文摘
高山疾病仍然是死亡的主要原因。化学敏感性降低,呼吸不规则导致呼吸暂停/ hypopnoeas中部,夸张的肺血管收缩氧化的影响。所有因素可以提高对急性高山病(AMS)。
我们比较12 AMS-susceptible复发患者和严重的症状(AMS +) 12“AMS-nonsusceptible”科目(AMS),评估sleep-breathing障碍在模拟海拔chemoresponsive以及肺vasoconstrictive对缺氧的反应。
在暴露于模拟高度,意思是在睡眠中血氧饱和度降低在AMS +主题(81.6±2.6与86.0±2.4%,p < 0.01),降低中央呼吸暂停/ hypopnoea指数(18.2±18.1与33.4±24.8事件·h−1在AMS +和AMS -科目,分别;p = 0.038)。较低的低氧(isocapnic)观察chemoresponsiveness AMS +主题(0.40±0.49与0.97±0.46 L·分钟−1·%;p < 0.001)。这只代表了重要的和独立的预测因素高度不宽容,尽管高增加肺动脉收缩压缺氧,降低肺扩散能力和更高的endothelin-1水平基线在AMS +主题(p < 0.05)。AMS +受试者更hypoxaemic同时表现出更少的睡眠呼吸事件由于缺氧(isocapnic) chemoresponsiveness低。
总之,减少外围缺氧化学敏感性似乎是一个高度不耐受的主要诱发因素。
术语高空疾病包括急性高山病(AMS),高海拔脑水肿(HACE)和高海拔性肺水肿(HAPE)。尽管HAPE代表死亡的主要原因由于高海拔1),AMS是最常见的综合症,通常视为高山肺水肿和栓塞的早期阶段。当受试者迅速提升到中度海拔(2000 - 3000),将遭受AMS (25%2]。当登山者提升到高或非常高的高度(> 4500),AMS发病率可能超过60%3]。
高海拔疾病在一定程度上是可以预防的,循序渐进,逐步提升。然而,某些人面临更大的风险,发展中高空疾病和更容易地在上升的影响。预测AMS易感将大有益处,但没有预测目前商定的测试专家(4]。
高海拔疾病的机制仍不完全清楚,这就排除了任何临床或生物AMS易感的预测。建立了AMS和HACE特点,然而,表明因素降低血液氧化可能扮演重要的角色在他们的发展5,6]。因此,相对低的缺氧引起的肺换气不足化学敏感性在觉醒被建议作为AMS易感性的一个重要特性7]。降低肺扩散能力高度曝光后也可能妥协氧化(8,9]。早期液体潴留(10)和增加缺氧性肺血管收缩(HPV)在一个不太适应肺循环(如。一个更小的肺血管床)也被证明是很重要的。endothelin-1水平(11]和呼出一氧化氮,以及它们的变化应对缺氧条件(12),可能会进一步影响HPV。
不定期在睡眠时呼吸(13)和中央化学敏感性(评估二氧化碳通气反应(14)已经发现AMS易感性的重要预测因子。然而,夜间氧化可能扮演一个角色在AMS易感。altitude-induced中央睡眠呼吸暂停综合症是否赞成AMS通过减少氧化并没有被研究过。最后,这些因素通常是单独调查,很难确定他们的个人贡献高空个人AMS易感疾病和他们的预测能力。
我们的工作假说是AMS易感性与缺氧化学敏感性低,较低的夜间睡眠过程中,氧化和高肺vasoreactivity相比altitude-tolerant科目。
材料和方法
研究人群
总共24登山运动员参与了这项研究。所有给了知情同意和批准的这项研究是格勒诺布尔伦理委员会(CPP Sud-Est V,法国格勒诺布尔)。两个不同的组的受试者招募了研究:1)12 AMS-susceptible科目(AMS +)与复发和严重AMS(路易斯湖评分≥6)尽管合适的适应性;2)12仔细匹配受试者期间一直感觉良好接触等价的海拔(AMS)。受试者招募响应请求后专业网站:山导游协会国际联合会,www.grenoble-montagne.com,法国阿尔卑斯山俱乐部和法国联合登山,登山。所有的患者曾参与高度研究。最初80例自愿参与研究和一个结构化的电话采访中被调查人员的两个给所有科目(h . Nespoulet和b . Wuyam),在描述他们的高度经验。采访发生在2和6个月后持续上升。高度宽容是评估通过问具体的问题与临床表现发生在高海拔。特定问题的答案和报价都记录在对AMS的五个常见症状(头痛、疲劳、睡眠、呕吐和头晕)。情况下发生的检查排除明显的适应性的错误。所有AMS-sensitive受试者经历复发和严重AMS (即。露易丝湖分数≥6),主要的门槛的高度在2500和4000之间。露易丝湖分数另外和回顾性分析包含访问期间完成(格勒诺布尔:海拔210米)。高山肺水肿诊断是基于回顾性评估临床症状(干咳,haemoptoic痰和高度不相称的呼吸困难),以及肺肺泡的图像在胸部后立即下降(n = 4)。AMS +和AMS -受试者匹配对性别、年龄、体重指数、身体健康和高海拔的经验。所有受试者低海拔地区的人并没有去海拔> 2000在前两周的研究。所有没有显著的心脏,肺或神经病理学的研究。所有女性在月经后的第一周完成了测试。测量是格勒诺布尔大学医院,格勒诺布尔。
测量
所有受试者被要求避免咖啡因和其他呼吸兴奋剂在实验课程。受试者可以有固定的光吃饭之前所有会话。
睡眠
一进行整夜多导睡眠监测normoxia紧随其后的是第二个在缺氧(吸入氧气分数(F阿,我2)14.5%,对应于3000米),在连续两个晚上(n = 22)或在几天内(< 7天,n = 2)。录音进行缺氧帐篷,正如前面所描述的Gilmartin等。(15]。受试者被蒙蔽的条件(normoxia或缺氧)进行了研究。细节的睡眠监测和标准用于得分呼吸暂停和hypopnoeas发表在在线补充材料。
通气反应在觉醒
受试者研究而懒散的在一个安静的房间。休息eupnoeic通风条件被小心控制如下:电机休息没有预期的运动,没有噪音,中等强度,没有特定的精神觉醒任务和放松。受试者呼吸通过喉舌和穿鼻夹。仪器的死腔是最小化,在所有条件相同(16]。所有的受试者报告任何呼吸或一般不适。之间的所有测试在周五进行,15.00 h和19.00 h。
低氧通气反应(HVR)评估根据建议[露易斯湖17]。在一个安静的环境,习惯呼吸阀后,受试者自发呼吸在缺氧条件下20分钟。每分通气量(V′E),end-tidal二氧化碳张力(P等,公司2),动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪(年代p O2)记录。低氧气体是由Altitrainer®系统(SMTEC,伯尔尼,瑞士)使用变量氮分数,同时二氧化碳(有限公司2)调整在吸气(iso -或poikilocapnic)使用特定设备(Isocap®;SMTEC,伯尔尼,瑞士)。F阿,我2将达到80%年代p O2。急性HVR (isocapnic HRV在5分钟;我/ pHVR5分钟)和下降(isocapnic低氧通气下降20分钟;我/ pHVD20分钟)派生isocapnic poikilocapnic条件下(即。有和没有控制P等,公司2分别)。
hypercapnic通气反应(HCVR)测试协议是基于K的方法atayamaet al。(18]。通风和有限公司2分数是衡量max 229分析器(美国SensorMedics, Yorba琳达,CA)。HCVR灵敏度测定的斜率V′E策划与P等,公司2和P等,公司2通气反应的阈值(拦截)也确定。
休息基线V′E和P等,公司2分析了一段2分钟的放松觉醒在休息期间,在适应与稳态通风确保喉舌。
超声心动图
执行经胸廓的超声心动图(TTE)在normoxia休息,和1 h后缺氧暴露F阿,我2调整以达到80%年代p O2。针对一组值年代p O2最小化inter-individual差异动脉氧合的影响。肺动脉收缩压(Ppa,系统)是来自三尖瓣返流的最大速度多普勒TTE,使用修改后的伯努利方程和肺动脉直径估计网上(见补充材料)19]。肺血管阻力(PVR)计算使用阿巴斯的方程(20.洪博培,心输出量计算使用的方程19]。四个受试者被排除在分析低氧暴露期间由于多普勒资料不足,离开这个参数的样本大小n = 20。
血液分析
血样采取仰卧位,一旦觉醒,之后晚上学习。Endothelin-1和Big-endothelin评估ELISA试剂盒。肾素、醛固酮和抗利尿激素分析由radio-immunoassays工具包(表S5)。
协议
整个研究是在实验室里进行。最初的访问期间,受试者接受医学检查(参观1)。在第二次访问,isocapnic和poikilocapnic HVR测量和normoxia最大增量运动试验(最大耗氧量)。肺血管压力的测量(使用TTE在normoxia其次是1小时低氧暴露),肺功能测试,测量hypercapnic通气反应有限公司2和肺扩散能力测量进行访问3。访问4和5的睡眠研究分别在normoxia和缺氧,血液样本集合紧随其后。这个设计避免了任何逐渐适应缺氧的影响。
统计分析
统计进行了与存在的软件(摘要、Kaysville UT,美国)。结果表示为均值±sd。连续变量,对比AMS +和AMS -组进行使用配对t检验或Wilcoxon配对测试,根据正常的分布。值为p < 0.05被认为是具有统计学意义。单变量条件逻辑回归了确定的优势比AMS的发生。每个变量的值被记录在关系中位数的值。预测参数视为重要的概率< 0.05,如果比值比劣质或优越的范围不包括1.0。测试是否高山肺水肿和栓塞和/或AMS是不同的通气和循环反应,进行具体分析,排除HAPE对象及其匹配AMS科目。
结果
物理特性和健身
12个科目与典型的高山疾病复发,即。严重的AMS,平均得分为9.7,露易斯湖高山肺水肿(n = 4)或一组(n = 1)和匹配AMS nonsusceptible主题了表1。所有的受试者服药影响呼吸的控制。一个主题是利尿剂治疗高血压高度曝光和在含氧量正常/低氧测试会话。
睡眠,呼吸和血液氧合
除了一个主题呈现中度阻塞性睡眠呼吸暂停的呼吸暂停/ hypopnoea指数(AHI) 27日事件·h−1、夜间通风normoxia期间两组是正常的。AMS的平均值+和AMS -主题,分别如下:你好7±7与9±9事件·h−1,p = 0.3;年代p O294±1与95±1%,p = 0.2。没有睡眠架构或睡眠效率差组。在睡眠期间在缺氧条件下(表2),呼吸事件(呼吸暂停和hypopnoeas)增加与主要中心事件(事件总量的64%和74%在AMS +和AMS -科目,分别)。AMS +主题AHI明显低于AMS -主题(18.2±18.0与33.4±24.8事件·h−1,p = 0.038),同时表现出较低的意思年代p O2和最小年代p O2水平比AMS -科目(81.6±2.6与86.0±2.4% (p < 0.01)和73.6±3.0与78.0±2.6% (p < 0.01),分别)。低水平的时间年代p O2AMS +学科高于AMS -主题(图1)。尽管低AHI、睡眠效率也降低了AMS易感者与AMS -科目(83.5±9.2%与90.0±6.0%,p = 0.02)由于入睡后清醒的增加(44.9±31.1与70.4±45.1分钟,p = 0.03)。I期(10.8%与14.8%,p < 0.01)和micro-arousals与呼吸相关事件(12.9±15.6与23.8±19.2事件·h−1AMS +主题)较低,与AHI区别组是相一致的。也快速眼动睡眠略长在AMS - AMS(26.6 +课程与总睡眠时间的21.1%,p < 0.01),如图所示表2。细节的睡眠数据表S1中是可用的。
AMS +主题表现出较低的中心有限公司2化学敏感性比AMS -科目(图2),右移的响应斜率较低(2.6±1.5与4.0±1.8 L·分钟−1·毫米汞柱−1,p = 0.02)和增加P等,公司2阈值(48.9±2.8与45.8±4.0毫米汞柱,p = 0.04)。AMS +主题eupnoeic也会更高P等,公司2(40.2±2.5毫米汞柱与35.7±2.8毫米汞柱,p < 0.001)比AMS -科目。
外围氧气的化学敏感性评估isocapnic HVR在5分钟(iHVR5分钟)在AMS +与AMS -减少科目(0.40±0.49与0.97±0.46 L·分钟−1%,p < 0.001) (图3)。低氧通气AMS + isocapnic缺氧并没有明显下降(0.40±0.49在5分钟与0.13±0.24 L·分钟−1·% 20分钟,p = 0.2)相比,AMS -科目(0.97±0.46 5分钟与0.40±0.43 L·分钟−1·% 20分钟,p < 0.001)。Poikilocapnic HVR 5分钟(pHVR5分钟:0.34±0.43与0.21±0.16 mmHg·%, p = 0.2), poikilocapnic通气(pHVR下降20分钟:0.40±0.43与0.13±0.24,p = 0.2)和iHVR20分钟(0.58±0.45与0.34±0.52,p = 0.1)没有显著不同。
肺vasoreactivity
Ppa,系统、心输出量和PVR介绍图4。正如预期的那样,心输出量和PVR的1 h后增加缺氧暴露。意味着增加PVR应对缺氧(ΔPVR)没有不同群体之间(+ 0.31±0.23与在AMS +和+ 0.33±0.19木单位在AMS -科目,分别;p > 0.05),尽管AMS +主题显示的增加Ppa,系统(ΔPpa,系统)在缺氧(与normoxia),并没有观察到AMS -科目(+ 6.42±1.85与+ 0.66±0.19毫米汞柱,p = 0.04) (图4)。这是归因于常氧Ppa,系统后一组中的值(AMS -科目)。无显著差异在肺缺氧可能存在过度缩血管反应,显示组间实验条件。
肺扩散
所有的患者肺功能异常,显示和两组有类似的通气卷(用力呼气量在1 s和用力肺活量)。显著差异在一氧化碳和一氧化氮扩散特征观察静止,normoxia。比较AMS -主题,AMS +主题显示低肺Vc(86.2±13.8%与pred 95.0±22.8%, p = 0.02),较低DL,有限公司(89.8±15.2%与预计101.8±16.2%,p = 0.037)和较低K有限公司(79.4±9.9%与pred 87.5±8.9%, p = 0.02)。AMS +也更高DL,有限公司/D我,没有(5.3±0.2与5.0±0.2,p = 0.03),这表明血管的可能性限制(表3)。
具体分析AMS / HACE主题,除了HAPE学科及其匹配nonsusceptible主题,没有任何明显的差异变化Ppa,系统(ΔPpa,系统)缺氧和常氧暴露之间的关系。
肺血管活性的生物标志物和液体潴留
血浆内皮素水平在AMS +显著增加与AMS -主题,后两个晚上在normoxia (6.4±1.8与3.6±1.0 fmol·毫升−1后,p = 0.02),晚上在缺氧(7.1±1.9与3.7±1.1 fmol·毫升−1,p = 0.02)。AMS +受试者明显高于增加Big-endothelin后常氧比AMS晚上——主题(1.03±0.29与0.89±0.14 fmol·毫升−1,p = 0.04)。早上没有区别血浆血管加压素水平各组在normoxia (3.8±1.4与4.5±1.8 pg·毫升−1,p = 0.12),一个低水平的AMS +与AMS -学科在缺氧(3.0±2.4与4.3±2.5 pg·毫升−1,p = 0.04)。AMS +受试者血浆碳酸氢盐离子水平显著高于AMS -科目(27.1±1.7与25.4±2.6更易·L−1,p = 0.02)由于减少通风在缺氧,常氧后没有找到晚上(25.6±2.5与25.3±1.7更易·L−1,p = 0.2)。没有发现差异群体之间在肾素和醛固酮水平常氧和缺氧的夜晚。
与高海拔易感性相关的独立因素之一(低氧通气反应,毛细管体积变化与缺氧肺动脉压力,左心室射血分数和中央化学敏感性),iHVR5分钟唯一重要的参数在单变量条件逻辑回归分析参与AMS开发。iHVR5分钟是一种保护性因子(0.016下限,上限0.999;p < 0.05)。高于中值的0.58 L·分钟−1·%的优势比0.125观察AMS的发生(p < 0.05)。所有的细节统计分析表S4是可用的。
讨论
本研究的主要结果是,高外围缺氧化学敏感性AMS的似乎是一个主要的保护因素。的存在与AHI更高更中心事件altitude-tolerant主题是最有可能被解释为这更高的化学敏感性。有些意外,这增加中央睡眠呼吸事件与整体有关夜间氧水平更高,即。更高的年代p O2的水平。
最后,缺氧肺动脉vasoreactivity本身没有参与AMS生理病理学在目前的研究。然而,减少毛细血管床和细微的差别在血管起源的扩散能力。
化学防治的呼吸
在目前的研究中,iHVR5分钟,外围的指数缺氧chemoresponsiveness没有低碳酸血的影响,代表高海拔的高度预测因素宽容。虽然缺氧化学敏感性一直被认为是一个重要的支持因素,这仍然是有争议的。提出了方法论的问题(24]。所建议的Roach等。(6),研究“动脉氧饱和度(年代p O2)后低氧暴露”是用来预测的标准化学敏感性和高度公差导致一致的结果(即。越低年代啊,一个2,高度不耐受)的严重程度就越高。然而,这是不太清楚的时候直接评估HVR (即。不仅年代啊,一个2实现,而且通风)的水平。这可能与低碳酸血(25),但也响应的时间进程结合通气的刺激和低氧通气下降(7]。HVR测试用于本研究后建议[露易斯湖17),因此我们能够单独的响应的两个部分。iHVR5分钟(即。5分钟后测量低氧暴露)对应于刺激通气阶段的反应。iHVR差异5分钟团体之间不能归咎于基线条件P等,公司2(26),和目标isocapnia水平,设定在1 - 2毫米汞柱以上个人的休息常氧P等,公司2导致了类似的水平P等,公司2在测试期间团体之间。因此,我们的研究强调这个指数的相关性的纯缺氧chemoresponsivness预测高度公差(AMS)相比,所有其他的独立测试(通气下降,Δ生理因素Ppa,系统在缺氧缺氧和normoxia之间基线PVR,内皮素水平和中心有限公司2化学敏感性)。在我们的研究中,开发高海拔病的风险下降了80%(对应或0.125)当iHVR5分钟高于中值的0.58 L·敏吗−1·%。
睡眠呼吸暂停和高度的敏感性
定期在睡眠中呼吸和中央事件随着海拔增加(27),但这是否高发病率的中央事件改变高度公差仍然有争议。要么与假说表明周期性呼吸沉淀(13]或[无关28AMS,我们的研究结果表明,周期性呼吸与改善高度宽容。我们认为这是与平均夜间血氧饱和度的增加。
周期性呼吸之间的关系和改进高度容忍获得更高的存在有关的敏感的通气反应。已经表明,增强二氧化碳通气反应,缺氧或两者都是促进呼吸周期的关键因素在心力衰竭或在缺氧条件下(29日- - - - - -31日]。因此,毫不奇怪,AMS -集团chemoresponsiveness高,表现出更多的周期性呼吸比AMS +组。
更意想不到的是在夜间周期性呼吸的影响年代啊,一个2。每个减少通风换气过度后,发生的即。呼吸暂停和hypopnoeas正是周期性呼吸,导致增加了整体的意思年代啊,一个2。类似的周期性呼吸和夜间活动之间的关系年代啊,一个2之前报道了Hackett等。(32]。在这项研究中,almitrine,低氧通气的兴奋剂,导致夜间增加平行年代p O2和周期性呼吸在实际高度曝光(32]。我们所知,我们的研究是第一个不仅支持这一假说,而且,更重要的是,与高度宽容。其他领域的研究表现在非常高的高度倾向于确认AHI越高,氧饱和度越高达到[27,33]。这种关系可能与hyperventilation-induced改善年代啊,一个2与增强缺氧相关化学敏感性允许中央事件和换气过度后,因此,要达到一个更高的氧饱和度。
肺循环,肺扩散和高度的敏感性
目前的研究没有显示任何差异在缺氧性肺血管收缩AMS +和AMS -科目。增加一个类似PVR是两组缺氧引起的。Δ更大Ppa,系统为了应对缺氧只是观察到AMS +,并没有与更大的阻力的变化。提高心输出量(仅无意义的、趋势)和高Ppa,系统在normoxia发现在AMS -主题可能解释这些发现。为了应对缺氧肺动脉压力变化保持更高的AMS +学科甚至当受试者与AMS和已知肺部水肿(HAPE n = 4)被排除在分析之外。虽然肺动脉压力的反应往往是低于以前在其他研究报告(34),重要的是要注意,这是第一个研究高度不耐受的肺动脉压力的反应差异,心输出量和PVR衡量多普勒TTE在有针对性的调查年代p O2水平,而不是iso-altitude或iso -F阿,我2,在其他的研究(34,35]。这提供了一种方法来衡量缺氧肺动脉vasoreactivity本身,即。独立的血氧饱和度下降对于一个给定的实现F阿,我2。事实上,自稀释对于一个给定的F阿,我2往往是更大的在AMS +学科(特别是HAPE-susceptible科目(6]),这可能会导致高估变化在低氧暴露在肺血管反应。在我们的研究中,F阿,我2需要达到“目标”年代p O2在AMS + 80%是高于AMS -科目(12.9±0.7%与11.8±0.3%,p < 0.05)。总体而言,我们的研究不确定夸张的缺氧性肺血管收缩AMS易感的作为一个关键因素。然而,细微的差别在肺循环基线观察与减少DL,有限公司和更低的K有限公司。之前的功能研究表明,减少DL,有限公司在AMS +学科共同高度曝光(8]。在我们的研究中,扩散缺陷的有限振幅被观察到在AMS +主题normoxia在休息的时候。虽然在normoxia临床上不重要,这可能导致低血氧饱和度为高度。减少Vc血容量,用二氧化碳/一氧化氮扩散,在AMS +主题。结合二氧化碳/一氧化氮扩散建议血管介入。D米是类似的团体之间。解释这些变化在AMS病理生理学和精确的意义值得进一步调查。
最后,缺氧后的夜晚,等离子体在AMS + endothelin-1水平高于AMS -科目。这种差异可能与一个改变vasoconstrictive AMS +科目的基调。但出乎意料的是,抗利尿激素水平较低的AMS +比AMS -学科(10),这将会弥补增加利尿和碳酸氢盐的肾排泄。
总之,目前的研究表明,换气过度与高HVR对预防AMS发生的一个主要因素。在睡眠时也是这样,因为周期性呼吸和中央睡眠呼吸暂停导致更好的保存氧化,可能由于换气过度apnoeic事件后更明显。
iHVR5分钟低于0·L·58分钟的“阈值”−1AMS·%是一个高度预测因素出现在目前的研究中,但应进一步进行前瞻性研究,包括nonselected科目。
确认
作者要感谢Tollenaere, d .琼和a .有用的高度讨论医学Favre Juvin n . Arnol帮忙统计分析,m·门德尔松和j . Loeppky英语编辑,和所有学科的参与这项研究。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
PHRC跨区域提供的资金是2007,科学化AGIRadom委员会、地区阿尔卑斯大区(项目已2010)。作者感谢DRCI楚德格勒诺布尔(2007年PHRC地区“ALT”授予Wuyam),委员会任职AGIRadom(授予Wuyam和h . Nespoulet)和ANR“Tech-scan”(授予J-L。Pepin)对金融支持。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2011年4月29日。
- 接受2012年1月20日。
- ©2012人队