文摘
像癌症、肺动脉高血压(多环芳烃)的特点是前导和抗凋亡的表现型。在多环芳烃,肺动脉平滑肌细胞(PASMC)扩散增强,细胞凋亡抑制。这种表型需要的可持续性pro-survival转录因子的激活,如信号传感器和催化剂(STAT) 3和核转录因子的激活t细胞(NFAT)。目前没有药物能够高效、安全地抑制这个轴。我们提出plumbagin(拉钮),天然有机化合物已知块STAT3在癌症细胞,将扭转实验肺动脉高压。
用人类PAH-PASMC,我们证明了这一点在体外拉钮抑制STAT3的激活/ NFAT轴,提高了电压门控K+目前骨形态形成蛋白受体II型(BMPR2),和减少细胞内Ca2 +contentration ([Ca2 +]我),rho-associated卷曲螺旋含有蛋白激酶1(岩石)和白介素6 (IL),导致PAH-PASMC增殖的抑制和抗细胞凋亡(细胞增殖核抗原(PCNA)、TUNEL, Ki67和anexine V)。在活的有机体内,拉钮口服减少远端肺动脉重塑,平均肺动脉压力和右心室肥大而不影响体循环野百合碱-和sugen /慢性低氧诱导多环芳烃的老鼠。
这项研究表明STAT3 / NFAT轴可以治疗人类PAH-PASMC拉钮和实验的目标多环芳烃大鼠模型。因此,拉钮可以被认为是一个特定的和有吸引力的未来PAH的治疗策略。
肺动脉高压(PAH)是一种破坏性疾病的定义的肺血管增加肺动脉压(P巴勒斯坦权力机构)由于持续高度的肺血管阻力,而迅速引起右心室的失败(1]。在细胞水平上,多环芳烃的特点是增强炎症(2),增殖和抗凋亡的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs) [3,4]。的可持续性这部分表型是由于激活转录的转录因子信号传感器和催化剂(STAT) 3 (5,6]。这表明STAT3抑制可能是一个伟大的治疗对多环芳烃。类似于癌症,STAT3在PAH激活与upregulation相关癌基因前病毒整合位点的moloney小鼠白血病病毒(Pim-1),促进活化的核转录因子,转录因子的激活t细胞(NFATc2) [6]。NFATc2激活已被证明占增殖和抗细胞凋亡在癌症和多环芳烃4,7]。事实上,通过下调K+渠道,如Kv1.5 NFATc2导致细胞两极化,增加细胞内钙2 +浓度([Ca2 +]我)和促进细胞增殖;通过上调bcl - 2, NFATc2激活导致线粒体hyperpolarisation和抗细胞凋亡4]。此外,STAT3轴是涉及tumoral upregulation存活素(8,9),描述为一个重要的蛋白质在PAH的发病机制10]。最后,STAT3也一直与骨形态形成蛋白受体,差别II型(BMPR2)对这些基因的进一步推广的前导,抗凋亡PAH表型(11]。所有这些原因,STAT3 / NFAT轴可以被认为是一种多环芳烃的主要信号中心。
综上所述,以往的研究表明,抑制STAT3轴多环芳烃可能代表一个有吸引力的治疗策略。然而,没有临床药物目标STAT3轴目前可用。
Plumbagin(拉钮),或5-hydroxy-2-methyl-1 4-naphthoquinone,是一种天然产品中发现的植物Plumbaginaceae,茅膏菜科,Ancestrocladaceae和Dioncophyllaceae家庭。拉钮已被证明对抗癌活动对多种肿瘤细胞,包括乳腺癌和肺癌,NFAT被激活(4,12- - - - - -15]。然而,占拉钮抗癌作用的机制仍然未知。最近的研究表明,拉钮会使生存素的表达和生长因子受体(16),与多环芳烃(9,17由STAT3[]和调制18,19]和NFAT [4]。更重要的是,拉钮被发现一个有效的STAT3抑制剂在肿瘤细胞20.),从而促进细胞凋亡(21]。因此,我们假设抑制STAT3 / NFAT轴拉钮将降低PAH-PASMC前导和抗凋亡表型,从而预防和逆转多环芳烃。
材料和方法
所有的实验都与拉瓦尔大学伦理和生物安全委员会的批准(加拿大魁北克拉瓦尔大学)。这项研究是依照执行指导实验室动物保健和使用的(22]。它符合赫尔辛基宣言中概述的原则。所有患者知情同意了之前研究(伦理委员会协议编号为20142)。
细胞培养
人类PAH-PASMCs隔绝1∼5μm-diameter小三个PAH患者的肺动脉。人类健康PASMCs (n = 5)购买(# 302 k-05a;美国圣地亚哥细胞应用CA)。PASMCs是生长在high-glucose杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM)补充10%的边后卫(Gibco,表达载体,伯灵顿,加拿大)和1%的抗生素/ antimytotic (Gibco) [7直到第五段)和使用。Plumbagin(拉钮)从Sigma-Aldrich购买(加拿大安大略省)和溶解在二甲基亚砜(DMSO) < 1%。所有的实验中,PAH-PASMC和PASMC治疗48 h。血小板源生长因子(PDGF);30 ng·毫升−1)、内皮素(ET) 1 (10 nM)和血管紧张素ⅱ(200海里)都从EMD生物科学,加拿大的米西索加。
免疫荧光
线粒体膜电位的测量(ΔΨm)和(Ca2 +]我在活PASMC (37°C)进行使用tetramethylrhodamine甲酯高氯酸(TMRM)和Fluo-3AM英杰公司(美国新泽西州Branchburg)的最终浓度5μM,如前所述[4,23]。TMRM和Fluo-3荧光强度测量每个病人(20 - 50细胞在三种多环芳烃和五个健康的病人)。PASMC凋亡率测量使用TUNEL和膜联蛋白V(美国微孔,泰梅库拉,CA)后血清饥饿(0.1%的边后卫在48 h)和扩散使用Ki67和增殖细胞核抗原(PCNA)抗体(美国DAKO Carpinteria, CA)根据制造商的指示(4,23]。的比例核TUNEL阳性细胞,增殖细胞核抗原或膜联蛋白V, Ki67决心(20 - 50每个病人细胞在三种多环芳烃和五个健康的病人,或五每个动物在五个动物动脉)。美国PY705-STAT3(细胞信号,丹弗斯,马;稀释1/250)和NFATc2 (Abcam、剑桥、马、美国;稀释1/250)染色进行如前所述[4]。细胞的数量呈现核本地化的蛋白质测定每个病人在20 - 50细胞在三种多环芳烃和五个健康的病人,或五动脉每五个动物的动物。Alexa萤石488或594(表达载体;稀释变换)被用作二次抗体。
定量rt - pcr
测量NFATc2和BMPR2表达式(Taqman基因表达分析;美国应用生物系统,福斯特,CA),总信使rna提取PAH-PASMC或控制PASMC使用试剂盒协议,如前所述[4,22]。18岁是用作定量rt - pcr看家基因。
免疫印迹
总蛋白质分数从PASMC或远端PA表示。PY705-STAT3和STAT3(包括细胞信号,变换稀释)量化和正常的平滑肌肌动蛋白(圣克鲁斯生物技术公司,圣克鲁斯,CA,美国;(1/400),如前所述7]。变换BMPR2 (Abcam稀释),rho-associated卷曲螺旋含有蛋白激酶(岩石)1 (BD生物科学、米西索加、加拿大;变换)和PKCϵ(圣克鲁斯生物技术、稀释1/100)被正常化朱红色年代(英国费舍尔科学、拉夫堡、英国)。评估PY705-STAT3 / STAT3之后获得相同的凝胶条带化(30分钟50°C)。
电生理学
标准全细胞块夹紧在voltage-clamped意识到细胞的潜在控股-70 mV,解决方案允许钾电流(23]。水流诱发使用200 -测试女士从-70 mV脉冲到+ 70 mV, 10-mV步骤,如前所述(过滤1 kHz和采样2 - 4 kHz) (23]。结果与电流密度所示,观察到细胞电流正常化有自己的细胞的能力。结果也显示与当前4-AP敏感,代表的K+当前Kv通道的依赖,4-AP Kv通道阻滞剂。PAH-PASMC或健康PASMC长期接受拉钮(48 h;1μM)和4-AP(1毫米)在夹紧。
在活的有机体内实验
男性Sprague-Dawley老鼠皮下注射60 mg·公斤−1的野百合碱(MCT);Sigma-Aldrich)。拉钮是口服(填喂法)的浓度4毫克公斤−1,要么每天4周后MCT注入和PAH成立之前(预防协议;n = 5),或每天2周后多环芳烃(血流动力学测量),即后15天MCT注入(逆转协议;n = 5)。
男性Sprague-Dawley老鼠注入南卡罗来纳州。20 mg·公斤−1sugen (# S8442-25MG;西格玛奥德里奇)和维护在缺氧(10%氧气(O23周)。2周后的缺氧协议,老鼠口服(填喂法)处理拉钮4毫克公斤−12周。
血液动力学的测量
所有的老鼠接受了血液动力学的和超声心动图测量,如前所述[4]。短暂,肺动脉加速时间(非洲锥虫病),已知与多环芳烃在老鼠和严重程度减少病人,利用回波多普勒测量(4,24),右心室厚度测量通过超声心动图。对catheterisations科学导管(封闭的胸部)进行使用。
组织学测量
媒体肺动脉壁厚是评估如前所述4]。短暂,石蜡肺部分沾haematoxylin-eosin,和媒体肺动脉壁厚测量使用图像ProPlus软件(美国媒体控制论,马里兰州贝塞斯达)。两个测量每五为每个组动物进行动脉。
数据分析
平均数据均值±扫描电镜。正常的数据评估Shapiro-Wilk正常测试。所有数据是正态分布。比较两个手段,使用了一个未配对t检验。方差分析之后,邓恩的测试后被用于比较两个以上的意思。相关性,皮尔森的测试执行。
结果
拉钮减少PAH-PASMC增殖和抗细胞凋亡
研究拉钮PASMC增殖和凋亡的影响在体外,人类PAH-PASMCs暴露于10%的边后卫(已知条件,促进扩散)或0.1%的边后卫(“饥饿”状态,促进细胞凋亡)(4,7,25]。PAH-PASMCs服用增加剂量(1纳米,10 nM, 100海里,1μM 5μM 10μM)拉钮或其适当的车辆(DMSO) (图1一个)。与健康PASMCs相比,PAH-PASMCs增殖率更大,更耐starvation-induced细胞凋亡。拉钮剂量依赖性降低增殖,促进细胞凋亡。基于剂量反应的效果,我们决定使用拉钮1μM(也与其他研究中使用的剂量之前(20.]),能够显著减少增殖和抗细胞凋亡。1μM,拉钮在饥饿PAH-PASMCs(0.1%的边后卫)增加细胞凋亡以TUNEL和膜联蛋白V相比vehicle-treated PAH-PASMCs (图1)。在PAH-PASMCs暴露于10%的边后卫,拉钮(1μM)下降的双重扩散测量PCNA Ki67 (图1)。此外,拉钮对细胞凋亡的影响被证实通过TUNEL staurosporine-treated PASMCs (fig. s1a) (26,27]。
拉钮对扩散的影响进一步证实了在健康PASMCs治疗48 h和PDGF (30 ng·毫升−1)、血管紧张素ⅱ(200海里)和ET-1(10海里),所有接受STAT3活化剂(28和所有已知的增加在多环芳烃29日,30.在存在和缺乏拉钮。正如所料,拉钮显著降低扩散PASMCs处理和II, PDGF和ET-1 (Fig.印地)。
拉钮减少STAT3 / NFAT PAH-PASMCs轴激活
我们以前显示的前导和抗凋亡表型在PAH-PASMCs是通常归因于STAT3的激活/ NFAT轴[4- - - - - -6]。拉钮显著减少PAH-PASMC增殖和抗细胞凋亡,我们测量拉钮是否会影响STAT3和PAH-PASMCs NFATc2激活。STAT3和NFATc2激活人类PASMCs测量与控制和non-familial PAH患者定量rt - pcr (NFATc2),免疫印迹(PY705-STAT3 / STAT3)和核易位检测(共焦显微镜)。与控制PASMCs相比,PY705-STAT3 / STAT3比率增加在双重PAH-PASMCs (图2一个),这是与更大的核转位(图2 b)。同样,增加一个大约1/2 NFATc2表达式和核易位也观察到PAH-PASMCs与控制(图2)。拉钮(1μM 48 h)减少STAT3和NFAT PAH-PASMCs激活。这些发现表明显著激活的STAT3和NFATc2 PAH-PASMCs与control-PASMCs相比,可抑制由拉钮(图2 b)。
拉钮逆转病理生理的激活途径受到STAT3 / NFAT轴的激活
在PAH-PASMCs, STAT3 / NFAT-mediated扩散(4,31日电压门控的差别)一直在与对这些K+(Kv)通道(32,33),导致膜两极化的(31日,33)、压敏电阻器钙通道的开放和增加(Ca2 +]我(4,31日,34]。使用全细胞片夹紧,我们证明了拉钮(48小时)恢复减少总K+电流密度在PAH-PASMCs (图3 a和b)。这增加了K+当前的激活是由于Kv频道,因为这完全被4-AP增加,一个特定的Kv通道阻断剂(图3 a和c)[35]。值得注意的是拉钮PASMCs健康没有影响。这些结果与先前发表的研究是一致的(4,36),表明STAT3 / NFAT轴是涉及Kv Kv1.5等航道治理。
使用Fluo-3AM技术,我们调查是否增加Kv电流引起的拉钮减少(Ca2 +]我。正如所料,拉钮减少(Ca2 +]我在PAH-PASMCs水平类似的健康PASMCs (图4)。
因为STAT3和NFAT涉及ΔΨm监管(7,37),拉钮治疗后细胞凋亡的增加可能导致mitochondrial-dependent激活的细胞凋亡。由于线粒体过渡孔压敏电阻器(38),ΔΨm两极化的阈值为mitochondrial-dependent凋亡指数。事实上,细胞凋亡与ΔΨm下降有关。调查拉钮促进细胞凋亡的机制,我们测量ΔΨm使用TMRM PAH-PASMCs拉钮。拉钮造成重大ΔΨm两极化的(减少TMRM,红色荧光)与vehicle-treated PAH-PASMCs。这些数据证实,拉钮影响ΔΨm因此提高mitochondrial-dependent细胞凋亡(图4)。
除了Kv /钙轴和ΔΨm,其他途径被卷入PAH-PASMC增殖和抗细胞凋亡,包括:BMPR2蛋白质和mRNA表达(39];ROCK1激活(40];和mRNA表达白介素(IL) 641]。虽然病因学的多环芳烃中的每个通路的重要性还有待建立(也可能是不同的在不同形式的多环芳烃),我们提供证据表明拉钮可以影响所有人。事实上,拉钮显著增加BMPR2表达和降低il - 6和ROCK1 PAH-PASMCs (图4 b)。虽然拉钮的确切分子机制影响这些途径仍然是未知的,所有的事实都被证明是影响STAT3强化概念,STAT3 / NFAT轴是一个重要的综合信号中心PAH,其抑制可能代表一个新颖有效的治疗策略以提高多环芳烃。
拉钮反转实验PAH的老鼠
确定拉钮的公认的治疗潜力,我们决定在活的有机体内是否·拉钮(4毫克公斤−1·天−1每个操作系统)可以反向建立PAH,在两个接受实验老鼠PAH模型:野百合碱(MCT) induced-PAH和sugen /慢性缺氧模型。纵向研究来评估我们的治疗方法是使用非侵入式测量执行的效率(运动能力测试;多普勒超声心动图)(4]。在预防特定模型中,拉钮预防肺血液动力学的变化,右心室游离壁厚,一般心脏功能(在跑步机上运动能力)vehicle-treated老鼠。当在大鼠建立了多环芳烃post-MCT注入扭转疾病(2周),拉钮被证明增加非洲锥虫(多普勒参数已知与相关联P巴勒斯坦权力机构在人类和老鼠;随着P巴勒斯坦权力机构上升,非洲锥虫病防治计划缩短)[4,42),降低右心室壁厚和增加运动能力(图5)。这些发现被直接PA创确认压力测量密切胸部动物(图5 b)。有趣的是心输出量不受拉钮治疗(图5 b)。
为了确定拉钮是否会降低肺动脉重塑MCT-PAH老鼠,我们测量肺动脉媒体壁厚肺组织学上使用haematoxylin-eosin染色部分。拉钮鉴于试图在预防或逆转建立了多环芳烃的老鼠显示,内侧厚度比例显著降低中小肺动脉图5度)。这一发现与显著减少STAT3和NFATc2激活(图6),同时在肉瘤(Src)激活(图6 b),我们以前是通路激活STAT3在PAH-PASMC [5),减少PASMC增殖(Ki67)和抗细胞凋亡(TUNEL)在活的有机体内(图6 c和fig. s2a)。
虽然MCT-induced PAH PAH的模型是一个非常健壮的模型,进一步证明拉钮的治疗效果,我们测试是否拉钮改进的多环芳烃在老鼠身上注射(南卡罗来纳州与sugen), 2型血管内皮生长因子受体拮抗剂(43,44),暴露于慢性缺氧(10%啊23周),放置在常氧条件下一个额外的4周。mg·拉钮(4公斤−1·天1每个操作系统)给出了多环芳烃(5周后sugen注入)成立两周。
拉钮显著减少的意思是P巴勒斯坦权力机构,右心室肥大和远端肺动脉重塑,但有效的方式在一个低于特定模型(图7)。正如所料,这些影响与减少有关远端肺动脉PASMC增殖和凋亡增加(图7和Fig.开通),显著降低STAT3和NFATc2激活核易位试验测量的远端肺动脉(< 300μm;图7 b),并显著降低Src激活(图7 c)。
讨论
第一次,我们已经提供了证据表明,拉钮减少STAT3在多环芳烃组成性激活。我们已经表明,PLB-dependant STAT3抑制反转PAH表型在体外和在活的有机体内。事实上,拉钮恢复大部分的分子和细胞异常在人类PAH-PASMC,包括降低激活NFATc2, STAT3, il - 6和ROCK1 upregulation BMPR2 (无花果2和4)。所有这些证明途径有助于减少人类PAH-PASMC增殖和抗细胞凋亡。使用两个独立的实验模型的多环芳烃(MCT和sugen /慢性缺氧)在活的有机体内,我们提供了强有力的证据表明拉钮能够扭转PAH,突出其效率可以治疗这种致命的PAH患者的病理。事实上,在两个模型,拉钮显著提高P巴勒斯坦权力机构内侧肥厚,肺动脉和右心室肥大,而不影响系统压力,心输出量(无花果s5, s6和s7)。
尽管先前的研究已经报道了假定的变力作用的拉钮孤立心脏模型,我们在活的有机体内研究拉钮口服并没有显着影响的全球心脏功能,如心输出量(45,46]。此外,它被证明与PAH显著改善运动耐量的老鼠,在不影响系统压力(无花果5 b和7一个)。尽管其他几个测量需要完全排除长期毒性或副作用,我们的研究开辟一条新途径的调查和支持一个公认的治疗作用在PAH拉钮。
我们第一组报告改进的多环芳烃sugen /慢性缺氧大鼠模型。拉钮的效率在两个独立的PAH模型中,如MCT和sugen模型,是一个真正的迹象表明拉钮的治疗利益。此外,我们证明了在这两种模型,如人类PAH-PASMCs STAT3和NFAT都是调节在远端及其禁忌sugen-treated老鼠显著提高多环芳烃;这强烈强化这个途径的重要性在PAH的病因学。
STAT3的激活/ NFAT轴,我们描述了在多环芳烃可能是多因素的病因学。事实上,STAT3和NFAT可能至关重要集成商的多个信号通路,以及他们的下游效应可以解释PAH的几个重要特征。这可以解释为什么抑制STAT3可能有效扭转多环芳烃。在活的有机体内、内皮功能障碍、炎症被认为是最早的一些异常在PAH,导致人们不平衡的endothelium-derived血管活性的因素,增加了血管收缩剂(内皮素(47),凝血恶烷(48]),所有这些导致STAT3激活和降低血管舒张药(如一氧化氮和内皮(48])。此外,增加循环生长因子(49)和细胞因子(50已报告在PAH,也激活STAT3。因此,很可能循环因素与多环芳烃中STAT3激活。由于存在NFATc2启动子区域内的STAT3绑定序列(51),增加NFATc2表达式中看到PAH-PASMCs归因于STAT3激活(5,6]。此外,STAT3积极调节NFAT活化剂Pim1,这就可以解释NFAT的增加激活(10]。一旦激活,NFAT调节多个基因,这可能积极强化自己的表达和激活。的差别为例,对这些Kv1.5导致PASMC两极化,l型钙2 +渠道和持续增加(Ca2 +]我(在我们的研究中所示),因此calcineurin-dependent NFAT激活(4]。NFAT不是唯一的机制受到STAT3在PAH表型的影响。事实上,它最近提出,STAT3激活移植小分子核糖核酸(miR-17/92),会计的差别,对这些受体BMPR2 PASMCs [11]。此外,几个STAT3-related蛋白质与RhoA /摇滚激活(52),以及il - 6表达(11]。这不仅表明STAT3轴在PAH的重要性,也表明STAT3可以被看作是一个积分器的多个通路与多环芳烃,其中包括NFAT激活,RhoA /摇滚差别BMPR2对这些基因的激活和il - 6表达(39,53]。因此我们相信PLB-dependant抑制STAT3可能解释单一药物如拉钮可以影响很多病理生理途径和高效在几个实验模型(无花果5,6和7)。
我们不是第一批报告拉钮的有益健康的影响。事实上,这种天然有机化合物已被证明有anti-proliferative和pro-apoptotic属性(在某种程度上,通过抑制STAT3 (20.)在癌症和牛肺动脉血管活性的属性54),所有这些在PAH同意积极的治疗效果。在这项研究中,我们演示了拉钮的抑制作用STAT3在人类PASMCs激活和表明它也块NFAT表达和激活。诱导ΔΨm两极化的影响和减少(Ca2 +]我通过upregulation Kv渠道,如前所述[4,37]。这些影响可能是负责PAH-PASMC增殖和抗细胞凋亡的抑制作用在体外和在活的有机体内减少的远端肺动脉重塑过程。事实上,我们和其他人之前报道,增加Kv频道,比如Kv1.5 PAH-PASMC,足以减少(Ca2 +]我和PASMC增殖34,55),而动摇线粒体(9,56]在PAH-PASMCs足以促进细胞凋亡。作为机制控制的STAT3和NFAT4,6)的抑制STAT3 / NFAT轴拉钮应该促进PAH-PASMC细胞凋亡,减少扩散。这是由我们的发现。
的作用机制拉钮仍然遥遥无期。而很可能导致NFAT的机制抑制由拉钮依靠抑制STAT3 (5,6),占STAT3抑制机制仍有待建立。我们最近表明,JAK2(其中最重要的STAT3监管机构(57)不涉及PAH-PASMCs [5];因此,拉钮的影响不太可能由JAK2抑制。第二个调节器STAT3的激活是Src通路(58]。Src已被证明是与多环芳烃(5,31日)和激活的STAT3在人类PAH-PASMCs [5]。虽然Src的含义在STAT3激活人类PAH-PASMCs尚未重新评估在目前的研究中,我们表明,Src激活在远端肺动脉MCT和sugen老鼠,确认我们之前在人类身上发现。此外,我们有demonstratede Src激活减少PLB-treated动物(无花果6 b和7 c)。因此,Src通路的抑制拉钮,所示肿瘤细胞(20.),可以解释的STAT3抑制拉钮在多环芳烃。
STAT3是一个积分器的多个通路与多环芳烃,如NFAT BMPR2和岩石,难怪其抑制拉钮是足以提高多环芳烃在MCT和sugen模型。尽管一些研究已经表明,拉钮也能影响许多其他途径,包括一种蛋白激酶和蛋白激酶(PK) Cε涉及系统性血管重塑的过程(22,59),其含义PAH却依然难以捉摸。例如,Akt不激活多环芳烃(6];因此,其假定的抑制拉钮不应影响多环芳烃。在PAH PKCε建议的作用,特别是在收缩反应和内皮细胞生理学的;例如,PKCε抑制减少急性缺氧性血管收缩(60]。然而,PKCε基因敲除小鼠右心室ystolic增加更大的压力,和右心室质量比PKCε慢性缺氧(+ / +)的老鼠61年]。因此,如果拉钮被PKCε介导的抑制影响,拉钮应该PAH恶化,而不是改善它在我们的研究中所示(fig. s3)。虽然不能排除其他途径的影响,我们认为,由于拉钮可以影响大多数的病理生理途径与多环芳烃(NFAT, STAT3 BMPR2,岩石,il - 6),它已经在临床上很有吸引力。
其他几个研究需要测试拉钮的确切的作用机制以及假定的毒性效应(在治疗没有副作用观察动物)。然而,我们的研究结果提供了强有力的证据表明这样的调查需要最终提出拉钮作为一种新的治疗PAH的工具。我们相信,它也将导致更好的理解细胞凋亡和增殖的调节拉钮,将有利于其他许多人类疾病,如癌症。
确认
作者要感谢c .时装,c·拉辛和美国Biardel(拉瓦尔大学/拉瓦尔医院组织银行德cardiologie et de pneumologie de魁北克大学医疗研究所魁北克,加拿大)。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
美国帽子已经资助了这项工作由加拿大卫生研究院研究(CIHR)。美国帽子持有加拿大研究主席的位置。M.H.雅各得到斗篷(巴西研究机构)的支持。a . Courboulin和r波林从洛杉矶接受研究生奖学金的法国Qebecoise d 'Hypertension Arterielle (SQHA)。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2011年5月18日。
- 接受2011年12月15日。
- ©2012人队