文摘
背景当前模型的呼吸困难通常无法解释差距患者呼吸困难的经验和客观的肺功能指标。而机械的理解的不整合到目前为止仍然难以捉摸,情绪等因素,关注和期望都被牵连为呼吸困难的重要调节器。因此,我们开发了一个模型,以便更好地理解这些因素之间的关系用非监督机器学习技术。随后我们检查expectation-related大脑活动这些symptom-defined集群的参与者之间的不同。
方法一群91名参与者都有轻度到中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)进行了功能性大脑成像,自我报告问卷和临床呼吸功能的措施。无监督的机器学习技术探索性因子分析和层次聚类模型是用来模拟brain-behaviour-breathlessness链接。
结果我们成功地分层参与者在四个关键因素相应的情绪,症状负担和两个能力的措施。两个关键组从这个分层了,相应的高、低症状负担。与负担高症状组相比,负担低症状组显示出了明显更大的大脑活动在前脑岛,被认为是一个关键地区参与监测内部身体感觉(interoception)。
结论这是迄今为止最大的慢性阻塞性肺病功能神经成像研究,并首次提供一个清晰的模型连接大脑,行为和呼吸困难的期望。此外,它有可能将参与者分成组,然后显示不同的大脑活动模式。在一起,这些研究结果突出的价值多通道模型识别呼吸困难的推进的理解差异的行为表型和呼吸困难的负担。
文摘
朝着个性化治疗慢性呼吸困难与功能神经成像:揭示背后的因素在慢性阻塞性肺病呼吸困难的经验https://bit.ly/3a8fXPt
介绍
数以百万计的人民生活在慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、心脏衰竭、癌症和重症监护的幸存者、慢性呼吸困难是一个痛苦的主要来源。呼吸困难扩展普遍进入人们的生活,和携带大量的个人、社会和经济影响1- - - - - -3]。增加慢性阻塞性肺病的负担,阻碍其有效的临床护理是呼吸困难的主观性质,对应差与客观的严重性疾病标记和临床评估(4]。而呼吸困难的传统模型无法解释这种不一致,最近的工作在哮喘5)强调,一对一的症状和疾病严重程度之间的耦合存在更广泛的光谱的一小部分。这个频谱的一端相对温和的疾病的人可能会发现自己残疾的感觉呼吸困难(症状的),而相反的,其他有严重疾病可能大大减少痛苦和更好的生活质量(如。炎症主要)[5]。
虽然传统思维认为呼吸困难症状直接从肺部疾病或心肺压力引起,神经影像学研究开始揭示大脑的关键作用在生成和维护呼吸困难感知6- - - - - -9]。在这些模型中,出现呼吸困难可能不是简单地从当前patho-physiological肺部和呼吸道的地位,而是作为一个复杂的产品之前的经验,期望、情绪状态和内部的看法感觉信号(10]。
考虑呼吸困难的重要性作为一个多系统经验由2012美国胸科学会声明中强调,强调神经系统之间的联系促进呼吸困难和慢性疼痛的3]。而慢性疼痛研究领域已经大步走向生成neuro-biomarkers [11- - - - - -14),这在未来可能坐在个性化治疗途径(15在慢性呼吸困难),类似的应用程序还在起步阶段。这项工作的基础是到位;分层技术已经用于慢性阻塞性肺病、哮喘和其它心肺疾病检查病人的并发症和临床相关的生理学和心理学的分组5,10,16,17]。此外,神经心理提出了表型哮喘(18]。然而,数据驱动模型探索呼吸困难和变化的心理因素在个体尚未正式在慢性阻塞性肺病。
实验研究在健康成年人和COPD患者用两个电阻负载(8,19- - - - - -25和空气饥饿26- - - - - -28)检查breathlessness-related大脑活动。这些方法,空气饥饿被认为最密切的不愉快经历在慢性呼吸困难29日]。然而,随着呼吸困难是一种多维的体验(3,30.,31日),方法应根据不同维度下的审查和临床翻译。因此,虽然laboratory-induced耸人听闻的线索和呼吸工作/努力可能检查身体呼吸困难的经验,本研究关注呼吸困难的其他重要方面,包括呼吸困难的长期生活经验的感知、期望和情感反应。
身体的证据现在链接症状感知与期望32- - - - - -34]。这特别适用于人群慢性呼吸困难的症状,在情感和期望breathlessness-cue关系非常复杂,根深蒂固。即使在健康的志愿者,breathless-inducing仅期望的情况下,比如一个难闻的气体,可足以驱动大脑活动模式和产生呼吸困难没有传入输入(34]。
这里我们翻译实验预期范式,往往在健康的志愿者,更多临床相关的设计。在这样做,我们旨在更好地理解breathlessness-expectation-related大脑活动和行为之间的相互作用,呼吸困难的生理和心理因素,在个人。为了达到这个目标,我们应用非监督机器学习技术的结果来自一群91名慢性阻塞性肺病患者,使用标准化的测量生理以及全面的心理和行为测试。我们使用这些措施检查大脑活动之间的关系,在个人行为和呼吸困难,和旨在分层参与者到潜在的治疗相关分组。
方法和材料
参与者
100名参与者(36女性,平均70岁(范围)(49 - 84)年)有轻度到中度的慢性阻塞性肺病(根据全球倡议对慢性阻塞性肺疾病标准)之前立即招募他们的招生国家卫生Service-prescribed肺康复的进程。从这个人口,91名参与者完成了磁共振成像(MRI)组件的研究(表1)。non-completion MRI扫描的详细原因图1。这里给出的数据对应于参与者的首次(基线)研究访问的一部分的影响更广泛的调查d环丝氨酸在肺康复结果(分别出版)。书面知情同意了之前研究的开始。研究南中央牛津研究伦理委员会批准了B (118784)。入选标准包括慢性阻塞性肺病的诊断和研究导纳肺康复。排除标准包括口头和书面英语的理解不足,重要的心脏,精神(包括抑郁症在三级保健)或代谢性疾病(包括insulin-controlled糖尿病),中风,禁忌症d环丝氨酸(包括酗酒)、癫痫、幽闭恐怖症,常规治疗阿片类止痛药,或氧气治疗。
行为的措施
核磁共振测量
图像采集
成像是使用3 T MAGNETOM三(美国西门子医疗、莫尔文、PA)。t1 (MPRAGE)结构扫描(立体像素大小1×1×1毫米)收集并用于注册。T2 *三梯度回波平面图像扫描序列(立体像素大小3×3×3毫米)被用来收集功能成像数据在word-cue和面临的任务。
Word-cue任务
给予足够的重复威胁曝光,想单独的breathlessness-evoking情况如爬楼梯或不得不快点可以'脑网络,然后加重呼吸困难本身。由此产生的自上而下的级联甚至可以驱动呼吸困难感知没有传入输入。我们把人们联系(47- - - - - -49之前)间接探测大脑的关联与凸word-cue任务(呼吸困难50]。Breathlessness-related词提示选择包括场景的动态范围。在这种情况下,breathlessness-related词的表示信号可以看作类似于条件刺激,引发与现实情况相关联的大脑网络本身。在功能性磁共振成像(fMRI)扫描被试看一组breathlessness-related单词在白色背景上的黑色文字提示7 s pseudo-randomised顺序。参与者接着问“这扣人心弦的如何让你感觉”(words-breathlessness (wB))和“焦虑这让你感觉如何?”(words-anxiety (wA))。每个问题参与者回应7 s窗口内使用一个按钮盒和视觉模拟量表(血管)。响应标志总是最初出现在中心的规模与锚“不”和“非常多”。在扫描前会话参与者有机会练习使用按钮盒和一组测试的话。控制条件组成的一串“XXXXXXXXXXXXXXX”固定长度的15个字符在扫描的过程中提出了四次,每次7年代,作为活动的基线测量响应的视觉刺激。任何产生的重大活动可以归因于expectation-related过程引发的这句话的含义。 No rating period followed these control blocks (补充图S1)。这种分析可以被认为是类似于一个期望模式相关的大脑活动breathlessness-related词线索(控制的视觉效果的词)代表大脑反应呼吸困难的期望。因此产生的大脑活动模式提供一个窗口呼吸困难感知和期望的过程。
面临的任务
为了分离焦虑有关breathlessness-specific大脑的反应普遍焦虑我们使用第二个验证模式涉及情感(51]。情绪的面部表情是激活相同的大脑机制得到广泛认可的行为表达自己情感传达的(52]。可怕的面部表情,例如,有杏仁核内对应的活动,调节恐惧的区域处理。任务完成的速度和准确性,在这种情况下的识别面部性别、不同的情感条件下可以使用探针是否关注影响所表现出的情绪。这种利用工作表明呼吸困难可能吸收认知资源的威胁(53,54]。有偏见的注意的过程,朝向或远离存在潜在威胁的情况下,可以反映在威胁和恐惧的大脑活动模式的网络。在这个任务中,被试看了快乐或恐惧的表情(100%强度)为500 ms(来自[描述的设置51在块30年代])。一个固定块之间的交叉是点缀了30年代的面孔。反应时间和准确性在整个任务记录。进一步的细节中可以找到有关面部刺激补充材料。
分析
行为分析:参与者分层
进行主成分分析在这些措施在每个因素,确定通过因素识别过程。这些信息被输入到分层集群算法,与匿名身份。一块小石子被用来识别最统计不同的参与者(分组补充图S6)。参与者的功能磁共振成像数据举行分层过程提供独立的验证组差异而产生的任何在稍后的阶段。
成像分析
图像处理进行了使用功能性磁共振成像的大脑中心牛津软件库(FMRIB、牛津大学、英国;目前版本5.0.8;www.fmrib.ox.ac.uk目前),MATLAB (R2017b)和相关的自定义脚本。磁共振成像处理进行使用的壮举(FMRI专家分析工具,在目前包)。
Word-cue低级任务分析
在个体水平,一般线性模型(GLM)创建与解释性变量breathlessness-related单词或单词表示,和两个de-meaned解释变量模型报道呼吸困难(wB)和焦虑(wA)响应提示。提示这个词代表了广泛的breathlessness-inducing情况。这些范围从非常低影响的活动,如安静的阅读高影响繁重等活动。每个单词在第一阶段分析包括评级之间的可变性允许词线索被纳入模型。额外说明噪声变量是作为一个单独的回归量模型的期间参与者使用血管反应。除了为每个解释变量均值对比,差异对比也为活动创建响应breathlessness-related单词比词和非词比breathlessness-related的话(补充图S2)。正是这种对比的breathlessness-related字大于非兴趣组级别的分析。
面临的任务低层分析
在个体水平,创建一个全球语言监测与解释变量刺激呈现时间的快乐和恐惧的脸,连同相关的(de-meaned)反应时间。另外两个解释变量模型创建参与者(de-meaned)准确识别是否提出面临的是男性还是女性。除了为每个解释变量均值对比,差异对比也创建活动,以应对恐惧面孔大于快乐的脸。
组级别分析
然后我们进行了跨学科分析检查expectation-related breathlessness-related线索的反应。这可能被视为类似于慢性呼吸困难参与者的预期范式已经准备好在呼吸困难的潜在诱因。意味着voxel-wise差异活动计算breathlessness-related词>的词,词> breathlessness-related的话。这允许我们检查大脑活动产生的自动暗示呼吸困难产生的感知breathlessness-related的话。对比也为可怕的脸>创建快乐的脸,高兴的表情>恐惧表情的面临的任务。两个任务,也用来检查对比两组的参与者之间的差异(对应于高负荷和低症状)内确定参与者分层分级集群模型阶段。在一个额外的分析我们问“expectation-related大脑活动和word-cue评级之间的关系在我们两个behaviourally-defined组有何不同?”。要回答这个问题,对比也负担高和低症状组之间创建检查大脑活动与呼吸困难共变焦虑强度(wA)和呼吸困难(wB)评级。De-meaned年龄和性别价值观是不感兴趣的模型作为解释变量。使用目前的随机选择执行意义的测试工具(61年),执行严格的排列测试,threshold-free集群增强(TFCE)(非参数测试)62年在family-wise错误纠正p < 0.05)。基于先天的假说,感兴趣的区域(ROI)的方法,研究微分活动特别是杏仁核内(包括10毫米半径球形面具基于先前发表的峰值压左杏仁核区域(14 / 6 /−−−8)及其与右半球从一个情感管理范式63年]),也是。这个选择是由我们的以前的工作表明,杏仁核屏蔽敏感区分,没有焦虑障碍患者(64年,65年]。
补充分析研究大脑活动来响应是否快乐或害怕面临两组之间的不同和报道补充材料。
结果
23个变量进入分层集群模式,生态足迹模型验证表明14应该保留。这些变量包括:焦虑、抑郁SGRQ影响,D12, Catastrophising,警觉,疲劳,SGRQ症状,MSWT心率变化,MSWT距离,SGRQ活动,MRC、避免单独和避免陪同。这些团体中演示了的措施图2而在补充图S3。
14个指标的综合得分由脂肪酸保留四个因素形成的。这最后四因子模型(如图所示覆盖到图2)是验证测试模型的两个后,三个和四个因素(χ2= 65.85,df = 41岁,p < 0.008;Tucker-Lewis指数0.9;均方根误差近似0.05)。因子图所示图3显示四个潜伏因素来自14个变量。因子1是由警戒,Catastrophising,疲劳,和D12 SGRQ症状,SGRQ影响。因子2由MSWT距离,MSWT心率变化和SGRQ活动。避免因素3是由两个分量表和MRC规模。最后,因素4包括抑郁和焦虑。因素之间的协方差的曲线所示图31和4,因素展示最强的协方差(0.5)。这亲缘强调的因素应该被认为是属于一个模型。
核磁共振结果
意味着组差异:词的任务
word-cue任务,旨在探索大脑的expectation-related breathlessness-related情况(50),重大集团在应对breathlessness-related词差异被发现线索与非词在前脑岛(图5 b)当使用非参数排列测试(TFCE)。血氧水平依赖(BOLD)响应在低症状组被发现在这个关键地区应对呼吸困难的话与词(TFCE p < 0.05)。这种差异反映了一般大的活动观察负载低症状组(6.97±5.42)与负载高症状组(0.03±7.81)(图5一个观察和c)。无显著差异在杏仁核的小体积校正分析。额外的分析中我们发现了一个更强的正相关的大脑活动和评级之间呼吸困难强度(但不是呼吸困难焦虑)负载高症状组比负载低症状组舌/梭状回图6)。
参与者的评级breathlessness-related的话发现显著的高于负载高症状组(p < 0.01),而与负载低症状组为呼吸困难焦虑(wA)(高负载36.7±19.2,低负载10.3±11.2)和呼吸困难强度(wB)(高负载56.0±11.8,低负载35.4±14.8)(图7),这两种措施,保持独立的参与者的分类组。
意味着组差异:面临的任务
在情绪的控制任务面临普遍焦虑(测试),在活动组间无显著差异可怕的状况与高兴的表情被确认。没有观察到显著差异在杏仁核的小ROI分析。没有发现显著差异在参与者反应时间快乐(高负载758.57±137.92毫秒,低负载782.09±107.72 ms)或害怕的脸(高负载742.71±141.87毫秒,低负载773.70±125.71 ms) (p > 0.05)。
讨论
重要发现
使用非监督机器学习我们分层人口的COPD患者分成两组根据他们的成绩在四个潜在的(隐藏的)呼吸困难的因素。我们已经描述了这些因素为“情绪”,“症状负担”、“预测能力”和“物理能力”。两组之间的差异与expectation-related大脑活动在前脑岛,一个地区与身体的感觉和感知的处理有关。这些发现强调的相关性expectation-related大脑处理呼吸困难的生活经验,奠定了基础治疗目标大脑处理,从而解决呼吸困难的个人经验。
新模式的调查慢性呼吸困难
使用大样本大小(91人)我们能够更好地理解变化比之前的呼吸困难感知,样本量较小。使用的数据驱动的分析方法提供了一个有效的方法来发现和正式化新关系在多通道数据集这样一个没有限制或偏置分析。
在这项研究中,无监督的机器学习算法表明,14日23日行为的措施是重要的描述符的人口。虽然每一个单一的措施可能会提供一个部分描述的呼吸困难,一个更强大的方法是结合相关措施和画出常见的因素,从而揭示数据趋势,可以通过噪声通常被隐藏。在这种情况下,四个潜伏因素被发现低估这些得分14措施一起生活经验的描述一个直观的呼吸困难:一个人觉得他们可以和不能做什么,他们的症状如何影响他们的生活和他们一般的心情。
生理指标如肺量测定法和久未能履行的标准贡献独特的单一因素或超过所需的0.4加权分数被认为是强烈加载到一个因素,因此被包括在模型(60]。此外,肺量测定法并没有发现两组之间的差异。这些发现强调,出现呼吸困难的感觉作为众多因素之间的相互作用,包括expectation-related生理学和相关的神经活动过程。
基于潜在因素,呼吸困难的患者
电弧炉产生的四个因素表明重大intra-factor相关性(R = 0.4 - -0.5),所以应该考虑属于一个模型。通过使用参与者的分数在这四个因素作为输入的模范自由技术层次聚类,我们可以看看整个因素权重不同患者人群。前面伸出fMRI数据被用来提供一个外部验证的分组和显示这些差异似乎与呼吸困难期望信号的处理的差异。我们确定了更大的活动,以应对breathlessness-related词线索在前岛叶低症状组比高症状负担组负担。
增加脑岛的活动通常在研究报告饥饿诱导空气(26- - - - - -28),在这两个电阻加载的期望和应用(8,66年- - - - - -68年]。在这些研究中,脑岛的活动被认为是高呼吸困难或呼吸困难的预期条件比基线。然而,在当前的研究中负载低症状组的人表现出更大的活动前岛叶。这个结果意味着更大的负载水平的呼吸困难症状并不一定等同于比例更大的相关的大脑活动和神经编码可能不会反映在一个简单的线性刺激反应关系。另一种解释了最近的工作,开始讨论大脑功能的网络(69年- - - - - -71年),而不是将特定功能与特定脑区(72年- - - - - -74年]。大脑区域现在被认为促进许多不同的功能通过这些网络交互,包括身体的意识(interoception) [74年,75年]。
前脑岛是更广泛的一部分大脑网络被认为是参与的情感感知内部感觉和刺激的评价76年,77年,本身已经与主观情感的处理78年]。因此,更大的活动在网络负载低症状组可能与更连贯的描述内部的感觉(即。因素2和3),从而降低了焦虑和一般症状负担(即。因素得分4和1)。而对于高负担组,呼吸困难暗示可能会引发更为复杂的和个人的内部表示,导致更大的个体变异的大脑活动模式。这个假说是在一定程度上支持我们的研究结果之间的强相关性舌/梭状回和呼吸困难的活动强度评级负载高症状组。舌/梭状回位于腹侧视觉处理流,一个区域网络与完善的专长的脸,单词和对象(79年- - - - - -81年]。通过相互连接与低视觉和更高的皮质,舌/梭状回结合低层视觉特征提取语义(82年]。的话说,舌内的活动/梭状回已被证明是受情感内容(83年负价[],增加84年]。虽然有一些证据表明,舌回可能连接到恐惧和焦虑性过程(85年,86年),其他工作了,更大的认知需求和注意力也能增加大脑活动在一个“激发注意力框架”(83年,87年,88年]。
在这项研究中我们与呼吸困难表现出较强的正相关关系强度高评级和大脑活动,负载较低,症状组内舌/梭状回。word-cue这个发现可能反映了一个积极的关系强度和注意力的要求或负载的高症状组更会被自己的先前经验增加负显著的暗示。的情况下(这也不是相互排斥)可能导致更大的大脑活动区域之间的正相关和评级的呼吸困难强度响应提示。
此外,值得注意的是,舌/梭状回的参与可能是直接关系到任务(在本例中文字提示)。另一种类型的信号,如。呼吸负荷或听觉刺激,将采取行动通过不同的机制和其他脑区激活。相比之下,脑岛需要输入等,从感官处理脑区。因此,在活动中观察到的差异脑岛可能代表更多的“下游”,因此无刺激组呼吸困难的情感处理期望的不同。
进一步考虑和局限性
这里采用的技术利用机器学习和进一步的大数据技术参与者可以获得足够的统计能力进一步探测子组,如内可见图4。这样的分组可能当然被认为是现有的广泛分布,人们掉落在一系列的症状。然而,提供清晰的界限,在这种情况下使我们最初考虑人与人之间的差异,这可能与可行的治疗方案。集群方法的另一个重要的警告,他们检查共享差异所以我们必须意识到任何的措施不包括在这个模型可能是高度相关的,但不共享任何共同的特征与其他措施。此外,在这个横断面工作,因果关系的方向是不可能推断出:较低的人的情绪更容易呼吸困难他们成为低情绪焦虑或由于其大症状负担?同样地,当考虑的潜在因素和大脑活动模式之间的联系,高症状负担的结果异常的大脑处理或模式本身的司机吗?纵向人口研究将因此需要用来理解任何主方向在这些关系。未来的研究也可以考虑使用静息状态的大脑活动检查网络动力学潜在的这种差异。最后,我们建议未来的工作应该包括详细的生理和行为的措施,在一起可以更好的描述呼吸困难和无法解释的方差patient-reported结果。
这项工作开辟了新的途径,改善病人的治疗结果。首先,这里开发的模型可以预测治疗结果的能力进行测试。如果全部或部分模型的因素是治疗相关的,那么他们的调制可能成为靶向治疗的重点项目。第二,两组之间的大脑活动模式的差异可能是治疗呼吸困难相关的不同处理。的概念“欺骗大脑治疗肺”,创造的年代imilowski(89年),突出考虑大脑的重要性作为治疗呼吸困难的目标。在这种情况下,大脑活动与疗效的差异通过潜在的呼吸困难时证明是有利的因素考虑的成本和限制适用性更广泛人群MRI扫描。
结论
通过结合神经影像,行为和临床措施我们创造了一个丰富模型,使我们从多通道的角度检查呼吸困难。这样做我们可以分层参与者,连接组症状负担的差异expectation-related大脑活动在前脑岛,面积也承认在处理呼吸困难以及内部身体感知。这些发现可能使我们对治疗相关neuro-biomarkers和定制治疗方案,可以一起解决呼吸困难在一个个人的生活体验。
补充材料
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脚注
作者的贡献:S.L.芬尼根:采集的数据,分析,解释,和起草、编辑和批准的手稿。好哈里森:解释,起草、编辑和批准的手稿。C.J.伤害:研究设计,编辑和批准的手稿。m . Herigstad:研究设计,数据的采集,编辑和批准的手稿。新墨西哥州拉赫曼:研究设计,编辑和批准的手稿。a . Reinecke:研究设计,编辑和批准手稿。K.T.S.帕丁森:研究设计、翻译、编辑和批准的手稿。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:S.L.芬尼根没有披露。
利益冲突:O.K.哈里森没有披露。
利益冲突:C.J.伤害在p1vital有价值的股票,是他们的顾问小组;有收到p1vital咨询公司支付,Servier,礼来公司,阿斯利康和Lundbeck公司,它是一家主任,是牛津大学心理学家有限公司
利益冲突:m . Herigstad没有披露。
利益冲突:新墨西哥州拉赫曼报告个人来自英国火箭医疗费用咨询公司,在提交工作。
利益冲突:a . Reinecke没有披露。
利益冲突:K.T.S.帕丁森报告个人费用咨询内克塔疗法,在提交工作;,英国专利申请一项专利名为“使用脑一氧化氮的捐赠者的评估脑功能障碍的程度后伤害”悬而未决。
支持声明:这项工作得到了登喜路医疗信托(格兰特R333/0214)和国家卫生研究所生物医学研究中心(格兰特RCF18/002)牛津大学医院NHS信托基金会和牛津大学。哈里森还好支持通过获得欧盟资助的地平线2020研究和创新项目赠款协议编号为793580,和卢瑟福发现奖学金授予新西兰皇家学会的。C.J.伤害支持由国家卫生研究所生物医学研究中心设在牛津健康NHS信托基金会和牛津大学,英国医学研究委员会。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年4月28日。
- 接受2021年4月4日。
- 版权©2021年作者。
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