抽象的
上皮细胞损伤是特发性肺纤维化(IPF)的发病机制之一,但其在系统性硬化(SSc)间质性肺疾病(ILD)中的作用尚不明确。我们量化了吸入锝-99m (99m.在这两种疾病中,肺清除率是上皮损伤程度的标志。
基线99m.回顾性评估了168例SSc-ILD和97例IPF患者Tc-DTPA肺清除率对死亡率和疾病进展的影响。
在SSC-ILD中,总间隙的快速度(危害比(HR)1.02,95%CI 1.01-1.03; p = 0.001)和异常快速的间隙(HR 2.10; 95%CI 1.25-3.53; P = 0.005)预测较短的时间才能强制生气勃勃(FVC)下降,与疾病严重程度无关。这些关联在轻度和严重疾病中具有稳健性。相比之下,在IPF中,慢性分量的延迟间隙,蜂窝变化的预期后果是较短时间的独立预测因子(HR 1.01,95%CI 1.00-1.02; P <0.01)。
上皮损伤应纳入SSC-ILD的致病模型中。相比之下,除了蜂窝状的异常外,结果与IPF的上皮损伤的总体程度没有与IPF的异常相连,表明核心致病事件可能在该疾病中更加空间焦点。
在全身硬化症(SSC)的间质肺病(ILD)中,上皮损伤与肺病的存在和进展有关[1-3.]但尚未建立上皮损伤的致病贡献。相比之下,在特发性肺纤维化(IPF)中,存在显上皮细胞功能障碍有助于纤维化微环境[4.那5.]并且上皮损伤的标记与结果有关[1那6.-8.].吸入锝-99m (99m.从肺中提取的标记五乙酸二乙三胺(DTPA),一种测量上皮细胞通透性/损伤的方法[9.]在几种间质肺病中是异常的,包括SSC-ILD [1那10]和IPF [1那8.那11].]
然而,存在与任何预后标志物存在的可能性,与较差的结果的关系可能仅仅代表与更晚期疾病的关联。在研究SSC-ILD或特发性间质肺炎的患者中,井等等。[1报告了快速的总数99m.TC-DTPA间隙与疾病进展相关,但在该分析中没有对疾病严重程度进行调整。更快99m.Tc-DTPA清除与肺对一氧化碳的低扩散能力有关(D.L,有限公司)SSC中的水平[12]以及IPF高分辨率计算机断层扫描(HRCT)更广泛的疾病[11].在IPF中,在快速分量中的快速间隙之间的报告关系99m.TC-DTPA间隙和死亡率大大弱于死亡率和降低之间的关系D.L,有限公司[8.].
因此,本研究的目的是检查快速之间的关系99m.在IPF和SSC-ILD中的TC-DTPA清除和结果,随着疾病严重程度的调整(通过HRCT和肺功能测试(PFT))。
方法
耐心
两种疾病队列的患者已被纳入其他已发表的预后研究[13-15].
SSc-ILD
SSC-ILD队列组成的277人组成为168人,连续推荐在HRCT上的SSC-ILD患者(1999年1月 - 1999年12月)。在线补充材料中列出了排除标准。168名(90%)患者中有152例提供串行PFT。
IPF.
IPF队列包括191名符合美国胸科协会(ATS) IPF标准的患者中的97人(1990年12月- 1996年12月)[16].在线补充材料中列出了排除标准。在97名患者中的89例(序列PFTs,N = 73中)进行了下降时间分析;在介绍的6个月内死亡,n = 16)。
临床数据
记录生命状态(2006年5月1日)和连续pft(截至2006年5月1日)。患者分为前吸烟者(>1支烟·天)-1>1年)或终身不吸烟者。治疗定义为皮质类固醇和/或免疫抑制(环磷酰胺、硫唑嘌呤或霉酚酸酯)治疗时99m.Tc-DTPA清关(详见在线补充资料)治疗状态定义为“治疗意向”(就诊后或就诊3个月内治疗)或“观察意向”(就诊后3个月内无治疗)。
pft(以预测百分比表示)和HRCT按既往报道进行(在线补充材料)[14].复合生理指数(CPI)[17]计算如下。
肺活量和肺活量是强制的吗1在1 s中强制呼气量。所有调查均为前瞻性常规临床方案的一部分进行。
SSC-ILD中的分期状态
疾病严重程度被定量为“轻度”(HRCT疾病程度≤10%或FVC≥70%,在“不确定”疾病(HRCT疾病程度10-30%))或“广泛”(HRCT疾病程度> 30%或FVC <不确定疾病中70%pred)[14].
结果
从日期开始量化死亡率和疾病进展(肺功能指数下降)99m.TC-DTPA清除。PFT的重大变化,使用ATS和欧洲呼吸协会标准[188bet官网地址16的定义为:1)FVC下降≥10%;2)FVC下降≥15%D.L,有限公司连续两次。随访时,在单个时机的功能劣化结束时,这是为了表明显着下降,有症状或射线摄影证据的恶化。“无进展生存”,定义为进展事件的时间(FVC或FVC下降D.L,有限公司,或死亡)[20.,也进行了评估。
FVC和D.L,有限公司水平(以每年毫升为单位),以总肺功能随访时间最后一次和第一次测量的差异为量化,也检测了与总DTPA清除速度的关系。
数据分析
使用STATA软件(StataCorp, College Station, TX, USA)进行分析。数据以平均值±表示sd或中位数(范围),具体取决于分布。组比较使用未配对的T检验,Wilcoxon等级,Chi-Squared统计和Fisher的确切测试。
99m.使用比例风险分析(在线补充材料),在针对死亡率和疾病进展时间的独立模型中检验Tc-DTPA清除变量。使用逐步方法排除对方程解释力没有贡献的变量(p>0.05)。
结果
所示表格1,与SSC-ILD患者相比,IPF患者年龄较大,介绍更严重的疾病,并表现出更差的预后。IPF患者的总清除率明显更快(P <0.00005),并且患者的异常间隙患者(P = 0.001)(表2.)。
99m.Tc-DTPA清除与疾病严重程度的关系
在SSC-ILD(在线补充表E1)中,在越来越严重的疾病中,许可越来越快地迅速(CPI Spearman的RHO(RS.= -0.37 (p<0.00005;图E1)相对HRCT疾病范围rS.= -0.31(p = 0.0001;在线补充图E2))。快速组分(%Fc)清除的%DTPA也与疾病严重程度的措施有关(CPI R.S.= 0.42(P <0.00005)相对HRCT疾病范围rS.= 0.25(p = 0.005))。
在IPF(在线补充表E2)中,只有%FC与CPI相关联(RS.= 0.22;p = 0.05)和HRCT范围(r .S.= 0.24;p = 0.03)。
预后的价值99m.SSC-ILD中的TC-DTPA间隙
死亡率
死亡率与越来越快的总关算(危害比(HR)1.02,95%CI 1.00-1.03; P = 0.02)(表3)但这种协会丢失(p> 0.10),调整年龄,性别,吸烟状态和疾病严重程度(CPI水平和替代模型中的分期状态)。死亡率与异常快速的清关的存在无关。
肺功能指标下降时间
通过增加全部空间(HR 1.02,95%CI 1.01-1.03; P = 0.001)和异常快速清除(HR 2.10,95%CI 1.25-3.53; P = 0.005; P = 0.005)来预测较短的FVC下降的时间(表4.)。这些变量是单独的多变量模型中较短时间的唯一独立预测因子(是否使用CPI水平或分期状态量化疾病严重程度)。相比之下,时间D.L,有限公司既不是完全清关的速度也预测下降,也不是出现异常快速的清关(表5.)。
无进展的生存更短(表3)随着越来越快的总清除(p = 0.006)有关,这是多变量分析上唯一的独立预测因子(使用CPI水平和单独模型中的分期状态量化的严重性)。通过异常快速的清关(P = 0.02),还预测了不逐步的无进展生存期,但这种关联在多变量分析中丧失。
DTPA清除速度变化与速度的相关性
在SSC-ILD中,总DTPA间隙的速度与FVC变化的速率相关(r = 0.17; p = 0.03),但不是率D.L,有限公司变动(r = 0.08;p = 0.33)。在IPF中,总DTPA清除速度与FVC变化率无关(r = -0.09;P = 0.44)D.L,有限公司变化(r = -0.14;p = 0.21)。
预后的价值99m.Tc-DTPA在轻度和广泛性疾病中的清除
预后价值99m.在轻度(n = 115)和广泛的(n = 53)疾病(在线补充表E3)中重新检查TC-DTPA间隙。较短的FVC下降的时间与温和(P = 0.02)和(P <0.05)广泛疾病的越来越快的总关算相关。较短的FVC下降时间与轻度(P <0.05)异常快速的间隙存在相关(P <0.05),但不具有广泛的疾病。既不是清除变量都是预测死亡率(在线补充表E4)或时间D.L,有限公司衰退(在线补充表E3)。
99m.Tc-DTPA间隙相对FVC下降时间:治疗状态的影响
在65例患者接受治疗3个月内测量99m.Tc-DTPA清除(“治疗意向”患者亚组),到FVC下降的时间与清除的速度无关。相比之下,在其余87例患者(“打算观察”患者亚组)中,FVC下降的时间越短,清除速度越快(HR 1.03, 95% CI 1.01-1.05;p = 0.002)和存在异常快速清除(HR 2.29, 95% CI 1.17-4.49;p = 0.02)。
讨论
我们的研究结果表明,在SSc-ILD中,上皮细胞通透性增加与疾病严重程度有关,并可预测疾病进展,无论是轻症还是广泛性疾病,以及未立即接受治疗的患者。相反,在IPF中,上皮细胞通透性增加与疾病严重程度无关,疾病进展仅与a99m.TC-DTPA清除曲线,指示一些肺部区域异常缓慢的间隙。在调整疾病严重程度后,这些关系仍然存在。
虽然这些观察可能似乎表明了测量的临床作用99m.SSC-ILD中的TC-DTPA间隙,该程序并非没有限制,包括当前或最近的吸烟和辐射限制的混淆,这也排除了对测试的内裤变异性的量化。虽然经常在我们的机构(伦敦,英国皇家堡皇家医院)进行,但是99m.在许多中心不提供TC-DTPA。因此,我们没有探索预后评估的精度,使用接收器操作特征分析,但代替侧重于我们的研究结果的致病意义。
本研究中的研究结果提供了对SSC-ILD中上皮事件和纤维化进展之间的直接关系的支持。到目前为止,致病聚焦一直是血管,免疫学和纤维化过程,内皮细胞损伤被某些人视为SSC血管病变的发病机制[21].然而,在几项研究中提出了对上皮损伤致病性重要性的间接支持。在SSC-ILD中,早期的组织学变化包括内皮和上皮损伤,与间质性水肿和过量的胶原沉积一起[22].上皮细胞也可以通过上皮 - 间充质转换有助于纤维化过程[23].快速清除99m.TC-DTPA与包括SSC-ILD患者的小群组中的功能下降相关联1].然而,在该研究中,特发性间质性肺炎患者也包括在内,关键的是,没有考虑疾病严重程度。在本研究中,疾病进展和上皮通透性增加之间的所有关系都独立于疾病严重程度,这是通过独立模型中的功能和形态学量化来判断的,因此,在SSc-ILD中,上皮损伤似乎不太可能仅作为一种偶发现象与结局有关。此外,上皮细胞是许多促纤维化细胞因子的丰富来源,包括转化生长因子(TGF)-β1 [24那25],血小板衍生的生长因子[26]肿瘤坏死因子-α[24那27].更令人信服的是,在最近的硬皮病转基因小鼠模型中[28],即使是轻微的上皮损伤也会引起显著的肺纤维化,这是由TGF-β信号干扰介导的,支持上皮损伤的重要致病作用。综上所述,目前和以前的观察表明,上皮事件可能在SSc-ILD中具有重要的病理作用。应该强调的是,在整个队列中具有统计学意义的发现有时是由于在一个大的患者亚组中的强大趋势。我们尚未确定所有SSc-ILD患者的上皮事件具有致病意义。然而,我们的研究结果表明,在不合并上皮损伤的SSc-ILD整个队列患者中,试图解构核心致病机制可能是致命的缺陷。
事实是99m.TC-DTPA间隙较少预测因呈院治疗的患者的结果也与上皮致病途径相容。在最近的安慰剂对照试验中[29,口服环磷酰胺治疗可降低疾病进展。然而,在一个大型回顾性队列研究中控制治疗效果的困难[14,即使使用前瞻性的临床方案,也应予以强调。在许多情况下,治疗是在观察一段时间后才开始的,由于副作用或疾病进展,治疗的选择、时机和持续时间必然在随访期间有很大的不同。这个问题通过基于初始管理的独立分析部分解决,并指定“治疗意图”和“观察意图”子组[14].在后一组中,我们的策略是只在观察到疾病进展时才引入治疗,这可能解释了该亚组中上皮损伤和FVC下降之间更强的联系。即使在前瞻性研究中,以上讨论的限制条件也可能会阻碍对治疗效果的解构,除非是在大的安慰剂对照治疗队列中。
目前的研究结果表明,试图描述的数学组成部分99m.Tc-DTPA清除不能增加SSc-ILD的预后评估。疾病进展与清除快速部分的速度增加有关,无论是作为一个离散变量评估还是作为整体清除的比例。然而,这些关系弱于完全清除和结果之间的关系。有观点认为,损伤肺清除率的快速成分可能代表清除率,而缓慢成分可能反映正常肺清除率。莫古尔科克的观察等等。[8.]为这一假设提供了一些支持,清除的快速部分预测了IPF中的死亡率。然而,我们无法重现这一发现,也无法检测IPF中异常快速清除与疾病进展之间的任何关联。
在我们的研究中,IPF的阴性结果乍一看令人惊讶,因为核心的致病途径现在被广泛认为是上皮-纤维化过程。然而,对于这种明显的差异,至少有两种可能的解释。SSc-ILD通常的组织病理学模式是非特异性间质性肺炎,其中疾病是弥漫性和均匀性的。相反,IPF通常的间质性肺炎是不均匀的,在正常肺中散布着蜂窝和纤维化改变。在IPF组织学研究中,纤维母细胞灶的丰富程度而非纤维化程度与预后有关[6.那7.,但纤维母细胞灶只占异常肺的很小比例,目前还没有方法来解析它们对整体清除异常的贡献:在这方面,直接反映灶性上皮事件的血清生物标志物可能更有用。第二个混杂因素是急性加重的发生,这在IPF中得到越来越多的认识,并可能严重削弱表现时上皮损伤的结果和测量之间的关系。
然而,从IPF的曲线解构中出现了一个有趣的观察:延迟清除慢成分与较短的FVC下降时间有关。因此,在IPF中,有异常缓慢清除的区域,如果清除范围更广,则表明预后不良,这是SSc-ILD中所没有的现象。尽管我们的研究没有提及,但这一发现可能代表IPF中存在蜂巢状结构,这也是一个不利的预后决定因素。众所周知,在IPF中蜂窝肺通气正常,但完全无灌注,导致通气灌注扫描模拟肺栓塞[30.].因此,可以预期一个99m.TC-DTPA气溶胶应通常在蜂窝状肺部存放,但不会被清除,占本研究中延迟缓慢间隙的预后意义。
由于患者的选择,存在一些偏倚,IPF患者不太可能进行99m.作为单位政策,Tc-DTPA患者比SSc-ILD患者,存在一个每周用于常规临床目的的清除测量配额。另一个局限性是我们的分析是回顾性的,但应该强调的是,所有患者都接受了前瞻性的研究方案,除非需求超过了常规的可用性99m.TC-DTPA间隙测量。当在研究队列与未接受的患者之间比较基线特征时,没有公开差异99m.Tc-DTPA测量,无论是在IPF或SSc-ILD,因此,这些偏差似乎不太可能有一个主要的混淆效应。
总之,我们的研究结果表明,上皮损伤可能在某些或所有SSC-ILD患者中具有中心致病作用,与疾病严重程度无关:该疾病的致病模型可能是致命缺陷的。相比之下,尽管IPF发病机制被视为上皮纤维化过程,但结果与上皮损伤的程度无关,虽然通过清除判断99m.Tc-DTPA,提示IPF中的核心致病性事件可能比SSc-ILD中的更集中,并且可能更好地被疾病活动的生物标志物捕捉。
致谢
我们要感谢J. Bailey(核医学部,伦敦,英国伦敦,英国)的时间和努力收集DTPA数据。
脚注
↵这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com.
支持声明
该项目由英国Raynauds和Sclerodema Association资助,并由NiHR呼吸道疾病研究单位在皇家Brompton和Harefield NHS基金会信托和伦敦帝国学院的支持。
兴趣表
C.P的兴趣表。丹顿可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
- 收到了2010年1月21日。
- 公认2010年9月23日。
- ©ers 2011.