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背景这个随机,双盲,安慰剂对照,本研究交叉研究评估了每日一次的疗效和安全性QVA149来看,双重支气管扩张剂长效β的组成2兴奋剂indacaterol和长效毒蕈碱的拮抗剂格隆(NVA237)患者中度到重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
方法(N = 154)患者被随机分配接受QVA149 (indacaterol / NVA237) 300/50μg indacaterol 300μg indacaterol 600μg或安慰剂,每天一次7天,7天,洗脱期之间治疗。主要终点是槽在1 s (FEV用力呼气量1)(平均23小时15分钟和45分钟post-dose 23 h值)在7天。其他端点包括槽FEV11天,FEV单个时间点1以及监测和记录的所有不良事件。
结果共有135名患者(87.7%)完成了研究(所有病人随机分配:平均年龄61.7岁,61.4%为男性,post-bronchodilator FEV152.2%的预测,FEV1/用力肺活量47.6%)。估计槽FEV差异(95% CI)治疗17天QVA149和安慰剂之间226毫升(192年至260年;p < 0.001)。估计治疗QVA149和μg indacaterol 300年和600年之间的区别是123毫升(89年至157年;p < 0.001)和117毫升(83年至150年;分别为p < 0.001)。意味着槽FEV的改进1超过了预定义的最小临床重要差异100 - 140毫升QVA149安慰剂和indacaterol。类似的结果在1天观察。所有治疗都良好的耐受性。
结论QVA149演示了快速和持续bronchodilation indacaterol单药治疗和安慰剂相比,明显改善COPD患者。
临床试验注册NCT00570778。
- bronchodilation
- 联合治疗
- 慢性阻塞性肺病药理学
- 格隆
- indacaterol
- 后237年
- QVA149
来自Altmetric.com的统计
支气管扩张剂的支柱是治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。1的长效β2受体激动剂(腊八粥)formoterol和氟替卡松加沙美特罗,长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)tiotropium被广泛用作维护治疗慢性阻塞性肺病。当症状不充分控制的单一疗法,结合支气管扩张药不同的类,特别是一个吸入β毒蕈碱的拮抗剂2受体激动剂,将带来更好的结果。1
腊八结合抗胆碱能药物已被证明是药物有用,因为β2受体激动剂降低乙酰胆碱的释放,从而导致顺向放大支气管平滑肌松弛诱导的抗胆碱能代理。2添加抗胆碱剂还可以减少外围乙酰胆碱的支气管收缩的影响,因此导致放大bronchodilationβ引起的2通过直接刺激平滑肌β受体激动剂2-adrenoceptors。2上级bronchodilation结合支气管扩张剂和获得的不同机制的行动可能归因于互补药效学资料,抗胆碱能使长期bronchodilation和腊八粥有助于bronchodilation和快速爆发更大的峰值效应。3 - 5许多研究表明腊八/喇嘛组合明显改善bronchodilation剂单独使用。6 - 10
迄今为止,大多数研究发表报道每天的组合与tiotropium腊八粥36日至14日或者每天腊八短效毒蕈碱的拮抗剂。1516尽管formoterol不是每天换一次政府批准,tiotropium和formoterol给每天一次提供额外的好处超过每天两次formoterol和tiotropium每天一次。6此外,最有利bronchodilation实现这种组合和更高的峰值和平均用力呼气量在1 s (FEV1)、用力肺活量(FVC)反应观察与组件。因此,每日一腊八和每日一喇嘛应该24小时提供进一步的好处和可能潜在的改善病人的便利和遵从性,因此改善结果。
QVA149,吸入的组合两个24小时支气管扩张剂,腊八粥indacaterol喇嘛NVA237,发展为慢性阻塞性肺病。这两个组件单方为每日一次治疗的功效已经证明,已被证明是安全的和良好的耐受性。17-23当前研究的目的是检查bronchodilatory效应和安全QVA149中度到重度患者稳定的慢性阻塞性肺病。
方法
主题
男性或女性患者(≥40年)中度到重度慢性阻塞性肺病1和10包年吸烟史的人或更大的被录取。患者post-bronchodilator FEV130%或更大的,只有不到80%的预测正常和post-bronchodilator FEV1/ FVC小于0.70(包括测量了30分钟后吸入舒喘灵4×100μg泡芙)都包括在内。排除标准:要求每天氧气治疗,住院治疗呼吸道疾病的恶化在6周在研究开始之前,呼吸道感染,哮喘的历史(包括儿童哮喘),间隔延长高职院校学前教育专业或其他临床相关的医疗条件。孕妇或护理(哺乳期)妇女,妇女的生育潜力,除非使用可接受的方法避孕,被排除在外。史的患者不幸的反应研究的任何药物或无法使用单剂干粉吸入器设备或高压计量剂量吸入器(救援药物)或执行肺量测定法测量被排除在外。
比规定的其他支气管扩张剂治疗研究和吸入激素(ICS)研究中是不允许的。在筛选,腊八改变常规短效β2受体激动剂。舒喘灵是只允许抢救药物治疗期间。任何固定剂量的类固醇组件联合治疗是被替换为一个等效剂量ICS的管理作为一个代理。病人以前对待ICS作为一个代理(即没有固定剂量组合)继续他们的预研吸入类固醇政权。
研究设计
这是一个随机、双盲、安慰剂对照,本研究交叉、多中心研究。筛选后,符合条件的患者被随机分配给一个序列与以下每日一次的治疗方案:QVA149 (indacaterol / NVA237)(300/50μg);indacaterol 300μg;600年indacaterolμg或安慰剂,所有由一个单剂干粉吸入器(Breezhaler的手段®*)。的研究有四个7天治疗周期7天,洗脱期之间治疗。这项协议是由独立的伦理委员会审查和批准或每个参与中心的机构审查委员会。研究根据《赫尔辛基宣言》。写从每个主题在报名之前获得知情同意。
评估
主要终点是槽FEV17天,定义为23小时15分钟的均值和23小时45分钟post-dose FEV1值。其他变量包括槽FEV1第一天,槽FVC天1和7,FEV单个时间点1和FVC天1和7。Pre-dose肺量测定法测量的各种研究天早上被喂饲和10小时之间,和所有后续评估安排在同一时钟时间。肺量测定法在测量中心实验室使用肺机能图6800机提供的生物医学系统,比利时布鲁塞尔。5努力每个时间点测量和实验至少重复三次每个美国胸科学会/欧洲呼吸协会的指导方针。188bet官网地址此外,槽和单个时间点吸气量的变化(IC)测量。FEV1和FVC测量45岁和15分钟的第一剂量研究治疗前(基线),5,15到30分钟,1,2,3,4 h, 23小时15分钟,1天23小时45分钟post-dose。7天,FEV1和FVC进行45岁和15分钟pre-dose及5日,15日,30分钟,1,2,3,4,5,6,8,10,12,23小时15分钟,23小时45分钟post-dose。标准化FEV1曲线下的面积(AUC) 5分钟和4 h post-dose (AUC之间5 min-4h),5分钟和23小时45分钟post-dose (AUC)5 min-23h 45分钟)天1和5分钟和4 h post-dose (AUC之间5 min-4h),5分钟和12 h post-dose (AUC)5 min-12h),5分钟和23小时45分钟post-dose (AUC)5 min-23h 45分钟7天)也确定。FEV峰值1(定义为最大FEV1从5分钟到4 h post-dose)是衡量天每个治疗期的1和7。IC的预定post-dose测量时间点:30分钟,1、2和4 h第一天和第七天,在8 - 12 h每个治疗周期的第七天。安全评估由记录所有不良事件(AE)和严重的AE,严重程度,持续时间和与研究药物的关系。此外,定期监测的血液学、血液化学和尿液,生命体征(脉搏、血压)、体重和身体状况评估。心电图测量也前后服用研究药物。
统计分析
患者被随机分配到治疗序列使用一个自动化的系统。致盲是维护从随机到数据库锁,除非任何病人紧急情况出现。功效分析人口使用treatment-as-received公约,而人口安全使用treatment-as-assigned公约。修改后的intent-to-treat(手套)人口包括所有随机分配病人至少一个剂量的药物。手套和安全的数量是相同的,除了人口安全允许的药物的病人随机分配研究错误。功效是手套的主要分析人口人口。
的主要变量,FEV低谷1分析了7天,使用后的协方差分析模型。
槽FEV1在第七天=序列效应+病人(序列)+周期效应+治疗效果+基线FEV(时期)1+错误。一个类似的模型用于其他功效变量。
不同槽FEV的120毫升1QVA149 300/50μg和安慰剂之间被认为是慢性阻塞性肺病患者的临床重要的区别。24样本大小36名可被要求检测QVA149 300/50μg和安慰剂之间的这种差异在5%的显著性水平显著(双边)与90%的力量。不同槽FEV 60毫升1QVA149μg 300/50至300年indacaterolμg被认为是慢性阻塞性肺病患者的临床重要的区别。
样本大小为112名可被要求检测QVA149 300/50μg之间的这种差异,indacaterol 300μg统计学意义在5%显著性水平(双边)与85%的力量。假设退学率达到20%,140名患者的样本大小是选择提供超过99%的电力主要终点(槽FEV1,QVA149 300/50μg vs安慰剂)和85%电力二次端点(槽FEV的关键1,QVA149 300/50μg vs indacaterol 300μg)。最小二乘均值、标准相关的错误和95%可信区间QVA149 300/50μg和安慰剂。估计QVA149与安慰剂治疗的差异提出了相关的95%可信区间和p值(两面)。调整多样性是通过一个分层次的分析测试方法主要和关键的辅助变量。首先,QVA149超过安慰剂的优越性是使用槽FEV评估1在7天。如果发现QVA149优于安慰剂,QVA149的优越性在indacaterol在类似的方式评估。评估生命体征(Fridericia)和高职院校学前教育专业使用协方差分析进行分析。
结果
耐心的性格
共有154名患者被随机分配和135年(87.7%)完成了研究(图1)。共有19个患者停止了研究,绝大多数(n = 10)中止的第一个治疗期间发生。过早退出的主要原因是协议偏差、AEs、接受研究药物和没有随机或随机但没有接受研究药物。
耐心的性格。
病人的人口统计数据和基线临床特点
病人的人口统计数据和基线特征总结表1。所有病人的平均年龄是61.7岁;大多数患者是男性(61.4%)和白人(98.7%)。慢性阻塞性肺病的持续时间平均7.9年(表1)。
平均pre-bronchodilator FEV1在这项研究中为1.3 l (FEV1预测比例:45.3),平均FEV1可逆性是17.2%。病人表现出相对较高的可逆性在基线(17.2%),尽管任何历史的哮喘或儿童哮喘作为一个排除标准。的post-bronchodilator FEV1/ FVC比率为47.6%,意味着post-bronchodilator FEV1预测百分比为52.2%,表明病人人口由中度到重度COPD患者不完全可逆的气流限制。大约一半的病人曾经抽过烟剩余的吸烟者。基线临床心电图被报告为正常或无关紧要的异常。
功效
最小二乘均值槽FEV17天QVA149 300/50μg优于安慰剂(差异226毫升)和300年和600年indacaterolμg(分别差123和117毫升)(p < 0.0001)。同样,QVA149优越(p < 0.0001),所有其他治疗第一天(图2 a, B)。
槽在1 s (FEV用力呼气量1第七天)(A) (B)的第一天。
QVA149显示迅速开始行动(1)天5分钟post-dose FEV的显著增加(p < 0.0001)1在安慰剂,indacaterol 300μg indacaterol 600μg。观察治疗的差异141毫升QVA149和安慰剂之间5分钟post-dose 1天。QVA149还显示FEV增加显著(p < 0.05)1在安慰剂,indacaterol 300μg和indacaterol 600μg在第一天其他时间点。具有统计学意义(p < 0.05) FEV的增加1之间QVA149安慰剂和indacaterol(300年和600年μg)观察post-baseline时间点在7天(图3一)和第一天(图3 b)。
用力呼气量在1 s (FEV1)在所有时间点(A)每天7 (B) 1。
槽FVC天1和7 (表2)和FVC post-baseline所有的时间点相比,大大增强了QVA149A indacaterol剂量和安慰剂(p < 0.05)。FEV峰值1天1和7,FEV标准化1AUC 5 min-4 h 5 min-23 h 45分钟1和标准化FEV天1AUC 5 min-4 h, h 5 min-12 h和5 min-23 45分钟7天QVA149患者也明显更大的患者比服用安慰剂或indacaterol (表2)。
集成电路的最小二乘方法和槽IC QVA149明显优越的所有其他治疗(p < 0.05)从4 h post-dose第一天起(槽最小二乘均值(SE) 2.18 (0.019))。集成电路的最小二乘方法和槽IC QVA149也统计优越(p < 0.05)在所有时间点检测所有其他治疗7天(槽最小二乘均值(SE) 2.19 (0.021)) (表2)。
救援药物
救援药物的使用一般较高接受安慰剂的病人相比,积极治疗。泡芙的数量相似用于三个积极的治疗。使用救援药物的患者数量略高于QVA149-treated病人在一天半(9.2%)相比,indacaterol 300μg(7.8%)和600年indacaterolμg (4.2%)。然而,在天7/8,它略低QVA149 300/50μg-treated患者(9.3%)比300年indacaterolμg(11.4%)和600年indacaterolμg (11.4%)。
讨论
这是第一个研究旨在评估bronchodilatory QVA149的影响,包含腊八indacaterol双重支气管扩张剂和喇嘛NVA237中度到重度慢性阻塞性肺病患者。7天的治疗后,每日一次QVA149显示持续24小时显著高于安慰剂和indacaterol bronchodilation。意味着槽FEV的改进1超过了预定义的最小QVA149与安慰剂和indacaterol临床重要差异。发病的作用QVA149像FEV快速1明显高于与安慰剂比较,在5分钟post-dose indacaterol天1和7。QVA149证明在所有其他肺量测定法的结果(FEV显著改善1AUC, FEV峰值1、集成电路和FVC)而indacaterol或安慰剂。QVA149和indacaterol治疗导致的减少与安慰剂比较,救援药物的使用。这里给出的结果是一致的与先前发表表明腊八/喇嘛组合提供统计学意义和临床相关的改善bronchodilation在每个支气管扩张剂和慢性阻塞性肺病的症状。3681013
许多研究已经评估的有效性和安全性tiotropium交付与formoterol自由组合。范Noord等6显示的自由组合tiotropium + formoterol给定一旦每日早上优于每天formoterol和每日一次tiotropium管理单一药物疗法。在昼夜时间FEV显著改善1单一疗法结合而获得。在长期的研究中,结果表明,添加formoterol tiotropium治疗授予优势而言,早期支气管扩张剂效应和肺功能。10
indacaterol和NVA237每日一次治疗的疗效。17-23在我们的研究中,indacaterol产生类似,FEV显著改善1与安慰剂比较;然而,添加NVA237 indacaterol FEV产生实质性的改善1在实现与剂量的indacaterol。意味着槽FEV的改进1获得μg QVA149与indacaterol 300和600μg 123毫升和117毫升,分别。这种效应的QVA149似乎添加剂和大于添加arformoterol每天两次(15μg) tiotropium(18μg每日一次),这导致了70毫升槽FEV的改善1在单独治疗。25每天换一次indacaterol已被证明提供临床相关的24小时bronchodilation tiotropium一样有效。22因此,显著改善与QVA149 indacaterol单一疗法是相当重要的。
QVA149耐受性良好,没有发现安全信号。结合支气管扩张剂的方法在本研究中没有出现增加AE的负担。这些结果是一致的与其他研究使用腊八/喇嘛组合,36 - 81013单组分,indacaterol研讨会和NVA237。18未来的长期研究将进一步评估QVA149的安全性和耐受性方面更好。
这项研究的结果也支持当前治疗指南的建议在中度患者,严重的,非常严重的慢性阻塞性肺病,其症状是没有充分控制维护单一疗法,支气管扩张剂可以组合不同的类。这样的组合可能会产生额外的增加了肺功能的改善和健康状态等价或较小的副作用。1大多数的研究报道腊八/喇嘛组合都聚焦在formoterol和氟替卡松加沙美特罗(腊八,每天两次管理)和tiotropium(喇嘛,每天一次)。36日至14日然而,这些研究进行了支气管扩张剂的自由组合。利用QVA149 indacaterol和NVA237,我们的研究增加了进一步的证据对改善bronchodilation和肺功能通过添加两个24小时支气管扩张药在一个吸入器。
通过结合两种长效支气管扩张剂,每日一次QVA149有助于简化COPD管理通过提供bronchodilatory好处超过每天两次支气管扩张剂。此外,更方便使用的药物比每天两次每天一次。这可能提高病人的依从性,耐受性和安全性,所有这些都可能会导致更好的结果。因为病人依从性是一个主要的障碍,成功管理的慢性阻塞性肺病,简化每日一次给药方案可以提高合规2627并减少剂量频率最低必要为了保持疾病控制。28
总之,QVA149有效,耐受性良好,并演示了快速和持续24小时bronchodilation中度到重度患者稳定的慢性阻塞性肺病。QVA149可能提供一个简化和更方便的给药方案相比,这两个化合物作为独立的代理。正在进行的和未来的研究将进一步建立QVA149在COPD患者的疗效和安全性。
确认
作者承认并感谢Shaik Asma Sultana、专业医疗作家(诺华),马克费德勒正在(诺华)和加里销(ACUMED英国)协助准备的手稿。
引用
脚注
资金本研究是完全由诺华公司资助。
相互竞争的利益JAvN参与执行合同研究勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克和基耶西。RB已收到报销参加科学会议、演讲和/或费用从诺华和/或咨询。他也有类似的关系阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,基耶西,葛兰素史克和奈科明。CL是演讲者的管理局以下机构:阿斯利康、葛兰素史克、默克、诺华、药制药公司,赛诺菲-安万特和长期。Sepracor他也在咨询委员会:葛兰素史克、先灵葆雅,爱尔康和长期。Sepracor厘米,FJ,医学博士,是诺华公司的员工。
病人的同意获得的。
伦理批准本研究进行了独立伦理委员会的批准orinstitutional审查委员会每个参与研究中心。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
↵*Breezhaler是诺华制药公司的注册商标,瑞士巴塞尔。