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甲磺酸伊马替尼治疗后期改善辐射诱导肺纤维化小鼠模型

放射肿瘤学体积4文章编号:66年(2009年)引用这篇文章

文摘

背景

我们曾表明,小分子PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)可以大大减弱辐射诱导肺纤维化时如果药物管理局开始辐射在急性炎症出现针对急性炎症但有限的影响。排除交互作用的药物急性炎症,我们调查了在一个interventive试验如果以后药物管理局开始时急性炎症消退,也有益antifibrotic效果。

方法

C57BL / 6小鼠整个胸膛与20 Gy,辐照处理RTKI伊马替尼开始要么辐射后3天(在急性炎症)或两周后辐射(急性炎症消退后白细胞计数可以证实这一点)。肺被临床监测和分析、组织学和在活的有机体内非侵入性电脑断层作为肺密度的定量测量和肺纤维化。

结果

辐照诱导严重肺纤维化导致明显减少小鼠存活率vs。non-irradiated控制。在炎症早期开始伊马替尼治疗和晚期伊马替尼开始明显减弱肺纤维化的发展证明了临床、组织学等定性和定量ct结果减少肺密度。两个政府安排导致延长寿命。越早开始药物治疗导致有益的antifibrotic效应以及所有测量端点略强于后启动。

结论

我们的研究结果表明,伊马替尼,即使管理的急性炎症消退后,变弱辐射诱导小鼠肺纤维化。我们的数据也表明,纤维的命运不仅是由炎症早期事件,而是一个复杂的过程,在之后的时间点二次事件是很重要的。因为伊马替尼的临床可用性或类似的化合物,有意义的衰减辐射诱导肺纤维化的患者似乎是可能的。

背景

放射治疗是治疗肿瘤的主要在肺1- - - - - -4]。纤维化是主要的慢性放射治疗的副作用,可能阻止癌症患者带来必要的剂量利益(5- - - - - -7]。尽管现代放疗技术(立体定向放射治疗,术中放疗、间质近距离放射疗法等)现在越来越多地用于提高剂量分布和减少副作用,辐射诱导纤维化病变仍然发生(8- - - - - -10]。有非常小的进步发展的有效antifibrotic疗法(7,11]。

最近的研究表明,肺纤维化不是一个独特的病理过程,而是过量的生物事件参与正常组织修复与持久和夸张的伤口愈合最终导致过多的纤维母细胞复制和基质沉积(7,11]。一连串的许多细胞因子导致肺纤维化辐射损伤后被描述(12,13]。最近,一些新监管机构在辐射诱导肺损伤如细胞间粘附分子(ICAM-1)和CD95配体系统已报告(14,15]。典型的纤维发生的介质包括TGF-β、il - 1、TNF-αbFGF,凝血酶,但也PDGF一直牵连演示profibrotic活动(16- - - - - -21]。因此,PDGF / PDGFR系统可以被认为是一个有前途的治疗纤维化疾病的目标(22- - - - - -26]。

最近,我们已经表明,PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)包括伊马替尼可以减弱辐射诱导肺纤维化药物管理局开始前的不良事件或侮辱(后三天内27]。PDGF RTKI长期生存和保护小鼠肺纤维化,表现为降低肺密度来衡量计算机断层扫描检查,尽管辐射诱导的急性炎症没有明显废除。因此我们假设纤维发生急性炎症后是一个独立的过程,相关但不依赖急性炎症(27]。

然而在这之前研究PDGF RTKI (SU9518)管理期间RT-induced急性炎症(1天,3天之后辐射)显示无显著但某些对急性炎症的影响。因此,急性炎症影响并发药品管理局和某种程度上,即使可衡量的炎症程度没有显著影响,政府在炎症仍然可以后来antifibrotic效果的先决条件。因此,在目前的研究中我们选择了药物治疗开始时主炎症消退,排除与急性炎症相关的直接和间接影响,

因此我们报告的完整结果末伊马替尼伊马替尼的实验包括数据管理部门开始两周后辐射,在急性炎症已经完全消退。这些实验调查我)急性炎症的作用在辐射诱导的肺纤维化的发展,2)如果衰减的急性炎症有必要阻止纤维化和iii)如果后期药物管理局后辐射侮辱和急性炎症消退后仍有antifibrotic潜力。为此C57BL / 6小鼠胸腔内辐照与20 Gy,随后老鼠用甲磺酸伊马替尼(格列卫治疗开始后三天辐射或两周后辐射。纵向随访的老鼠肺部在活的有机体内是由无创放射监测使用高分辨率计算机断层扫描(28]。

方法

实验协议和动物模型

所有动物程序批准的机构和政府机构(德国卡尔斯鲁厄Regierungspraesidium)。Fibrosis-prone老鼠(女C57BL / 6 j, 8周大,近似体重20克,查尔斯河实验室,Sulzfeld,德国)。胸辐照,老鼠被腹腔麻醉应用Domitor(美国Exton辉瑞公司;0.2毫克/公斤)和Ketamin 10%(公园,戴维斯& Company,柏林,德国;100毫克/公斤)。钴60辐射(德国西门子Gammatron年代,埃朗根)是管理单剂量(20 Gy)整个胸腔(0.441 Gy /分钟;源表面距离:0.7米)使用一个字段前后站着。其他器官,超越胸腔被屏蔽。动物提供食物和水随意。

SUGEN Inc .提供的甲磺酸伊马替尼是南旧金山,CA。实现临床相关的剂量(26,27),伊马替尼是制定标准鼠标chow在0.5毫克/克导致40毫克/公斤/ d的剂量。伊马替尼(格列卫)是已知高活动对三个激酶:Bcr / Abl, c - kit, PDGFR-α-β[26,27]。在辐照动物,伊马替尼治疗三天后开始辐射或辐射,直到两周后观察,如上所述在我们之前的研究27]。动物是每周至少三次检查,临床检查和衡量。

肺组织学

从小鼠组织进行组织学分析系统在早期和后时间点辐射描述(27,28]。短暂,肺被滴注气管内的4%福尔马林固定,其次是一夜之间固定,在石蜡包埋,在5μm分段,沾hematoxylin-eosin ())。白细胞的总数是由的形态学评价(Q 600定量电视显微镜,徕卡微系统公司位于德国)和隔膜的厚度以5为每个鼠标感兴趣的区域(ROI)。

高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的小鼠肺

获得一个独立的定性和定量测量小鼠肺纤维化的我们使用高分辨率计算机断层扫描(CT)。CT是监测肝纤维化患者的首选方法。这种辐射方法允许非侵入性和重复测量相同的老鼠在一个纵向的方式(28]。CT检查进行随机选择5老鼠从每组每一第二周在整个观测期间。在东芝CT图像捕获摘要多层CT扫描仪(Aquilion 32)。120千伏和100 mAS应用。0.5毫米和0.5毫米薄片片间距离跨越完成鼠标胸部(总收购时间0.5秒)。多平面重建(MPR)进行半定量的分析。Hounsfield单位(胡)的部分幻灯片上、下肺区域测定。八个感兴趣的区域(ROI)被定义在以下领域:右上前部和后部区域,左前部和后部区域,右低前部和后部区域和左前部和后部区域。胡总算术意味着±SE的计算。

统计数据

鼠标胸辐照和伊马替尼治疗后生存曲线计算与使用生存率较kaplan meier和比较方法。其他给出定量数据平均值±SD或表示。之间的差异进行分析组、方差分析之后,适当的事后考验个人执行组之间的比较。测试都是双尾。P< 0.05被认为是具有统计学意义。

结果

伊马替尼interventive后期治疗延长小鼠的生存

单剂量20 Gy胸辐照诱导肺纤维化和极大地降低了动物生存与未照射的动物。生存中值为19周后辐射vs。控制老鼠却存活一年以上(P< 0.0001)。kaplan meier曲线是描绘在图1。伊马替尼治疗开始的3 d辐射平均生存延长了~ 11周后30周的生存中值(P< 0.01和辐射仅)所示一项研究[27]。重要的是,伊马替尼治疗2周后开始辐射也平均存活期延长了~ 8周27周的生存中值(P< 0.02比单独辐射)。生存的差异之间的早期和晚期治疗时间表并不显著(P > 0.1),但往往出现表明越早开始药物治疗是有益的。

图1
图1

(一)kaplan meier分析鼠标胸辐照和伊马替尼治疗后生存。死亡被认为是完整的(各种原因由于辐射)在所有情况下除计划安乐死的组织学评估,认为是审查。辐射(20 Gy)降低存活率(P < 0.001与报告的控制(24))。伊马替尼治疗增加老鼠生存如果政府开始直到两个星期后辐射(P < 0.02与辐射),如果开始早期辐射后3天内(24)上报(P < 0.01)。越早开始药物治疗往往比以后更有效地延长生存开始药物治疗,但这种差异不显著(P > 0.1)。(b)体重胸辐照和伊马替尼治疗后随访。每组五个老鼠随机选择,体重每两周。提出了均值±SE。* P < 0.01vs。RT组;# P < 0.01vs。对照组。

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支持生存数据我们也分析了动物的临床状态。我们发现,伊马替尼治疗在早期和晚期治疗手臂减肥也减毒核辐射临床不良反应如(图1 b在所有时间点检测,P < 0.02, 14周)和其他临床参数后,每周监控整个观察期。在特定的,伊马替尼早期和晚期改善临床状态包括动物行为(更糟糕的辐照后,提高了伊马替尼),tachypnoea和心率(更高的照射后,减少了伊马替尼)。再一次,明显不同的好处由伊马替尼在临床动物参数之间的两个伊马替尼计划没有被观察到。

计算机断层扫描的老鼠肺部

计算机断层扫描(CT)是用于获得一个独立的定性和定量测量小鼠肺纤维化,可以重复相同的动物。之前报道(24第16周后),典型的放射性肺纤维化的特点可见20 Gy辐照后包括不规则小叶间隔增厚,片状外围intralobular线性混浊和胸膜下蜂窝网状异常(图2)。纤维化疾病进展程度的CT图像与组织学及临床障碍相关。伊马替尼治疗能够显著降低辐射/辐射后的形态的迹象纤维化早期和晚期伊马替尼治疗的老鼠。除了形态学评估CT使定量评估肺纤维化的密度(量化Hounsfield单位(胡))。我们发现肺密度大大增加在12到24周后放疗(图2 b在辐照小鼠。伊马替尼在早期和晚期应用强烈抑制这种武器增加大约50% (P < 0.001)。越早开始治疗似乎是更有效地降低CT比后面的治疗肺纤维化的迹象,但这种趋势没有达到统计学意义(P > 0.1)。

图2
figure2

(a)高分辨率计算机断层扫描(CT)是一个非侵入性的定性和定量的工具纵向监测小鼠肺纤维化的进展。CT扫描显示小鼠肺纤维化的进展代表20 Gy整个胸腔辐照后(RT)和治疗伊马替尼治疗3天,2周后开始放疗(RT)。纤维化的特点是弥漫性双边领域的“毛玻璃”衰减和intralobular网状的透明。(b)定量肺密度值来自CT扫描。相同的5个随机选择在每个治疗组小鼠在纵向研究CT检查每2周。8个感兴趣的区域(ROI)在肺和肺密度随机选择(Hounsfield单位(胡))确定为每个ROI。均值±SE。* P < 0.01vs。RT组;# P < 0.01vs。对照组。

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辐照后的组织学评估肺纤维化

正常肺组织假定接触照射有两个公认的副作用:急性/亚急性炎症和纤维化长期后遗症[11,27- - - - - -29日]。为了更好地理解辐射诱导肺纤维化的发病过程,并评估调制辐射和伊马替尼之后,老鼠被选为分析白细胞浸润、水肿和胶原沉积,肺泡隔增厚有关。

如前所述的辐射反应是观察到的是双向的,最初由急性和亚急性肺炎,紧随其后的是纤维发生的发生(27]。肺炎的组织学特征的发现阶段的辐射响应突出在肺泡和肺间质炎性细胞浸润同时间质水肿(图3)。两参数表现出相似的动力学在急性期,达到其最大值约72小时后辐射损伤。急性辐射响应后,一周内白细胞计数自发消退(图4)。当伊马替尼政府开始在早期炎症治疗没有明显减少第一,辐射诱导急性白细胞高峰(P > 0.2),尽管伊马替尼在某种程度上影响了炎症,伊马替尼的趋势被认为无足轻重的趋势减少急性炎症减少水肿和白细胞计数。

图3
图3

(a)的显微照片)彩色小鼠肺组织部分)控制老鼠,b)辐照小鼠(20 Gy, RT)和小鼠接受伊马替尼开始3天(c)或胸辐照后2周(d)。白细胞浸润是标有星号。(b)显微照片的)染色在16周的小鼠肺组织部分)控制老鼠,b)辐照小鼠(20 Gy, RT)和小鼠接受伊马替尼开始3天(c)或胸辐照后2周(d)。成纤维细胞是标有箭头。(c)显微照片的)染色在20周从肺组织部分)控制老鼠,b)辐照小鼠(20 Gy, RT)和小鼠接受伊马替尼开始3天(c)或胸辐照后2周(d)。胶原蛋白口供都标有#。

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图4
装具

(一)作为炎症参数定量分析白细胞数。酒吧是意味着±SE。* p < 0.05vs。控制。§p < 0.05vs。辐射只对早期和晚期伊马替尼时间表。(b)定量分析隔膜厚度作为纤维参数呈现细胞外胶原的沉积。酒吧是意味着±SE。* p < 0.05vs。控制。§p < 0.05vs。辐射,对早期和晚期伊马替尼时间表。

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辐照肺组织学分析进一步显示纤维化的发展进步的胶原蛋白沉积在第12周(图3 b)。这种纤维发生阶段的特点是发展的典型的成纤维细胞疫源地和旺盛的细胞外基质沉积辐照肺(图3 c)。伊马替尼计划减少胶原蛋白沉积和隔膜的厚度(图4 b),而早期的政府似乎比晚更有效管理。在辐照小鼠,后纤维发生阶段伴随着强大的第二个出现白细胞浸润,开始几周后辐照和达到了顶峰大约20周后照射。

在稍后时间点(> 20周)纤维化病灶进化和合并成广泛的纤维化肺结构的重构。此外,在辐照肺第二出现进步fibrosis-related白细胞浸润一直持续到纤维化过程描述的形态(26周)完成。图4还表明,第二个方面的炎症反应也减少白细胞计数减少了早期和晚期伊马替尼治疗(P < 0.05)。在这里,越早开始药物治疗往往是更有效的比后来的治疗开始,但这种差异没有统计学意义(P > 0.5)。

讨论

我们确认伊马替尼(格列卫©)治疗是一种有效的策略来减弱放射性肺纤维化小鼠。有益的药物效应存在,即使药物管理局开始两周后辐射时急性辐射相关炎症完全消退。antifibrotic药物有效辐射诱导炎症后表明,辐射后纤维的命运并不完全取决于早期炎症活动,而是通过复杂的二次信号过程(27- - - - - -31日]。因此本文证实和扩展了以前的出版物在伊马替尼显示出有益的antifibrotic影响辐射诱导的肺纤维化模型如果药物治疗开始之前或之后辐射的侮辱,但在急性炎症(27]。

两种药物治疗早期和晚期开始能够减弱辐射诱导的肺纤维化的发展期间,组织学分析如图所示肺纤维发生的相对长时间课程26周。伊马替尼明显减弱纤维母细胞的发展焦点和随后的肺架构的重构。伊马替尼的形态有利影响与定性和定量的高分辨率计算机断层扫描老鼠肺部。此外,一个重要的生存利益和减少临床发病率伊马替尼治疗老鼠被认为对治疗时间表。

早些时候比较(3天)vs。后来伊马替尼治疗开始辐射(2周后)我们发现越早开始治疗是有益的对所有端点检测(组织学、生存、CT监测、临床行为),但这个优势倾向于早期治疗没有达到统计学意义。

炎症和纤维化的辩论的一个假设是纤维化可以避免早期炎症级联如果发生不可逆转的组织损伤(之前被打断7]。但是,早期抗炎治疗,即使在结合强大的immunosuppressives,未能改善临床的疾病的结果(7,11]。因此,急性炎症可能不是唯一的纤维化反应的发展至关重要的一步。在我们的设置中,尽管早期的伊马替尼开始显著减少急性炎症反应和后开始做(原定故意不干扰急性炎症),该药物还减毒肺纤维化的发生和发展。相反,第二种炎症反应发生在12周后辐射,大大减弱了伊马替尼的日程安排。因此后基质组成的纤维发生的抑制细胞迁移、增殖和细胞外基质沉积似乎是一个主要药物目标。

一个可行的假设是,伊马替尼的antifibrotic影响辐射肺模型是通过抑制PDGF传达的信号,尽管伊马替尼已经证明显示标记活动对至少3激酶:Bcr / Abl, c - kit, PDGFR-α和-β都可以与纤维化,特别是结合TGF-β信号(22- - - - - -24]。PDGF的潜在作用信号发展的肺纤维化,进而治疗纤维化通过抑制PDGF在特发性肺纤维化信号支持数据,石棉,博来霉素和放射性肺纤维化以及在其他器官,如肾脏纤维化,肝、皮肤、心脏(16- - - - - -18,23- - - - - -26]。因此,连同数据辐射诱导PDGF表达和PDGFR磷酸化在体外和在活的有机体内激酶抑制剂的抑制,我们相信PDGFR信号的抑制是背后的关键机制功能的发现(27,30.]。

然而,不能排除一个重要Bcr / Abl的主要角色,c - kit,或鉴定及通路和一个也应该记住ATP-competitive激酶抑制剂很少表现出完整的选择性。因此许多额外的数据对我们的数据可以获得更好的机械的理解。同时,它将很难证明一个或多个特定激酶/激酶导致一个或多个蛋白表达事件和其他级联负责伊马替尼的有益作用。例如,尽管其他人和我们先前表明,PDGF RTKI PDGFR抑制磷酸化在活的有机体内这可能导致了福利,也被报道,伊马替尼的c - kit效果和其链接及可能是负责任的有益antifibrotic通路(22]。

此外,数据也应该被理解,可能还有额外的潜在的脱靶效应。这样的脱靶效应可能导致antifibrotic影响这些化合物。而不是指出单个蛋白质或基因,可想而知,纤维化的发展不是一个单一的步骤的事件,而是一个不平衡的生理稳态系统涉及许多球员。在这些术语纤维发生可能被描述为一个稳态系统的转向profibrotic状态结果,整个过程只能被理解为一个基因和蛋白质网络的转变可能要求系统生物学方法更深入和更正确的理解32- - - - - -34]。

网络的想法也许是培养,例如PDGF纤维化信号本身并不是独家的特性研究,但也被称为癌症研究的一个重要信号,因为PDGF信号被认为是癌细胞的驱动力和已知proangiogenic [35]。因此,抑制PDGF信号正在调查仅作为抗癌药物,结合化疗和放疗(36- - - - - -40]。因此,一个双重的理由使用PDGF RTKI放射肿瘤学可能展开:首先,采用抑制PDGF的抗癌效应,第二,同时减少纤维化在放射治疗(常见的不良副作用41,42]。然而,再一次,不可能单一途径抑制可以完全预防肺纤维化,考虑相关的复杂的遗传网络这个复杂的过程。虽然我们的数据表明,纤维化可以减毒或延迟,它仍然进展,尽管伊马替尼。因此,RTKI应该考虑上下文中的其他药物治疗,特别是,至于其他药物,潜在的副作用如毒性已经报道了伊马替尼(43]。

结论

综上所述,我们在这里展示,药物治疗使用伊马替尼可能是一个有用的治疗方法来减弱放射性肺纤维化或其他类型的纤维化,即使在展品的利益损害的侮辱和急性炎症完全消退。

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下载参考

确认

我们要感谢亚历山德拉Tietz和彼得佩斯克斯证伪这博士学位。这项工作是支持部分由106997年德意志Krebshilfe DFG国家重点研究项目肿瘤血管接口(SPP1190)和美国国家航空航天局/ NSCOR NNJ04HJ12G,的Tumorzentum Heidelberg-Mannheim,和BMBF 03 nuk004a-c。

作者信息

从属关系

  1. 放射肿瘤学部门,德国癌症研究中心(DKFZ), Im Neuenheimer菲尔德280年,69120年,德国海德堡

    阿米尔Abdollahi Minglun Li & Peter Huber

  2. 分子病理学,德国癌症研究中心(DKFZ), Im Neuenheimer菲尔德280年,69120年,德国海德堡

    未Grone

  3. 3 m医药、保罗、锰、55144,美国

    Kenneth E利普森

  4. 放射肿瘤学部门,海德堡大学医学院,69120年,德国海德堡

    阿米尔Abdollahi & Peter Huber

  5. 放射肿瘤学、慕尼黑大学医学院,81377年,德国慕尼黑

    Minglun Li &老人贝尔卡

  6. Fibrogen南旧金山,CA, 94080年,美国

    Kenneth E利普森

作者
  1. Minglun李
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  2. 阿米尔Abdollahi
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  3. 未Grone
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  4. Kenneth E利普森
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  5. 老人贝尔卡
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  6. 彼得·E Huber
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相应的作者

对彼得E Huber对应。

额外的信息

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

毫升进行实验,分析数据及参与写作手稿。AA参与设计研究和分析数据。凯尔参与研究设计和写作手稿。HJG表现和组织学分析。PEH设计研究,分析数据和写的手稿。所有作者批准了最终版本的手稿。

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权利和权限

188滚球软件这篇文章发表在生物医学中心有限公司的许可证。这是一个开放的文章是分布式知识共享归属许可的条款(188滚球软件https://creativecommons.org/licenses/by/2.0),允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

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关于这篇文章

引用这篇文章

李米。,Abdollahi, A., Gröne, HJ.et al。甲磺酸伊马替尼治疗后期改善辐射诱导肺纤维化小鼠模型。Radiat杂志4,66 (2009)。https://doi.org/10.1186/1748 - 717 x - 4 - 66

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关键字

  • 伊马替尼
  • 特发性肺纤维化
  • 急性炎症
  • 肺纤维化
  • 伊马替尼治疗

放射肿瘤学

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