文摘gydF4y2Ba
特发性肺纤维化(IPF)的特点是myofibroblast扩散导致结构破坏。无论是原点还是的继续扩散myofibroblasts是很好理解的。gydF4y2Ba
肺移植人类IPF calretinin被免疫组织化学染色,胸膜间皮的细胞(pmc)的标志。慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺囊性纤维化(CF)作为控制。pmc的数量每100个有核细胞和显微照片估计随着纤维化的阿什克罗夫特得分。鼠标pmc表达绿色荧光蛋白(GFP)或标签与纳米粒子注入小鼠给予鼻内的胸膜空间转化生长因子(TGF) -β1。小鼠肺灌洗了GFP的存在,平滑肌α-actin(α-SMA)和calretinin。gydF4y2Ba
Calretinin-positive pmc被发现在IPF肺,但不是在慢性阻塞性肺病或CF肺。私营军事公司的数量与阿什克罗夫特得分。在老鼠身上,nanoparticle-laden pmc被恢复的支气管肺泡灌洗,这取决于TGF-β1剂量。荧光染色法显示,GFP-expressing pmcα-SMA表达式,co-localisation GFP和α-SMA。gydF4y2Ba
私营军事公司可以通过肺和流量显示myofibroblast表型标记。pmc IPF的肺中,他们的数量与IPF严重性。自IPF大概开始胸膜下,私营军事公司可以发挥致病的作用gydF4y2Ba通过gydF4y2Bamesothelial-mesenchymal过渡。gydF4y2Ba
- 细胞贩运gydF4y2Ba
- epithelial-mesenchymal过渡gydF4y2Ba
- 特发性肺纤维化gydF4y2Ba
- mesothelial-mesenchymal过渡gydF4y2Ba
- 发病机理gydF4y2Ba
- 胸膜间皮的细胞gydF4y2Ba
特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性肺病的特点是细胞增殖myofibroblasts造成的实质和结构变化。原因不是很清楚,这一过程被认为在胸膜下区开始,然后扩展集中。表达平滑肌增殖myofibroblastsα-actin(α-SMA)被认为是关键的细胞负责IPF的病理变化,它的特点是细胞外基质的沉积增加组件,包括胶原蛋白(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。这些myofibroblasts的起源和成纤维细胞的分子机制参与其形成的焦点显然是理解。各种渠道被假定为这些myofibroblasts起源,包括循环祖细胞(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和居民间充质细胞gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
目前认为,成纤维细胞,在某种程度上,从当地组织后epithelial-mesenchymal过渡的过程(EMT) [gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。我们最近演示了gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba胸膜间皮的细胞(pmc)有能力进入myofibroblast表型和接受haptotactic迁移转化生长因子(TGF) -β1 [gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。因此,我们提出这样一个过程也可能发生gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba,导致IPF的发现出现在组织病理学特征。这个过程可以计价为“mesothelial-mesenchymal过渡”,一个专门的EMT形式。gydF4y2Ba
胸膜间皮是新陈代谢活跃的单层细胞,毯子胸壁和肺壁和内脏。在实质炎症,pmc暴露于微环境与高水平的细胞因子,趋化因子和生长因子,包括TGF-β1 [gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。TGF-β1被认为是一个总开关感应EMT在各器官的纤维化的过程,包括肺(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。压力或伤害,pmc达到可塑性,失去极性和间皮的标记。pmc的细胞转变导致细胞骨架重组,这些细胞获得轴形状和表达间充质标记。转换后的pmc失去的表达adherens交界蛋白质钙粘蛋白和N-cadherin,以及细胞角蛋白。gydF4y2Ba
因为它的亲密接近肺实质,胸膜可以应对炎性细胞因子释放的外生吸入制剂在动物(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]以及人类[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。因此,IPF可能是疾病吸入介质导致实质释放细胞因子,如TGF-β1,导致间皮的激活,EMT和随后的激活myofibroblasts趋触性纤维化形成一个级联网络,从胸膜下区和摄取的向门gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
事实上,最近的一项研究表明,IPF的病变特点,成纤维细胞的焦点,不是离散的上皮损伤和修复(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。相反,成纤维细胞的焦点上看到二维组织病理学部分是一个复杂和高度互连网的多克隆纤维组织反应,而不是恶性的。三维重建显示入侵的前缘从胸膜延伸到底层的实质。gydF4y2Ba
有趣的是,在小鼠模型的胸膜腔内博来霉素和炭黑合并施打,胸膜纤维化了扩展到实质(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。纤维化的胸膜下分布重现IPF的组织病理学。碳颗粒被认为是“第二次打击”,类似于香烟,可以用适当的表型,使病人IPF (gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
所有的这些发现表明胸膜EMT的可以是一个来源在IPF侵入肺成纤维细胞的增殖。因此,在我们的研究中,我们假设,pmc流量通过IPF肺而接受EMT导致纤维化。我们还提出,这个模式的关键要素很难研究人体组织可以重现TGF-β1肺纤维化小鼠模型,进一步验证我们提出的发病的机制。gydF4y2Ba
材料和方法gydF4y2Ba
肺移植IPFgydF4y2Ba
获得知情同意后,肺的IPF患者,慢性阻塞性肺疾病(COPD),囊性纤维化(CF)和特发性肺动脉高压(IPAH)肺移植后保存在Inova费尔法克斯医院(美国弗吉尼亚州瀑布教堂)和佛罗里达大学的弗罗医院(美国佛罗里达州盖恩斯维尔)。一个病人接受了肺切除术出血从支气管石还包括控制。内的标本在福尔马林固定,石蜡和分段切片机在免疫组织化学染色标准的显微镜载玻片。所有活检都是从低叶和包括胸膜和在底下的组织。gydF4y2Ba
免疫组织化学和calretinin mesothelin人类肺部gydF4y2Ba
移植肺的幻灯片是孵化calretinin抗体(美国细胞品牌,Rocklin, CA)和mesothelin(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)在1/500和1/100稀释,分别为30分钟前在室温下洗和孵化二级生物素化的anti-mouse免疫球蛋白G抗体(美国向量实验室,伯林盖姆,CA)在室温下为30分钟。颜色是用VectaStain开发工具包(向量实验室)与VIP衬底,给洋红色/粉色,和diaminobenzidine (DAB),给一个棕色的颜色。浅绿色复染色是用于提高薄壁组织VIP和苏木精和民建联用作复染色。幻灯片呈现在400×放大。任何幻灯片的胸膜没有污点强烈calretinin被拒绝彩色不足和新幻灯片从同一组织染色。荧光显微镜也表现了这两种抗体,使用德克萨斯红和异硫氰酸荧光素(FITC)(绿色)标记二次抗体染色,如后所述。gydF4y2Ba
Calretinin-positive细胞计数gydF4y2Ba
两个观察者的视觉每个幻灯片从外植IPF肺。胸膜确认第一次的充足率calretinin染色可以证实。五显微照片然后采取随机,每显微照片calretinin-positive细胞的数量,有核细胞的总数记录。gydF4y2Ba
阿什克罗夫特得分gydF4y2Ba
对于所有IPF肺,阿什克罗夫特纤维化评分(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba)被指派为每个显微照片calretinin-positive细胞数。与calretinin-positive细胞计数,两个观察者阿什克罗夫特得分决定。gydF4y2Ba
临床数据gydF4y2Ba
机构审查委员会批准后,人口数据,肺功能测试,IPF的临床过程和细节,慢性阻塞性肺病和CF患者从电子医疗记录中提取Inova费尔法克斯医院和佛罗里达大学的弗罗医院。gydF4y2Ba
绿色荧光蛋白阳性鼠间皮的细胞gydF4y2Ba
机构动物保健委员会的批准后,肺的C57BL / 6 j小鼠(杰克逊实验室,巴尔港,我,美国)持续表达绿色荧光蛋白(GFP)是收获后安乐死。间皮的细胞被trypsinisation提取,我们之前的描述(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba],resuspended媒体- 199 (Gibco实验室、大岛,纽约,美国)含10%胎牛血清(的边后卫)(美国佐治亚州亚特兰大生物制剂,码),100 U·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba青霉素和100μg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba链霉素(Cellgro;美国弗吉尼亚州赫恩登,Mediatech)。这些细胞被镀在75 -厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba培养瓶(美国康宁合演公司,洛厄尔,MA)和37°C 5%孵化有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和95%的空气。媒介改变了隔天或根据需要。gydF4y2Ba
老鼠间皮的细胞培养gydF4y2Ba
老鼠间皮的细胞在初级文化被镀在75厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba培养瓶F12K介质(Gibco实验室)补充10% heat-inactivated的边后卫,100 U·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba青霉素、μg·100毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba链霉素,1%两性霉素B (Gibco实验室),1毫米丙酮酸钠(Gibco实验室)和4 - 10毫米(2-hydroxyethyl) 1-piperazine乙烷磺酸缓冲区(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)。细胞维持在37°C在湿润的气氛中有5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和95%的空气。媒介改变了隔天或根据需要。gydF4y2Ba
标签与纳米粒子老鼠间皮的细胞gydF4y2Ba
间皮的细胞(1×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)从C57BL / 6 j小鼠被镀在60毫米菜肴与血清F12K媒介。细胞孵化与二氧化硅纳米颗粒涂以四甲基异硫氰酸罗丹明(TRITC)染料在37°C在湿润的气氛中有5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和95%的空气24 h。硅纳米颗粒是无毒的培养细胞(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。孵化后,细胞被洗和离心机在400×5分钟gydF4y2BaggydF4y2Ba(1500 rpm),颗粒在200年resuspendedμL PBS移除任何免费的纳米颗粒和注射到老鼠的胸膜空间使用Angiocath(美国新泽西州,正欲富兰克林湖),如前所述[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
TGF-β1小鼠模型gydF4y2Ba
标签或GFP-positive鼠标间皮的细胞被注入的胸膜空间C57BL / 6 j小鼠使用我们先前描述技术(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。意外注入肺实质导致双边气胸和死亡,因为鼠标只有一个胸膜腔。TGF-β1 (PeproTech落基山,新泽西,美国)是鼻地在不同剂量肺部。在不同的跨度为肺后安乐死。肺是经过细心挑选、没有发现注入损伤肺。gydF4y2Ba
小鼠支气管肺泡灌洗、血清收集和组织收割gydF4y2Ba
支气管肺泡灌洗(BAL)进行了不同跨度为TRITC-laden pmc的胸膜腔内注射到老鼠后给予鼻内TGF-β1或盐水。流体被注入收集800 - 1000年μL汉克的平衡盐溶液(hbs)进入肺部gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba气管管子。液吸气,这个过程重复直到1600 - 2000年μL BAL液体收集。平衡液离心机在400×gydF4y2BaggydF4y2Ba(1500转)5分钟浮在表面的颗粒细胞和独立。BAL荧光的细胞进行分析阅读光密度在541海里。肺灌注gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba哈佛商学院的肺动脉清除红细胞。最佳切削温度(10月)化合物(800μL)是注射进入肺部gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba气管管子保护肺的架构。肺被收集并存储在10月进行冰冻切片分析。gydF4y2Ba
荧光显微镜gydF4y2Ba
与PBS洗两次后,冷冻小鼠肺组织部分和4%多聚甲醛固定在室温下10分钟。幻灯片是孵化anti-α-SMA兔子anti-mouse抗体(美国Biocare康科德,CA) 1 h和德克萨斯红山羊anti-rabbit抗体(表达载体)30分钟。细胞核染色4′,6-diamidino-2-phenylindole(分子探针,尤金,或者美国)10分钟在黑暗中。部分被洗两次与PBS和封面幻灯片安装使用SlowFade不变色工具包(分子探针)。GFP和德克萨斯州的红色信号分析在每一个组织使用特定的过滤器在荧光显微镜(蔡司LSM 510 Axiovert 200米;美国纽约蔡司,Thornwood)。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
12.2数据分析利用Excel软件(美国微软,微软,佤邦)。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
人口特征的学习小组gydF4y2Ba
28日患者纳入研究。他们的年龄从8到71年不等。所有的病人接受肺移植在2006和2009之间。16例诊断为IPF,八个COPD患者,与IPAH两个CF患者和一个病人。组织从一个病人患有严重的出血由于支气管石和要求还包括全肺切除术。诊断是根据普遍接受的标准为每一个疾病。gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba显示了人类受试者的特征包括在这项研究中。gydF4y2Ba
Calretinin-positive细胞与人类肺组织纤维化的程度gydF4y2Ba
我们彩色IPF人类肺部分calretinin和获得5每个试样的显微照片。calretinin-positive细胞被发现主要领域的间质纤维化。很少,他们也可以看到bronchioli及其周边地区。两个观察员估计纤维化程度的阿什克罗夫特得分,calretinin-positive细胞的数量和总数量的有核细胞显微照片。在这种情况下,两个观察者之间有小争执,阿什克罗夫特分数和/或calretinin-positive细胞平均的数量。如果分歧calretinin-positive数量的细胞> 15%,细胞数。总之,每个观察者有核细胞数> 40000。gydF4y2Ba
我们发现数量显著地相关性calretinin-positive细胞和纤维化的程度在一个给定的显微照片(gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)。我们还发现calretinin-positive细胞的数量每100人有核细胞与病人的阿什克罗夫特得分(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
免疫组织化学在人类calretinin肺部组织gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba显示的积极calretinin染色间皮的细胞从IPF患者肺纤维化。胸膜彩色强烈(粉红色),表明calretinin (gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)。实质染色时,calretinin-positive细胞被发现在薄壁组织(gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba)。COPD患者的肺样本分析时,只罕见calretinin-positive细胞在肺气肿的肺部组织。同样,只有罕见的calretinin-positive细胞在CF, IPAH和正常肺组织。gydF4y2Ba
免疫组织化学在人类mesothelin肺部组织gydF4y2Ba
Calretinin只有95%的敏感和86%的特定细胞间皮的起源(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。确认细胞检测到calretinin染色的间皮的起源,第二个污点,mesothelin,受雇。Mesothelin是73%的敏感和55%的特定的间皮(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba),但结合calretinin,进一步增加的敏感性和特异性细胞起源于胸膜。连续切片机部分取自IPF肺。相邻的部分是沾calretinin mesothelin使用完全相同的试剂,浓度和培养时间。同一集群的细胞染色calretinin积极(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba和c)也为mesothelin染色(gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba和d)。gydF4y2Ba
荧光显微镜calretinin和mesothelin在人类的肺部组织gydF4y2Ba
图3中情况gydF4y2Bacalretinin表明IPF肺,染色,展示积极的实质(德州红色)。此外,当相同的部分是彩色mesothelin (FITC),相同的细胞显示mesothelin积极性。染色的一致性并不是100%,预计将从间皮的标记间皮的起源有不同的敏感性和特异性。gydF4y2Ba
老鼠间皮的细胞满载TRITC纳米颗粒存在TGF-β1-treated BAL流体的老鼠gydF4y2Ba
图4一gydF4y2Ba显示了荧光的增加剂量和时间的方式从TGF-β1-treated BAL老鼠与生理盐水相比控制老鼠。结果每组代表三个老鼠的意思。gydF4y2Ba图4 bgydF4y2Ba和c显示荧光成像技术的矿山流体从TGF-β1 -和saline-treated老鼠。球流体从小鼠接受1.5 ng TGF-β1含有纳米颗粒的流体为24小时,从盐水控制老鼠没有。gydF4y2Ba图4 d-fgydF4y2Ba肺组织病理学的荧光成像技术。薄壁组织内部的纳米粒子被发现有1.5 ng TGF-β1 12 h (gydF4y2Ba图4 egydF4y2Ba与生理盐水),而没有看到(gydF4y2Ba图4 dgydF4y2Ba)。即使在48 h,胸膜表面的纳米粒子仍用生理盐水(gydF4y2Ba图4 fgydF4y2Ba)。在一起,这些数据表明,这些细胞,注入胸腔的空间时,虽然实质,迁移的影响下TGF-β1。gydF4y2Ba
GFP-expressing老鼠间皮的细胞迁移到TGF-β1-treated小鼠的肺实质gydF4y2Ba
进一步确认结果与nanoparticle-laden间皮的细胞中发现球在TGF-β1-inoculated老鼠,我们重复了同样的实验,但注射GFP-expressing到胸膜间皮的细胞空间TGF-β1或盐水预处理的老鼠。gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba显示了一个GFP-positive信号小鼠的肺实质内处理TGF-β1与saline-inoculated老鼠。这表明GFP-expressing的迁移从胸膜间皮的细胞空间薄壁组织,当老鼠TGF-β1对待。此外,当沾德克萨斯红α-SMA, GFP-labelled细胞表现出黄色,表明表达α-SMA GFP-labelled pmc开始。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
在这项研究中,我们演示了calretinin-positive的存在细胞移植在IPF的肺部组织。这种现象似乎是特定于IPF患者,因为我们观察到只罕见calretinin-positive细胞在正常肺组织,肺气肿的肺组织和CF的肺部组织。正如白细胞吸引区域的感染和炎症gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba趋化性,这些pmc似乎纤维化领域所吸引。gydF4y2Ba
我们能够展示的数量之间的相关性calretinin-positive薄壁组织细胞和纤维化的程度变化,阿什克罗夫特的得分来衡量。calretinin-positive细胞的数量是否测量作为原始数字或百分比的总有核细胞的显微照片,纤维化程度的相关性是非常重要的。阿什克罗夫特得分最初是1988年,但在20多岁,它一直保持最好的和最持久的组织病理学分级评分肺纤维化(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。规模从0开始,这表明正常的肺;1分代表最小的纤维化,3代表最小的纤维化与保留建筑,5表示明确的失真与纤维带,7表示严重的失真与蜂窝变化和8意味着总纤维闭塞。gydF4y2Ba
这些细胞可以起源于胸膜表面,入侵的肺实质,是由我们的TGF-β1证实小鼠模型。这个过程是剂量,以及时间。我们是否看着pmc和GFP标记或纳米粒子,这些细胞侵入肺实质TGF-β1,著名生长因子诱导纤维化小鼠模型。gydF4y2Ba
本文工作是我们最近的后续研究显示haptotactic pmc的迁移gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。培养pmc暴露profibrotic刺激时,如TGF-β1,他们接受了EMT Smad2-dependent的方式。这些细胞的表型改变α-SMA的成纤维细胞的形态与同时表达,纤维母细胞特定蛋白1,和i型胶原这种转变是伴随着这些细胞迁移沿TGF-β1梯度。gydF4y2Ba
小鼠和人类层之间有重要的区别。在老鼠身上,间皮的层位于靠近薄壁组织,但在人类,在底下的脉管系统和基质。因此,间皮的贩卖人类解剖障碍需要克服比小鼠的情况。因此,推断的结果从老鼠到人类必须谨慎进行。gydF4y2Ba
传统上,私营军事公司一直认为保持相对静止的反对表面肺和胸壁。他们的主要目的已经被认为是生产润滑层胸膜液促进肺的扩张通过减少摩擦与胸腔的将肌肉骨骼结构。他们的角色在宿主防御和对抗感染,积脓症等,也被认可(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。然而,尽管靠近肺实质,尽管胸膜下模式中看到一些肺部疾病,胸膜一直被认为是一个无辜的旁观者在薄壁组织的疾病。胸膜斑从实质石棉肺疾病和积脓症感染与这个概念实质一致可以影响胸膜,但不是gydF4y2Ba反之亦然gydF4y2Ba。我们的研究支持这一概念,相反也成立。在IPF因此,我们推测,这个新陈代谢活跃层细胞可能比此前认为的更加重要的病理生理。gydF4y2Ba
IPF也是以基础优势。然而,有越来越多的证据表明,基因突变可能负责的缺席apicobasal梯度(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。我们的研究没有解决这个现象,因为所有活检标本取自叶越低,也没有我们试图寻找这样的突变。gydF4y2Ba
有趣的是,在文献中有提示,间皮的细胞不是静止的,和更适应当地的比曾经认为微环境。私营军事公司可以通过肺实质和交通出现在纵隔淋巴结(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。间皮瘤可以误诊为转移的时候,事实上,它是局部的(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。类似的过程一直在腹膜。可以误诊为卵巢癌转移,因为盆腔腹膜间皮的细胞淋巴结的存在(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]。因此,它很可能通过肺部pmc交通在病理条件下,也许在生理条件下以较慢的速度。gydF4y2Ba
我们的工作建立在D的开创性工作gydF4y2BaecolognegydF4y2Baet al。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba42gydF4y2Ba),证明了一致的发现在不同的肝纤维化模型。虽然我们的模型使用吸入TGF-β1 DgydF4y2BaecolognegydF4y2Baet al。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba42gydF4y2Ba)使用adenovirally瞬态TGF-β1表达介导的胸膜间皮,导致肋膜胸膜纤维化,但没有。有胸膜下实质纤维化gydF4y2Ba通过gydF4y2BaEMT,但没有在胸壁。因为我们相信一个吸入刺激可能导致IPF比胸膜感染,我们选择TGF-β1送货gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba在我们的模型和关联,吸入人类IPF的组织病理学。然而,我们的模型有一个重要的限制,因为它是一个短期模型,无法量化纤维化的发展,如使用羟脯氨酸测定。gydF4y2Ba
最近的证据表明,胸膜表面对吸入性抗原的反应非常迅速。吸入卵白蛋白产生胸膜水肿可检测由磁共振成像和组织病理学在3 h。因此,很可能环境代理可以引发一连串的胸膜炎症,发起一波又一波的纤维化引起的贩卖pmc,它所经历的EMT正常实质转变成蜂窝肺心的方式。gydF4y2Ba
肺纤维化由石棉引起与上述假设可能分享某些相似之处。石棉肺疾病可以几十年之后最初的接触,慢慢的粒子迁移从实质到胸膜(gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]。在许多情况下,纤维可能不再被探测到,大概被巨噬细胞或组织catabolised酶(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。然而,即使在这种情况下,由石棉带来的变化最终会导致间皮瘤,可能由慢性实质激活或炎症。因此,胸膜和薄壁组织可以在多个肺产生病理条件下,交互和IPF可能只是其中一个临床的范例。gydF4y2Ba
我们的研究结果提出的问题是否pmc特异表达会导致IPF。看起来我们的数据确实满足至少部分因果关系的标准(gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。其中包括发现间皮的肺实质细胞的存在是相对特定的IPF,和似乎并没有发生在慢性阻塞性肺病或CF。我们计算更多的pmc的地区有更高等级的纤维化。此外,私营军事公司由一个更高比例的细胞纤维化等级较高的地区。因此之间的关联强度的地理异质性纤维化和间皮的细胞的数量表明,可能存在剂量反应关系。这是进一步支持的剂量反应关系在我们的TGF-β1和肺纤维化小鼠模型。鉴于间皮的EMT的发现细胞gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba生物,似乎合理的间皮的细胞可能转变成myofibroblastsgydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
虽然它是可能的,事实上,其他细胞谱系导致纤维化gydF4y2Ba通过gydF4y2BaEMT、胸膜EMT的观念可能会引起或导致纤维化是合理的,符合自然历史和生物的疾病。具体地说,这种疾病是已知的胸膜下开始,进展到实质,暗示向心入侵波纤维化是伴随着临床恶化。需要进一步的实验证据支持,包括使用选择性敲入小鼠永久标记成人细胞谱系,如私营军事公司。然而,我们的研究结果提供了初步证据表明,胸膜表面可能不是一个无辜的旁观者在这种致命疾病的发病机制。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
我们愿意承认c·考尔的仁慈。提供秘书支持c·达姆p·佩里和l·欧文斯(美国佛罗里达大学盖恩斯维尔,FL)。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
支持声明gydF4y2Ba
这项工作是由美国国立卫生研究院的资助R21AA014796 R01AI080349 V.B.安东尼。gydF4y2Ba
感兴趣的语句gydF4y2Ba
没有宣布。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2010年9月2日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2011年5月15日。gydF4y2Ba
- ©2012人队gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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