进行了五次测试。如果1)操作员观察到最大作用力;2)压力水平持续至少1s;3)最高三个值相差<10%,则可接受试验。在每种情况下都会报告绝对最大值。
最大静态呼气口闭塞压力(第页EMAX)从TLC评估[10]。这个测试是类似于第页Imax具有可比的测试标准机动。
嗅鼻压第页呐)以功能剩余容量评估[10]. 序列号第页呐通过泡沫塞测量(ATMOS MedizinTechnik, Lenzkirch,德国)。将嗅探探头插入主观上表现出最佳气流的鼻孔,而嗅探操作则通过对侧鼻孔进行。至少进行了5次测试。如果1)操作者观察到最大的努力,则测试被接受;2)嗅探动作持续时间<500 ms;3)最高的三个值相差小于10%。每一种情况都报告了最大的绝对值。
呼吸肌力的非政治性试验
抽动口和膈压(Tw第页莫和TW第页迪的Magstim,怀特兰,UK)用两个45毫米数字的8字形的线圈(的Magstim))以最大刺激输出(100%),使用两个耦合的刺激(的Magstim 2002 BAMPS期间进行了评估10]。采用自动触发技术,详情如前所述[21,22]。简而言之,使用了吸气压力触发器组在0.5kPa。在功能残气量平静呼吸时触发启动。如果口压力是抽搐没有被接受> 0.75千帕(以上触发标准的50%),并且如果体积变化在触发超过60毫升。繁体五次测量第页莫(以及各自的Tw第页迪)收集符合触发标准的数据。丢弃最高和最低值,并在结果部分提供其余三个测量值的平均值。抽搐压力记录也被仔细检查在磁刺激时食道压力波动没有变化。如果食道压力显示与基线水平有变化,则拒绝相应的抽搐压力评估。
为了避免抽搐电位,在磁刺激前维持15分钟的休息时间[23]。正如BAMPS曾多次被证明以实现大多数场合超大膈神经刺激,此参数没有被在本研究中重新测试和所有的抽搐的压力均在磁刺激的最大输出(100%)[评估24,25]. 总重第页迪一个双球囊导管插入后记录(ZAN; nSpire生)[10,21,22]。膈压力被抽搐食管压力减去从以下BAMPS肌胃的压力计算。触发脉冲和压力最大Tw根据之间的时间跨度第页莫(t型TRIG-MAX)中的自动评估并用作膈神经传导时间的替代(即。数值越高t型TRIG-MAX表明神经刺激和膈肌收缩)之间的显着延迟。
周围肌肉力量用手握力(; GEBRUEDER马丁有限公司,Tuttlingen,德国马丁Vigorimeter)评估。
实验室检查
静脉血样绘制使用DuoSet ELISA开发系统试剂盒(R&d系统欧洲阿宾登,UK)具有7纳克·mL的检测限,测定之前从坐着患者和CCL18浓度的研究-1个. CCL18值<45 ng·mL-1个被认为是正常[11]。之所以评估CCL18浓度,是因为之前有报道称,IPF患者的受损生存与CCL18值升高有关[11]。
统计分析
使用SIGMaplot11.2(Systat,Point Richmond,CA,USA)进行统计分析。零假设(H0个)定义为在平均Tw的ILD患者和对照之间没有差异第页莫。根据试样大小确定(非配对t检验,预期差异0.3千帕,功率0.8,双面I型误差0.05),H0个每组23名参与者可以被拒绝,基于对Tw的估计标准偏差为0.35 kPa第页莫[26,27]。
数据进行了分析之前,进一步的统计计算正态分布。正态分布的数据表示为平均值±SD和非正态分布的数据被呈现为与四分位数间距中位数。统计学显着性时假定P <0.05。在非配对t检验(正态分布的数据)或Mann-Whitney秩和检验(非正态分布的数据)用于比较两个组。使用Fisher精确检验计算组间的性别差异。之前,并且在同一组内比较由成对的t-检验(正态分布的数据)或曼 - 惠特尼秩和检验(非正态分布的数据)进行后。当比较两个以上的组,采用单因素方差分析。使用皮尔逊积差相关的相关性进行了分析。
结果
中提供了所有参与者人体心肺功能的数据表格1. 在4.02±1.9mmol·min时测定肺对一氧化碳的扩散能力-1个·kPa-1个在ILD患者。ILD的分类如下:普通型间质性肺炎(N = 16),非特异性间质性肺炎(N = 3),外源性过敏性肺泡炎(N = 1),急性间质性肺炎(N = 1),并没有进一步说明ILD(N= 4)。的已知直接从炎性肌病或全身性疾病所遭受的患者无影响呼吸肌(例如。皮肤病,多发性肌炎)。14例患者长期氧疗由于缺氧性呼吸衰竭。从6MWT结果在呈现表2. 与运动结束时肢体不适相比,所有患者表现出更高水平的劳力性呼吸困难(p=0.03)。
肌肉功能指标见表3. 外周肌肉力量,通过与第页Imax,第页EMAX和Sn第页呐,患者和对照组之间没有差异(表3和图。1个, 分别)。第页0.1在与对照组相比患者高,而呼吸能力(第页0.1/第页Imax)还原(表3)。此外,负载施加在吸气肌肉,由特定吸气的阻抗所评估(第页0.1×t型我/五T型),在ILD患者高(表3)。有趣的是,nonvolitional通过使用繁体的呼吸肌力量的评估第页莫和TW第页迪BAMPS期间揭示了高度统计学显著差异,与ILD患者更低的值相比于健康对照受试者(表3和图。2个, 分别)。
CCL18测量结果(n=23)显示在表4和公开的10例CCL18值<150纳克·毫升-1个和13例CCL18值> 150纳克·毫升-1个。对于后者的高风险人群,亚组分析显示,CCL18与相关第页0.1(R = 0.61; P <0.001),并反比于6分钟步行距离(r = -0.72; P <0.001)。在患者中没有观察到这种相关性与CCL18值<150纳克·毫升-1个(低风险组中,所有的p> 0.05)。此外,第页ImaxCCL18>150ng·mL患者的数值较高-1个与CCL18<150ng·mL组比较-1个(p = 0.003)。
讨论
这项研究的主要发现是,在ILD患者的研究队列,volitionally评估全球呼吸肌力量被保留下来,而从nonvolitional测量结果指向膈肌肌力明显减少。
呼吸肌功能:在文献的可用体的光电流的研究结果
通过使用意志技术在ILD患者呼吸肌功能的研究已经导致了文学矛盾报告:一些研究发现受损的吸气肌强度(即。减少第页Imax)28–三十,而其他人则报告说它们保存了下来第页Imax(如在本研究中)三,八,9个,31]。这些不同的结果可能是由限制性肺功能受损程度ILD患者(平均肺活量从63%到77%不等预测)精制疾病的严重程度可能是一个重要的混杂因素对于数据的解释之间变化很大的事实来解释通过意志测量获得的。有趣的是,目前的数据显示在ILD患者和健康对照组之间呼气肌肉力量没有差别,尽管TLC是前一组明显降低。这一发现可能表明,在ILD患者,全球呼气肌功能不仅与健康受试者的对比,但甚至可能在这个队列得到增强。这是值得注意的是,在ILD患者的早期作品也透露,第页EMAX值时,与健康对照[相比没有减少三,31]。
病理生理因素
负责在ILD患者呼吸肌功能的变化有几个病理生理机制已经被提出。首先,避免挑起身体功能失调和肌肉萎缩[呼吸困难结果活动6个]. 此外,由于促炎细胞因子水平升高而引起的全身炎症状态也可能损害肌肉功能[32]。在这些“系统性”的情况下,外周骨骼肌和呼吸肌都可能发生类似的损伤。值得注意的是,目前的研究显示,周边肌肉力量(握力)保持不变,而呼吸肌力量(Tw)第页莫和TW第页迪)ILD患者明显受损。然而,一项基于无对照组的股四头肌最大自主收缩预测值的回顾性研究表明,ILD患者存在外周肌功能障碍[31]。
其次,免疫抑制剂可能改变(呼吸)肌肉功能。糖皮质激素特别容易引起周围和呼吸性肌病[33]。然而,W昂等。[34结果显示,当每天给药≤20 mg泼尼松龙时,呼吸肌肉力量保持不变。有趣的是,上述伴有周围肌肉功能障碍的ILD人群并未接受皮质类固醇治疗[31]。此外,目前的研究表明,外周肌肉力量并没有在ILD患者尽管膈肌强度显著降低而改变。
第三,多神经病在ILD队列中可能存在可能损害呼吸肌功能。这是在抽搐压力的结果特别重要,因为发生神经性过程其次为轴突损失和/或脱髓鞘可以减少抽搐的压力值。重要的是,没有包括在本研究中,从根据其病史或经体检多发性神经病的存在遭受的ILD患者,并没有相关的症状是由患者报告。另外,t型TRIG-MAX作为膈神经传导时间的替代物,ILD患者的膈神经传导时间没有延长,与对照组也没有差异。由于这些原因,ILD患者膈神经的相关脱髓鞘是不可能的,而轴突的丢失也不能完全排除。因此,需要进一步的研究来调查这个问题。
呼吸驱动和负载强加在ILD患者吸气肌
目前的研究和一些先前的研究表明,中枢呼吸驱动(估计第页0.1)在固体病人中升高[9个,29,37]。然而,膈肌肌电图显示,第页0.1没有充分反映ILD患者神经输出到吸气肌[三十]。因此,当呼吸动力由估计必须照顾第页0.1如有吸气肌功能障碍[三十]. 事实上,本研究在ILD患者中检测到吸气肌功能障碍,反映在抽搐压力降低。
目前的研究表明,存在于ILD患者吸气肌的负荷增大。随着呼吸浅快(即。高呼吸频率和低潮气量),这是常见于ILD患者[36,38],力通过吸气肌肉发展受损,这有助于在呼吸困难的增加[39]。在ILD患者运动功能障碍已经被主要归因于气体交换障碍,病理性肺循环和外周肌肉无力[6个,31]。目前的结果,但是,建议受损的呼吸肌功能也可能在这些过程中起重要作用。
生物标记物
CCL18血浆水平升高(即。> 150 ng·毫升-1个)预测患者的生存期较差,IPF [11]。在本研究中,增加的CCL18水平连接到升高的第页0.1和减少的6分钟步行距离。这是特别重要的,因为在6MWT已被假定为临床ILD试验[有效的终点40]。
有趣的是,CCL18水平的升高也与第页Imax值。这一发现是令人惊讶的,但是,由于较高的死亡风险意味着呼吸肌功能更加严重受损。然而,在ILD增加对吸气肌负荷的病理生理变化实际上可能赋予训练效果的呼吸肌,提议de类T型罗耶和Yernault[28]。一旦病情进一步继续,但是,这种效应被怀疑出现故障,通过呼吸衰竭的发生的建议[35]。
方法批判
有迹象表明,需要解决目前的研究有一定的局限性。首先,而不是集中在一个单一的不同类型的ILD的,这项研究中,像其他几个人[28,29,36,37]中,由ILD患者杂病因的。这需要解释目前的发现时,如(呼吸)肌肉损伤可以当中患者不同病因变化予以考虑。这是一个特殊的重要性相对于已知会影响(呼吸)的肌肉基本条件本身(例如。炎性肌病例如皮肤病-多肌炎和其他[41])。为此,目前的研究没有包括ILD患者的炎性肌病。多数的ILD有人建议主要影响肺(实质),而不是呼吸肌[2个]。然而,目前的研究结果的确表明,在ILD呼吸肌功能障碍可能在过去一直被低估。
其次,外周肌力仅通过手的意志握力来评估,这与之前的研究结果一致[31],在ILD患者没有降低。与此相反,据报道volitionally评估股四头肌肌肉力量在这些患者[减小31]。外周肌肉功能的详细评估是超出了本研究的范围;因此,外周肌肉力量nonvolitional评估(例如。应该将磁股神经刺激纳入未来的研究中,以验证这些相互矛盾的初步观察结果。
结论
这项研究表明,横膈力产生可能在ILD患者目前研究队列进行显著受损,而全球呼吸肌力是保留的,强加在吸气肌的负荷增加。因此,今后的研究应着眼于评估受损的呼吸肌功能对发病率和死亡率在ILD患者的潜在影响。
致谢
所有参与者的时间和努力都得到了认可。我们要感谢Claudia Schmoor(德国弗赖堡大学医学中心临床试验中心生物统计学和数据管理)和Dieter Hauschke(德国弗赖堡大学医学生物统计学和医学信息学研究所)提供的生物统计学咨询,Gernot Zissel(德国弗赖堡大学医院肺系,弗赖堡,德国),以协助实验室测量和桑德拉迪尼有益的意见之前提交的手稿桑德拉迪尼。
脚注
临床试验:这项研究是注册在德国临床试验注册与标识号DRKS00000817。
利益冲突:未申报。
- 收到2012年7月16日。
- 认可的2012年11月17日。
- 版权所有2013