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背景的吸入激素(ICS)对骨折风险的影响慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者仍不确定。本研究的目的是评估之间的联系在慢性阻塞性肺病ICS和骨折。
方法MEDLINE和EMBASE,规范性文件和公司注册中心在2010年8月。相关的随机对照试验)或布地奈德和控制治疗慢性阻塞性肺病(≥24周时间)和控制观察性研究报告与ICS暴露骨折风险vs没有包括暴露于慢性阻塞性肺病。皮托或荟萃分析被用于从相关的骨折风险,同时口服补液盐从观察研究池使用固定效应方差倒数法。剂量反应分析是利用加权方差最小二乘回归进行观察研究。异质性是评估使用我2统计。
结果16个相关(14 fluticasone 2布地奈德)和17 513名参与者,和七个观察性研究(n = 69 000名参与者)包括在分析中。女性与骨折的风险显著增加有关(皮托或1.27;95%可信区间1.01到1.58;p = 0.04;我2= 0%)相关的。观察性研究,ICS暴露与骨折的风险显著增加(或1.21;95%可信区间1.12到1.32;p < 0.001;我2= 37%),每500倍氯米松剂量当量μg增加骨折的风险增加9%,或1.09(95%可信区间1.06到1.12;p < 0.001)。
结论在COPD患者中,长期接触fluticasone和布地奈德始终与适度但显著增加了骨折的可能性。
- 吸入糖皮质激素
- 慢性阻塞性肺疾病
- 骨折
- 荟萃分析
- 慢性阻塞性肺病药理学
来自Altmetric.com的统计
关键信息
关键问题是什么?
并长期使用吸入糖皮质激素增加骨折的风险在慢性阻塞性肺病(COPD)患者?
底线是什么?
我们的荟萃分析表明,吸入皮质类固醇使用与适度但显著增加慢性阻塞性肺病患者骨折的风险。
为什么要读吗?
点估计的一致性和相似性在随机试验和观察性研究设计,并存在剂量反应效果的临床观察研究借信誉这个重要的协会。
背景
吸入激素(ICS)丙酸和布地奈德广泛用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。1慢性阻塞性肺疾病的全球倡议指南建议ICS结合长效β2受体激动剂(腊八粥)中度到重度慢性阻塞性肺病减少发作的频率,2和当前配方的ICS批准用于慢性阻塞性肺病fluticasone氟替卡松加沙美特罗,并与formoterol布地奈德。ICS的潜在好处抵消了其系统性不良反应如肺炎和他们的潜在负面影响骨骼健康。34
之前证据ICS的不良骨骼的影响是不一致的。发表评价骨密度(BMD)的ICS接触中受到相当大的损失后续三个大型随机对照试验(相关的),与骨密度数据只有在选定的参与者。5 - 7布地奈德)报道,两个试验(一个fluticasone对骨密度无显著不良影响,或许是由于统计力量不足。56向革命在慢性阻塞性肺病卫生(火炬)子集,病人在脊柱骨密度,氟替卡松加沙美特罗有一个小增益与患者接受氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone降低边际的结合。5对氟替卡松加沙美特罗病人在髋部BMD下降了1.7%,而在fluticasone下降了2.9%和3.2%,氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone组,分别。5相比之下,吸入去炎松(不批准用于慢性阻塞性肺病和不再销售)被发现BMD显著下降。7
观察性研究的荟萃分析发现参与者与阻塞性肺疾病,骨折的风险增加8而其他试验5和他们的荟萃分析报告没有显著的影响。9因此,当前可用的ICS的影响对COPD患者骨折的风险尚不清楚。我们的目标是确定系统与长期使用ICS相关骨折的风险与控制治疗试验和实际研究慢性阻塞性肺病患者。
方法
入选标准
我们的入选标准(1)与这些相应平行的组织了相关的RCT至少24周的持续时间;(2)参与者任何严重的慢性阻塞性肺病;(3)或布地奈德(COPD)许可使用的干预和控制治疗,对照组由ICS的安慰剂,或者ICS结合腊八和腊八孤独;和(4)结果数据(包括零事件)断裂不良事件。
我们也评估控制观察性研究(病例对照、前瞻性群组或回顾性队列)报告与任何ICS骨折的风险暴露与那些没有ICS暴露在慢性阻塞性肺病。合格的研究显示口服补液盐,RR /小时或足够的数据使我们能够计算或。
排除标准
我们排除了试验时间< 24周我们感兴趣的是长期骨折风险。我们也排除研究评估ICS使用在慢性阻塞性肺病急性加重,或者混合组的参与者(哮喘和慢性阻塞性肺病)登记但骨折的结果并没有单独为每个组报道。
搜索策略
电子搜索(MEDLINE和EMBASE)最初是在2009年4月进行的系统回顾早些时候,10这搜索更新2010年8月(见在线搜索条件附录1)。我们检查了美国食品和药物管理局的网站,和欧洲监管当局,fluticasone的制造商的临床试验注册11和布地奈德。12包括研究的参考书目和Cochrane系统评价也用于识别相关的文章。
研究选择
两个独立评论家(YKL和RC),一式两份,扫描所有的标题和摘要表明这项研究是一个随机对照试验或观察性研究评估使用ICS在COPD患者,并进一步评估合格后检索的全文版本可能相关的文章。
研究特点
我们使用指定协议记录研究特点,为COPD诊断标准,剂量和频率的干预措施,平均年龄,性别和肺活量的参与者的数据,和以前的ICS使用。设计和相关数据来源、持续时间的随访中,研究参与者的数量和他们的选择标准是记录观察性研究。
偏见的风险评估
两个评论者独立评估报告的致盲,分配隐藏,取款和相关的追踪损失。按照建议评估不利影响,我们提取信息参与者选择、确定曝光和结果,解决混杂在观察性研究方法。13发表偏倚评估使用漏斗图。
数据提取
两个评论者独立提取数据(包括零事件)骨折(可用)的试验清单“不良事件”或“严重不良事件”结果总结临床试验注册和监督管理文件。为了避免重复,我们提取裂缝数据基于独特的标识符,列出学习。未出版的报告随后匹配日报》手稿基于样本大小,持续时间和干预的手臂,和额外的数据中提取必要的。作者是在需要的地方联系的数据说明。任何不符点后协议解决了100%复查源文件和三个评论者中进一步讨论。
统计分析
使用评论我们汇集试验数据管理器(RevMan) 5.1.1版本(北欧Cochrane中心,哥本哈根,丹麦)和皮托或计算,使用推荐的方法的荟萃分析罕见的不良事件。在固定效应模型是有效的情况下,皮托或提供了最佳的CI覆盖率和更大的统计能量分析罕见的事件与随机效应模型。1415我们评估使用我统计学异质性2统计,和我2> 50%表示很大程度的异质性。16如果大量的统计学异质性被发现,我们计划去探索异质性的来源。预定义的敏感性分析,以检查是否不同控制比较器和替代统计模型(固定效应没有连续性校正使用StatsDirect软件)将大大改变结果。14Posthoc敏感性分析基于时间> 12个月的长期试验,试验和明确的方法论的组件(如随机报告,致盲和随访。
伤害(NNH)所需的数量(和95%可信区间)ICS被应用计算或估计人口控制事件率在一个大型试验使用视觉Rx, 2.0版。17这里,NNH是需要治疗的患者的数量与ICS额外骨折病人受到伤害。
口服补液盐的观察性研究分开汇集相关,使用逆方差,固定效应模型。我们假设和RR的相似性或因为骨折是罕见的事件。18我们判断选择的数据进行分析,从优先:(1)当前的和/或最近的用户与远程用户和非用户;(2)使用在过去6 months-1年与远程用户或吸毒者;和(3)任何接触和non-exposure。估计剂量反应趋势日志口服补液盐在不同暴露水平,我们使用逆加权方差最小二乘回归池研究报道dose-specific风险估计一个指示物类别。调整或和独联体,ICS的剂量倍氯米松等价物在每个暴露水平,是抽象的。我们估计的平均剂量为每一个暴露水平只有剂量范围。我们认为开放式暴露水平会遵循相同的模式与前面的水平范围。剂量反应分析占据10.0中进行了。
结果
研究选择的流程图所示图1。共有16个相关和七个观察性研究meta-anaysis履行我们的入选标准。
流程图的荟萃分析的文章选择的过程。慢性阻塞性肺病,慢性阻塞性肺疾病;ICS,吸入型皮质类固醇激素。
随机对照试验
试验的特点
特征包括试验所示表1。总共有17 513名参与者与慢性阻塞性肺病,与8370年相比,9143年ICS控制。试验的持续时间从24到156周不等,平均90周的研究。6w1-w15(注意,引用前缀与' w '可以找到在线补充。)
吸入fluticasone 14试验评估,而吸入布地奈德是用于两个试验。6w14试验参与者倾向于招收患有严重慢性阻塞性肺病,平均在1 s (FEV用力呼气量1)的参与者是< 50%的九个试验。w1 w3-w5 w7-9 w14 w15有优势的男性(> 50%男性参与者在每一个试验),平均年龄一般在60 - 70年范围内。之前报道,ICS使用在25 - 50%的参与者表示,除了两个试验与过去ICS∼20%的病人接触。w1 w5
试验质量变量(表2)。所有相关的致盲的参与者和人员。停药率变化从提款至53%,而在安慰剂怀里不同高损失的一些证据。w2 w4然而,许多的病人停止分配的干预似乎仍然可以进行后续的报道只损失从没有到4.9%不等。7相关提供详细描述关于致盲,足够的序列生成、分配隐藏和清晰的追踪损失报告,并在低风险的偏见。w1-w4 w8 w10 w15剩下的九个相关的在不清楚偏见由于缺乏清晰的风险报告随机的方法。6w5-w7 w9 w11-w14没有一个试验是专门评估骨折,骨折和数据提取从不良事件清单,除了两个试验参与者的子集骨详细测量结果。565试验了对慢性阻塞性肺病急性加重系统性皮质类固醇使用细节,和四个试验显示明显高于使用口服类固醇non-ICS干预武器(在线表我)。
主要发现
在90周的平均试验持续时间,ICS使用显著增加骨折的风险(180 vs 141 9143(2.0%) 8370(1.7%)控制);皮托或1.27 (95% CI 1.01 - 1.58;p = 0.04) (图2)。没有证据表明统计包括试验(我之间的异质性2= 0%)。
荟萃分析断裂的几率与吸入激素(ICS)暴露试验的慢性阻塞性肺疾病患者。腊八,长效β2受体激动剂。
敏感性分析
固定效应分析基于Mantel-Haenszel模型(没有连续性校正)产生了类似的结果或增加1.26(95%可信区间1.01到1.59;p = 0.04)在慢性阻塞性肺病相关骨折的ICS。
混合皮托或七个试验与完成质量报告组件为1.23 (95% CI 0.97 - 1.55),w1-w4 w8 w10 w15相比皮托或1.73 (95% CI 0.80 - 3.73)的9个试验,关于随机过程的某些方面没有充分报道。6w5-w7 w9 w11-w14
限制汇集分析四个长期试验(156周的时间)6w2 w4 w12产生了一个池或1.19 (95% CI 0.94 - 1.51),略低于整体的联合估计。这可能是由于高质量的研究,或改变风险随着时间的推移。然而,断裂的可靠性估计等长期的试验火炬受到明显高于口服皮质类固醇暴露(在线表1)和取款(一些交叉ICS治疗)安慰剂的手臂。19
发表偏倚
骨折似乎是对称的漏斗图的相关在线(图1)。
数量需要伤害
骨折的NNH估计为83 (95% CI 38 - 2107)在3年内ICS治疗期试验中,基于5.1%的骨折率火炬的氟替卡松加沙美特罗和安慰剂武器试验。5
观察性研究
的细节包括研究和偏见所示的风险表3和4。w27-w33有五个嵌套病例对照研究,w28 w29 w31-w33和两个横断面研究。w27 w30三的研究是建立在美国,w28 - 230而其他四个在欧洲。w27 w31-w33在三个研究有优势的女性。Fluticasone和/或布地奈德的ICS评估在所有的研究中,除了一项研究评估倍氯米松和曲安奈德。w30ICS暴露估计从分发记录,并从大量分发剂量通常是外推。有些病人被确定通过慢性阻塞性肺病的诊断代码电子数据库,和错误分类的程度尚不清楚。四个研究由集成电路制造商。w28 w29 w32 w33
发现从观察性研究的荟萃分析根据暴露子类所示图3。汇集估计基于所有七个研究,涵盖目前或以往用户和非用户,显示或1.21(95%可信区间1.12到1.32;p < 0.0001,我2= 37%)。有五个研究报道了当前用户相比,目前没有接触,产生池或1.27(95%可信区间1.14到1.41;p < 0.0001;我2= 48%)。w28-w30 w32 w33四个研究报道了最近的用户相比,没有最近的接触,非常相似的结果汇集或为1.24 (95% CI 1.12 - 1.37;p < 0.0001;我2= 29%)。w28 w29 w32 w33
荟萃分析断裂的几率与子类的吸入激素暴露于慢性阻塞性肺疾病患者的观察性研究。
排斥的研究没有招收fluticasone或布地奈德的用户w30并没有改变方向或大小骨折风险的当前或以前用户(或1.21;95%可信区间1.11到1.32;在灵敏度分析p < 0.001)。
主要在fluticasone一项研究报道,但提供了一些数据的类别的其他ICS的风险敞口包括倍氯米松和布地奈德。荟萃分析基于其他ICS的范畴,而不是“fluticasone曝光”产生了一个非常类似的或为1.20 (95% CI 1.11 - 1.29)。w32
剂量反应多元回归
六个观察性研究包括在分析中。w27-w29 w31-w33每500倍氯米松μg增加剂量当量与骨折的可能性增加9%,或1.09(95%可信区间1.06到1.12;p < 0.001) (图4)。
荟萃分析的吸入型皮质类固醇激素和控制骨折的观察性研究。
讨论
我们的荟萃分析发现一致的证据的不利影响提供长期ICS (fluticasone和布地奈德)治疗COPD患者的骨折。我们发现> 20%的相对增加骨折的可能性相关的观察性研究,虽然相关的联合估计由一个大型试验,和95%的下界CIs非常接近团结,应该考虑的全部证据。这里,点估计的一致性和相似性研究设计,缺乏统计学异质性和剂量反应效应的存在在观察性研究中加强对这种联系的信心。
比较与先前的分析
我们一贯的试验和观察性研究的发现在慢性阻塞性肺病应该区别于以前的动力不足的荟萃分析限于发表试验,或观察性研究包括患者COPD以外的条件。ICS的荟萃分析老年人基于三个COPD试验没有发现一致的风险和一些观察性研究,没有慢性阻塞性肺病的患者。20.同样,另一个荟萃分析报告没有增加骨折根据公布的数据从三个长期试验。9还有两个Cochrane综述,报道不确定结果ICS和骨折之间的联系。2122另一个汇集分析限制在5发表的病例对照研究,包括那些与其他呼吸系统疾病如哮喘报道相对剂量增加骨折的风险增加12% 1000μg倍氯米松等价物。8相比之下,我们的综合临床试验的荟萃分析包括未发表的数据有足够能力可靠地检测一个相对精确的估计骨折的可能性在增加17 513名慢性阻塞性肺病患者。
ICS的精确机制增加骨折的风险在慢性阻塞性肺病患者是不确定的。高危患者COPD已经从骨质疏松和骨折,这可能源于伴随疾病(如敏感性下降),营养不良、炎症标志物,和前皮质类固醇曝光。23ICS剂量的一小部分是系统吸收和系统性影响是认可的。在大剂量ICS的不利影响可能接近口服糖皮质激素,导致增加骨吸收和骨形成减少剂量依赖性的方式与我们的剂量反应分析一致。24
限制
95%置信区间的下限骨折风险从个随机对照试验数据接近零的门槛效应,从而引入不确定性的一个元素。此外,试验数据的产生主要来自未发表的,同行公司报告。缺乏信息相关的关于时间的断裂与ICS使用也排除了多元回归的骨折风险暴露时间。大部分的相关没有使用特定的方法来定义和记录骨折,并有可能误分类或underascertainment发生,虽然这应该没有一个微分效应在一个双盲研究。许多试验参与者先前ICS暴露加入试验之前,我们注意到微分口服皮质类固醇曝光控制武器(在线表1),因此衰减可观察到的组织之间的区别。19而伴随的风险估计从观测数据调整药物,这是不相关的,二磷酸盐使用的程度可能影响骨折的风险。5
布地奈德都可以从只有两个试验数据,6并且没有交头接耳地长期试验在慢性阻塞性肺病fluticasone与布地奈德。我们没有专门的评价试验flunisolide、去炎松或mometasone作为COPD不许可。大多数试验参与者是男性,研究是基于老ICS设备,限制的适用性。观察性研究易受残余混杂。
未来的研究
未来的研究应该评估骨折的精确位置(周边与中央、创伤性和非创伤性),以及是否严重慢性阻塞性肺病的风险不同。研究应该试图确定是否同时预防骨质疏松药物可以改善骨折与集成电路有关的风险,并且应该招募更大比例的绝经后妇女。骨折的风险相关的新配方的ICS需要评估。疗效和安全性的剂量-反应关系需要详细的评价,这样可以规定最低有效剂量。
对临床实践
∼27%的相对增加骨折风险应加权相对减少20 - 25%的慢性阻塞性肺病急性加重,与一个潜在的数量需要治疗6每年预防发作。4这与83年的断裂NNH 3年时间在同一试验。因此,效益/伤害比率可能不太关心病人潜在的骨折风险较低,但更严重的慢性阻塞性肺病和正在经历频繁的发作。然而,随着累积ICS暴露可能有害与多种疾病和老年患者低BMD, ICS治疗需要更多的仔细考虑,和预防骨质疏松的药物可能是必要的。
结论
我们的研究结果建议剂量依赖性增加骨折的风险与长期使用吸入fluticasone或布地奈德在COPD患者。临床医生应该仔细考虑适度与ICS治疗相关的骨折风险,连同他们的负面影响在其他结果和平衡这对福利减少急性加重症状。
引用
脚注
资金学生是约翰霍普金斯大学临床研究学者计划的支持。这份出版物是由格兰特成为可能1号kl2rr025006-03从国家研究资源中心(NCRR)的一个组成部分,国家卫生研究院(NIH)和国家卫生研究院的医学研究路线图。其内容是完全的责任作者,不一定代表官方观点NCRR或国家卫生研究院。NCRR信息是可用的http://www.ncrr.nih.gov/。信息重组的企业可以获得临床研究http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。