摘要
在囊性纤维化患者中,囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)诸如汗液氯化物浓度和/或鼻势差异,用作III期临床试验中的患有疾病IVACAFTOR(VX-770),VX809和Ataluren。该项目的目的是审查患有囊性纤维化患者鼻势差,鼻势差,汗液和肠道电流测量的可靠性,有效性和反应性的文献。
我们收集了每个生物标志物的斜度特性数据,并由一个国际专家团队进行了审查。将信度、效度和反应性数据制成表格。此外,专家小组还对四个关键问题进行了讨论并达成一致。
收集的数据证明了鼻势差的可靠性,有效性和响应性。在汗液浓度的可靠性上发现了更少的数据;但是,证明了有效性和响应能力。对肠道电流测量证明有效性,但需要提供更多信息,可靠性和响应能力。对于所有三个终点,收集了正常值,提出了进一步的研究要求。
本研究为促进CFTR生物标志物替代终点提供了有用的信息,并指导该领域的进一步研究。
结果测量分为三类:临床终点、替代终点和生物标志物。
临床终点反映了患者如何感受,功能或存活率[1那2并发现对病人有切实的好处。囊性纤维化患者预期寿命的提高使生存期成为衡量临床疗效的黄金标准,成为临床试验中不可能使用的终点。因此,引入了中度临床疗效措施,如呼吸加重的频率。后者已用于rhDNase的注册试验[3.,吸入用妥布霉素溶液[4.] Aztreonam裂解素[5.].对幼儿特别有用的临床终点包括人类测量。通过囊性纤维化调查问卷调查的生活质量也被接受作为囊性纤维化中治疗益处的衡量标准[6.那7.];但是,它被认为只有欧洲药物局的可选终点[6.那8.].
替代终点是用来代替临床终点的实验室测量值,它可以预测治疗的疗效或毒性[1那2].它是一种间接测量效果的方法,在直接测量临床效果不可行或不实用的情况下使用。替代终点可作为治疗获益措施的补充,并可缩短所需的随访时间。必须证明替代终点与生存、长期预后或接受的治疗效果(改善和恶化)之间的联系。1秒用力呼气量(FEV)1)由于与生存的既定环节,已被广泛用作代理终点[9.].然而,在许多囊性纤维化患者中,FEV下降的速率1已经放慢了[10.],限制措施的当前敏感性,特别是儿童或轻度肺病患者的敏感性[10.那11.].
生物标志物被定义为“作为对治疗干预的正常生物过程、致病过程或药理学反应的指标,被客观测量和评估的特征”(例如鼻势差(NPD),粘膜膜,炎症标志物和痰细菌密度)[1那2].这些措施主要用于探讨特定化合物的概念验证时的I期或-II临床试验。生物标志物可用于获得有关潜在药物作用机制的信息,用于鉴定治疗响应者和剂量选择。目前正在考虑一些生物标志物,以“促销”到替代终点的地位。它们通常被用作第三阶段试验中的二次结果措施,提供有关响应性的数据,确认行动机制和促进生物标志物的信息,以代理结果措施。在患有IVAcafetor,囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR)校正(CFTREX Pharmaceuticals Ltd,Cambridge,Ma,USA)和Ataluren(PTC Therapeutics Inc.,NJ,美国)患者中的囊性纤维化,CFTR生物标志物被用作终点。这些新疗法解决了囊性纤维化的基本缺陷,可能特别适用于早期或轻度肺病的人。
要获得研究人员和许可机构的接受,必须对Clineedric属性进行评估结果措施,例如可靠性,有效性和对治疗的反应性(表格1).可靠性(例如对给定测量的一致性的评估是重要的,这两者都在固有的生物变异(可重复性)方面以及与不同评估员和中心(再现性)的差异有关。为了优化多个中心试验中的可靠性,需要标准化的操作程序(SOP)和培训[12.].效度指临床和生物学相关性;换句话说,必须与疾病的过程和干预的作用机制有直接的联系[13.].结果措施应与既定的治疗效益或金标准相关联(即。同时效度和预测效度),并反映临床严重程度(即。区分效度)14.].当没有黄金标准时,可以执行收敛效度评估(即。可以将结果测量与其他相同属性的另一个衡量结果进行比较)。预测预测也是重要的,例如,预测生存(预测有效性)的能力。响应性是指测量由于已知的干预来检测变化的能力,以改变感兴趣的属性。
在替代终点的发展中同样重要的是可行性,包括财务、实践和道德方面的考虑,以及患者和评估者的可接受性[15.].可行的终点应具有成本效益,对患者造成最小风险/不适,并应适用于整个年龄和疾病严重程度范围。可行性将决定结果度量是否被研究实践所接受。测斜的性质和可行性取决于人口和情况。
指导方针的范围和宗旨
本指南记录了欧洲囊性纤维化协会(ECFS)临床试验网络目前就囊性纤维化临床试验中使用CFTR生物标志物方面达成的协议。经过6个月的准备工作,与会者两次开会讨论结果和结论(2010年11月17日和18日,2011年6月9日)。结果产生了一份文件草案,分发给所有与会者并加以进一步修正。
在对CFTR生物标记物进行描述后,我们探讨了临床指标和所选择的结果测量方法的可行性,我们报告了它们在临床试验中的使用情况,并通过回答以下问题得出结论。1) CFTR生物测定是否有可能成为替代结果?2)这种结果适合哪种治疗性试验(治疗目的、试验阶段、目标人群、试验持续时间、涉及的患者数量和涉及的部位数量)?3)在什么时间范围内可以预期改变,哪些治疗效果可以被认为具有临床意义?4)进一步定义囊性纤维化患者预后指标最需要哪些研究?
该指南还提供了选定的CFTR生物测定的文献清单。我们选择自1980年以来出版的论文。希望本文件将为制药公司,调查员和监管机构提供一些指导。
CFTR生物测定
CFTR生物标志物测量CFTR蛋白在不同器官中的存在和/或功能。我们选择讨论汗液氯化物检测,NPD测量和肠道电流测量(ICMS),因为它们是功能测定,而不仅记录CFTR的存在,还包括其离子运输活性。因此,它们最适合用于旨在纠正患者囊性纤维化患者的基本缺陷的化合物的临床试验中,例如基因治疗和小分子,如CFTR增强剂,校正器和过早终止密码子抑制器[16.-21.].这些CFTR功能的生物标志物目前被用于确定囊性纤维化的诊断[22.-25.].因为在囊性纤维化中这些生物标志物的价值是不同的相对非囊性纤维化的研究对象,似乎可以合理地假设,当治疗在蛋白质水平上纠正了基本的CFTR缺陷时,这些生物标志物的值也会改变。
通过纱布或收集器中的汗狂离子渗透射蛋白和汗液收集刺激汗液生产(Macroduct®; Wescor Inc.,Logan,NV,USA),通过用比色点的原始滴定来确定汗液氯化物浓度,通过滴定库仑终点(Chloridometer),通过原位选择性电极(Exsudose®; Temsega,Lormont,法国)或间接电位测量[26.].囊性纤维化中的汗液氯化物浓度的增加是氯化物再吸收降低的结果通过在不透水的汗腺内的CFTR [27.].NPD和ICM分别测量粘膜表面上皮离子通量产生的电压、电位或电流体内和离体,分别。NPD测量被认为提供了钠吸收和氯分泌的信息[28.那29.].在正常的气道上皮内,钠吸收是初级离子转移活性,使得所得的气道表面电位差是参照插形的阳性。enac通道阻断剂amiloRide的灌注将导致较少的负电位差。通过氯化氯溶液产生氯化物的化学梯度,然后用异丙烯醇激活CFTR通道,将导致氯化物分泌,因此再次产生更负的电位差。相比之下,在囊性纤维化受试者中,由于缺席或功能障碍,enac介导的钠吸收增加了[30.-32.].由此产生的基线电位差更负。应用阿米洛利时电位差的变化更大,而通过CFTR依赖途径刺激氯离子分泌时电位差的变化很小或没有变化。最近,新生儿囊性纤维化猪和培养的气管上皮的数据对囊性纤维化上皮内钠吸收增加的概念提出了挑战[33.那34.].在这些模型中,缺陷的CFTR氯化物电流似乎足以解释NPD测量的所有阶段。对于ICM,需要肠道(通常是直肠抽吸)活组织检查和特殊的微量腔室测量离体TRANSEPITHELIAL短路电流(ISC)作为组织净离子通量的量度。在囊性纤维化中,肠道CFTR介导的氯化物分泌损害,而吸收过程保持不变或可以增强。在囊性纤维化中,不存在或降低对FORSKOLIN的正常ISC反应,不存在或降低CFTR的活化剂。ISC对卡巴胆碱和组胺的反应包括两个组分:由顶端氯化物分泌引起的绝缘钾流速和内腔负电流最有可能引起的腔阳性电流。在健康个体的ICM中,通过较较大的氯化物流出掩盖了与卡巴胆碱和组胺反应的顶端钾流出。在囊性纤维化中,由于在没有氯化物流出的氯化物流出的氯化钾中,反应是逆转的,或由于残留的CFTR介导的氯化物纤维化形式的残留的CFTR介导的氯化物流出而导致的双相剂[35.-37.].
CFTR生物测定的Clinimetrics
对于NPD,收集数据可靠性(表2.),有效性(表S1,在线补充)和响应性(表3).八项研究文献NPD的可靠性,并证明随着重复测量,每组的平均结果和诊断结论没有差异;但是,在课后可变性是相当大的。有很大的证据表明NPD具有良好的歧视有效性。25项研究始终显示患有囊性纤维化和健康对照的患者之间的氯化物和钠传导差异。在“可疑”囊性纤维化的患者中,NPD复合分数提供了高度敏感的工具,以诊断患者作为“CF可能”和“CF-Formly”的患者,这两个队列具有显着不同的疾病呈现[39.那77.-79.].来自Ataluren,IVACaftor,CFTR校正器VX-809和基因治疗的数据证实NPD是一个响应终点。在最早的基因治疗试验中,整体结果并不完全决定。受试者的低受试者数量以及测试的药剂的相对较低的生物活性可以解释这些非显着的结果对NPD。表S2和S3在线补充报告患者患者患者NPD措施的参考值和健康对照。大多数可用数据涉及成年人。
氯化汗液的可靠性数据尚不确定,因为这些数据主要来自回顾性研究,涉及少数或合并囊性纤维化和非囊性纤维化患者(表S4,在线补充)。数据清楚地确立了氯汗的有效性,它区分囊性纤维化患者和非囊性纤维化个体,囊性纤维化患者和携带者(表S5,在线补充),以及不同疾病严重程度的患者(例如胰腺充盈和不充盈的患者)。根据汗液氯化物结果分组的个体有显著不同的疾病表现。在ivacaftor和VX-809的研究中,汗液氯化物浓度被用作终点,这清楚地证明了该参数的响应性(表3).然而,研究Ataluren的一项研究表明NPD的显着差异,但未能显示出汗液中的差异[18.].随后,不包括汗液氯化物试验作为亚达勒肢的另外的II期试验中的终点,但目前正在在第III期试验中进行评估。
发现ICM的ClineTric属性很少(表S6,在线补充)。没有关于可靠性的研究。ICM已被证明歧视患有囊性纤维化和健康个体的患者[37.那80-86.[在群体水平,可以区分胰腺充足和不足的患者[35.].与汗液试验和NPD试验类似,根据ICM结果分组的囊性纤维化患者在疾病表现上有所不同:直肠粘膜中测量的氯分泌越多,疾病表现越轻[35.那37.那82.].这些数据提供了声音鉴别有效性的证据。ICM已被证明与CFTR突变分析的结果良好,并适度与汗液[37.].没有研究使用ICM作为终点。对于参考值,我们参考D埃希等等。[37.].
CFTR生物分析的可行性
汗水试验具有悠长的传统,广泛可用,相对无创,易于执行,但对于可靠的性能严格遵守标准技术[26.那87.那88.].最近对NPD和ICM的测量仅限于具有专业知识的选定中心。考虑到这些测试的复杂性,严格遵守sop是很重要的。
这三种测试都可以从婴儿期一直进行到成年期。然而,NPD在幼儿中可能存在问题。婴儿NPD可在具有丰富经验的单一中心进行诊断[77.那89.].因此,使用NPD作为婴儿和学龄前儿童的临床试验中的结果措施有限。相反,ICM可能比在成年人中更好地宽容,因为它涉及直肠抽样。获得足够量的汗水可以是某些(主要是年轻)患者的问题。获得有效的NPD测量可能是不可能的或(暂时)在具有急性上呼吸道感染,广泛的鼻息肉或之前的鼻窦手术后的受试者不可靠。
在所有三种试验中,只要采取适当的护理措施,丢弃、消毒或消毒设备,感染的风险都是最小的。用于汗液测试和新产品开发的电气设备应每年检查电流控制和泄漏。汗水测试被认为是舒适和非常安全的,因为它使用了电池产生的低电压电流。预计局部红斑持续数小时;汗液测试设备处理不当可能会导致皮肤烧伤[26.].在没有在NPD测量期间进行皮肤磨损时,可能会发生小痂或皮肤瘢痕。很少,活组织检查拍摄ICM后,可以发生直肠排放[90.]患有异常血肿或门静脉高血压患者的禁忌。
汗水测试的设备成本比NPD或ICM低。汗液测试需要工作人员花时间进行取样和化验。新产品导入要求员工有时间准备解决方案、导管/桥接和执行程序。ICM需要一名有经验的胃肠病学家/囊性纤维化专家来获得样本,一名研究护士和一名技术人员。执行每个测试所需的时间大致相同(90-120分钟)。汗液试验和ICM需要临床空间进行样品采集和实验室空间进行分析。NPD需要足够的临床空间来容纳设备和人员,因为体内测试的性质。
需要培训来执行每个测试。专用实验室人员可以轻松学习汗水收集和分析测定。NPD和ICM需要更广泛的培训和经验,以尽量减少结果的可变性(对于NPD,正确的放置和导管固定,实时对读数的实时解释,包括稳定的基线和对解决方案的响应结束,以及故障排除;对于ICM,活组织检查拍摄,在美国腔室安装组织,实时解释读数和检查活检生存率)。
不同的CFTR生物标志物的比较
使用汗液作为结果测量的优点是其可行性,可用性和对由慢性感染和炎症不受影响的器官中CFTR功能的评估。结果评估IVACAFTOR和VX-809还表明它对CFTR活动的小变化更敏感。NPD的优点是它反映了呼吸道中的CFTR功能(虽然上呼吸道),而器官与囊性纤维化生存有关的器官。下呼吸道中的测量可以支气管镜检查[91.]但对于大规模试验来说太复杂和侵入性。ICM的优点包括易于应用幼儿和测量氯化物和碳酸氢盐的能力。预计ICM可能对CFTR校正的快速响应,因为肠上皮中的特殊高细胞周期,在3-5天内更新本身)。
汗液检测和ICM的局限性包括它们不测量呼吸上皮中的CFTR活性。NPD的局限包括大型内部内部变异性和在幼儿中表演它的难度。虽然它是一种无痛的手术,但有些成年人不愿意进行直肠抽吸活组织检查。ICM的其他局限性是具有专业知识和直肠活组织检查的高能力的中心非常低的中心,这排除了远程运输到中央实验室进行分析。
迄今为止,在临床试验中使用汗液试验、NPD和icm作为结果参数
汗液是仅适用于全身疗法的临床试验中的合适生物标志物。用G551D突变施用CFTR强蛋白IVACAFEROR后,在给予CFTR强剂蛋白诱导对象后发生显着的汗液变化[20.那50.].在F508del纯合子突变的受试者中,CFTR校正器VX-809干预后,可见微小变化[21.]和ivacaftor与VX-809联合治疗期间中度变化[52.].在无意义突变的患者中,阿他路仑改善了NPD,但没有汗液氯化物[18.那19.].因此,药物之间的器官特异性或功效可能不同。
在CFTR基因治疗试验中,将病毒和合成载体应用于鼻上皮,导致NPD上氯离子分泌发生显著变化。无义突变通读药物(氨基糖苷类和阿他路仑)的干预[17.-19.还已被证明只改变氯化物反应,而不是基础潜力也不是氨化的反应。用Ivacafacor治疗观察氯化物和钠转运的改善,后者仅在试验中的两部分组合中的组合数据中[20.].在暴露于阿他路仑84天的患者中,总氯离子反应、零氯离子反应和异丙肾上腺素反应的两个组成部分均有显著改善,但零氯离子反应的改善更大[92.].在ivacaftor试验中,汗水中氯化物浓度的变化比NPD读数的变化更令人印象深刻[20.].
对于ICM,大量经验已经聚集在临床前人类离体校正器研究[93.那94.].在考虑使用ICM作为结果参数时,可以考虑以下因素。如果CFTR蛋白水平低于野生型对照的~ 20%,则在直肠活检中,CFTR是肠内主要的(如果不是唯一的)根尖氯通道,并成为经上皮氯转运的限速。因此那由CFTR校正化合物引起的CFTR表达或功能的小增益(例如从野生型值的1%到5%的次数将导致氯化物和碳酸氢盐分泌电流(ISC)的大增益例如5% - 25%的野生型对照)。与汗液试验和NPD相比,用富含碳酸氢盐的灌注液进行的ICM提供了依赖于cftr的碳酸氢盐分泌的信息,这是与粘液释放、膨胀和黏度有关的重要囊性纤维化决定因素[95.].ICM是唯一可以直接评估纯CFTR校正的有益效果的生物标志物,即。允许突变体F508del-cftr到达血浆膜的化合物[96.].获救的F508del-CFTR有重大的闸门缺陷[97.CFTR调高者可能会克服,即。增加CFTR通道开放的化合物。因为ICM评估CFTR的活动离体,有效的增强剂(例如Genistein和Ivacafacter)可以直接施用于从校正器处理下从患者移除的组织上,以评估全CFTR活性,因此突变蛋白的膜救援。使用汗液测试或NPD作为结果测量时,纯校正器只能正确测试体内通过对矫对剂进行校正器的组合试验来克服救助突变蛋白的选育缺陷[52.].
问题1:育氯化物,NPD和ICM有可能成为替代成果吗?
我们的观点是,这些措施中的每一个都有可能成为替代结果以来体内(汗水氯化物和NPD)和离体(ICM)CFTR功能的标记。为了实现这一目标,具有疾病改性药物的长期研究需要证明CFTR功能的改善与临床相关结果的改善相关(增加寿命,患者报告的结果和肺癌的降低)或替代结果(改善FEV1).在12岁及12岁以上的患者中,ivacaftor治疗48周可显著改善汗液氯化物和临床及替代结果指标:汗液氯化物浓度从平均100 mmol·L下降-1至60 mmol·L以下-1,平均体重增加为3.1千克,在经历肺部加剧的可能性下降55%,并且在FEV中预测的均值为10.6%1[50.].在52名6-11岁儿童中进行的ivacaftor试验的中间结果显示,所有结果都有相同的改善:汗液氯化物浓度从平均104 mmol·L下降到60 mmol·L-1,体重大幅增加,FEV显著改善1从基线的12.7%的pred或17.4%的变化[51.].临床结果、替代结果和汗液试验结果的同步整体变化是预期的,而不是汗液氯浓度的改善与临床或替代结果的改善之间的密切相关。事实上,后者依赖于许多变量(包括那些与疾病机制无关的变量,如环境、坚持和呼吸道感染暴露)。正在进行的iii期阿塔鲁伦试验有望提供更多的信息,并可能提供进一步的数据,支持使用汗液试验和NPD作为替代结果衡量指标。
问题2:CFTR生物测定法适用于哪种治疗性试验(治疗目的、试验阶段、目标人群、试验持续时间、参与的患者数量和参与的部位数量)?
汗液氯化物浓度和NPD特别适用于患有疾病修饰疗法的II期试验,旨在纠正基本的CFTR缺陷通过基因治疗或挽救或增强CFTR蛋白的策略。功率计算需要考虑适度(汗液氯化物浓度)到较大(NPD)受试者内部变异性(具体值请参考在线表格)和应针对的效应大小的不确定性(见进一步)。对于涉及全身药物的iii期研究,汗液氯浓度可能是最可行的选择。考虑到NPD技术的复杂性和受试者内部的大变动性,即使在具有专业知识的现场,使用NPD作为结果的大型多中心试验可能具有挑战性和成本,但目前阿塔鲁伦iii期试验正在进行中。
对于类似的治疗,ICM可能在成人、儿童和婴儿囊性纤维化的ii期临床试验中有用。但在做出明确的声明之前,还需要更多关于可靠性的信息。ICM目前主要应用于增强剂和校正剂的临床前药物检测。如上所述,对于“纯校正化合物”,只有ICM是合适的。
囊性纤维化是一种罕见的疾病,目前缓慢的肺部疾病进展,特别是在年轻患者。这使得在儿童的iii期研究中证明真正的临床益处非常困难。因此,在疾病的因果途径中,汗水氯化物和NPD可以被认为是疾病修饰药物的iii期试验的疗效结果指标,特别是如果一种化合物已被证明在成人中有效和安全。疗效和进一步的安全性测试可在iv期药物警戒期间进行。使用生物标记物或替代结果作为疗效的初步证明也在欧洲药品管理局的小人群试验指南中提出[98.那99.].
问题3:预期可以在什么时候可以改变,治疗效果可以被认为是临床意义的?
将检测测量变化的时间表取决于药物的作用机制以及研究的上皮的更新率。人类这种变化的动力学尚未得到广泛评估。在用电量达素IVAcaftor治疗过程中,在测量的最早时间点(分别为3天和14天),已经证明了汗液氯化物浓度和NPD的改善[20.].在用CFTR校正器VX-809处理期间,单独或与电压蛋白IVACafeafer组合,在第14至21天报出了汗液氯化物浓度的降低[One hundred.].同样,在使用阿他路仑治疗期间,NPD读数在测量的第一个时间点出现变化,即。14天[18.那19.].
对于任何CFTR生物测定,尚未建立具有临床意义的变化的大小。含有Ivacafactor报道的汗液氯化物浓度的平均变化大(大约50-60mmol·L)-1)[20.那50.那51.].从这些试验中,所有临床和替代结果都可以得到得出的结论,育种氯化物的这种变化是临床有意义的。进一步分析这些数据可能有助于确定汗液氯化物浓度的改善的截止值可以与临床效益的变化相关。确定最微小的临床重要差异将是指导朝向调节CFTR的进一步药剂的发展的重要参数。高于-5至-7mV的阈值的零氯化物加异丙醇反应被认为是显着的,因为它是奇异纤维化和非囊性纤维化受试者之间的截止截面。前瞻性期 - III研究仍然必须为这一假设提供证据。为了评估个体中的响应,可以通过对测量的反复测试来监测测量对干预的响应的重复测试,这已经超出了其自然变异性[101].在ii期ivacaftor试验中,NPD氯化物分泌的改善很小,即。只有-3.5 mv [20.];尽管如此,这种药物的临床效益是非常明显的。在另一项试验中,VX-809疗法检测到小的汗液氯化物变化[21.],而没有观察到NPD或肺功能的变化。因此,目前尚不清楚不同结果的变化的相对敏感性。NPD比汗液试验更敏感吗?呼吸道中的CFTR测量是否会更好地预测呼吸结果,而不是例如汗液试验?改性剂药物是否有特定的器官特定效果?对于NPD,我们需要记住基础Pd的变化和茉莉植物反应的变化反映钠运输,而零氯化物和异丙肾反应的变化反应氯化物输送。它仍有待确定哪种对疾病改善最重要的。
只有理论考虑因素就可以对ICM作出。由于肠上皮的快速更新率(3-5天),通过效果改善CFTR函数来制定的测试化合物新创蛋白质合成预计将在不到一周的时间内显示出充分的有益效果,无需长期测试。
问题4:进一步定义囊性纤维化患者预后指标最需要的研究是什么?
对于汗液测试,需要更好地了解基因定义良好的对照和囊性纤维化患者的可靠性。对于NPD和ICM,需要进一步统一测试性能并建立用于多中心试验的正常值。新的ECFS NPD和ICM sop以及ECFS诊断网络工作组正在进行的多中心参考数据验证研究正在解决这些目标。此外,还需要这些生物标志物在纵向iii期研究中的跟踪记录。我们必须了解CFTR生物测定中的哪些变化与药物治疗的长期临床益处有关,以及这与个体反应的关系如何。
结论
本文档提供了对CFTR生物标志物的ClineTric特性的系统审查,并提供了支持这些生物标志物以替代终点的支持证据。收集的数据证明了NPD的可靠性,有效性和响应性。在汗液浓度的可靠性上发现了更少的数据;但是,证明了有效性和响应能力。对ICM的证明有效性,但需要进一步的信息,以获得可靠性和响应性。为所有三个终点点收集正常值。为每个终点提出了进一步的研究要求。特别是,汗水测试和ICM需要进一步支持数据。
对生物标志物有兴趣,囊性纤维化的替代终点。这已经十多年前是在国立卫生研究院(NIH)研讨会上的参与者挑战统计数据,以制定强大的指标,以研究代理终点,临床终点和干预措施之间的关系[1].NIH研讨会还强调,在考虑推广代孕时,有必要评估来自流行病学研究和随机临床试验的数据,作为生物标志物的信息来源[1].在囊性纤维化等小的人群中,重要的是,有价值的信息共享,并将中心共同努力,以改善临床研究。
致谢
作者的隶属关系如下。K. de Boeck,F.Vermeulen和M. Proesmans:Leuven大学医院,Leuven,比利时;L. Kent:Ulster大学,贝尔法斯特健康和社会护理信托,英国贝尔法斯特;J. Davies:英国伦敦帝国学院的基因治疗部,全国心灵和龙学院;N. Derichs:CFTR生物标志物中心和囊性纤维化中心,儿科肺系统,德国柏林大学儿科肺部和免疫学;M. AMARAL:人类遗传中心,国家卫生研究所里斯本,里斯本,里斯本,里斯本大学,里斯本科学学院,葡萄牙克里普:D.ept of Medicine, University of Alabama, Birmingham, AL, USA; P. Middleton: Ludwig Engel Centre for Respiratory Research, Westmead Millennium Institute, Westmead, Australia; H. de Jonge: Depts of Paediatric Gastroenterology and Biochemistry, Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, the Netherlands; I. Bronsveld and R.A. de Nooijer: University Medical Centre, Utrecht, the Netherlands; M. Wilschanski: Pediatric Gastroenterology Unit, Hadassah University Hospitals, Hebrew University Medical School, Jerusalem, Israel; P. Melotti: Centro Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, Verona, Italy; I. Danner-Boucher: Laboratoire des Explorations Fonctionnelles and Service de Pneumologie, Hôpital G and R Laënnec, Nantes, France; S. Boerner: CF Center Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany; I. Fajac: Service d'Explorations Fonctionnelles, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France; K. Southern: Dept of Women's and Children's Health, University of Liverpool, Liverpool, UK; A. Bot: Dept of Biochemistry, Sophia Children's Hospital, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands; Y. de Rijke: Dept of Internal Medicine, Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, the Netherlands; E. de Wachter: Dept of Pediatric Pulmonology and CF-Clinic, Universitair Ziekenhuis Brussel, Brussels, Belgium; T. Leal: Clinical Chemistry, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium; M.J. Hug: University Medical Centre, Freiburg, Germany; G. Rault: Centre de Référence et de Compétence de la Mucoviscidose, Centre de Perharidy, Roscoff, France; T. Nguyen-Khoa: Depts of Biochemistry A and Paediatric Pulmonology, CRCM, Hôpital Necker-Enfants Malades AP-PH, Paris, France; C. Barreto: Dept of Paediatrics, Hospital de Santa Maria, Lisbon, Portugal; and I. Sermet-Gaudelus: Hôpital Necker-Enfants Malades, Université Paris Descartes, INSERM U 845, Paris, France.
脚注
这份手稿有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2012年4月6日。
- 公认2012年4月11日。
- ©2013年