摘要
持续气道正压通气(CPAP)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种有效但繁琐的治疗方法。不服从的患者需要替代疗法。
我们研究了一种舌神经刺激方法:aura6000™系统的舌下神经刺激(THN)靶向治疗。位于第十二神经主干周围的多触点电极与植入的脉冲发生器相连,刺激神经节段,激活扩张肌。主要目的是改善经多导睡眠描记术测定的呼吸暂停/低通气指数(AHI) 3个月,并在治疗12个月后维持改善。14例手术患者中有13例成功植入。
12个月时,AHI从45±18下降到21±17,下降53% (p<0.001)。4%氧饱和度指数由29±20下降至15±16,觉醒指数由37±13下降至25±14,p均<0.001。Epworth嗜睡量表由11±7下降至8±4 (p=0.09)。然后患者既不疼痛也不清醒,均服从治疗。短暂性舌麻痹2例。
目前的研究是迄今为止报道的最长的舌下神经刺激研究。我们的结论是THN治疗不符合CPAP的OSA是安全有效的。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的特征是在持续努力呼吸的情况下反复出现呼吸停止。这种情况只发生在睡眠期间,是由于与睡眠相关的咽部神经肌肉活动减少而继发的完全或严重的咽部塌陷[1,2].每次呼吸暂停/低呼吸都会导致两个主要后果:1)氧饱和度降低;2)通过短暂的觉醒(称为微觉醒)来中断睡眠,从而恢复呼吸[3.].当这些症状每小时睡眠重复15-20次时,可能会出现临床后果,包括疲劳、白天嗜睡、易怒、认知障碍、夜尿症和动脉高血压[4,5].当呼吸暂停/低通气指数(AHI)为>30(>30事件·h−1),阻塞性睡眠呼吸暂停可导致心肌梗死、脑血管意外、车祸和过早死亡[6- - - - - -11].
阻塞性睡眠呼吸暂停很容易治疗,可在睡眠期间,整晚及每晚通过鼻腔持续气道正压通气[12].正压力将咽壁推开,使受试者得以呼吸,从而入睡。12].许多病人接受这种繁琐的治疗,症状立即得到持久的缓解[13].然而,一些患者无法适应CPAP,仍未得到治疗[14].替代治疗(体位性OSA避免仰卧卧位、下颌骨推进装置或咽气道手术改造)对轻度OSA可能有用,但对中度或重度OSA几乎没有帮助[13].唯一被证明有效的替代方法是气管造口术,但现在很少有人考虑这种方法。因此,寻找新的治疗方案仍然是必要的。
电刺激咽肌是一种很有前途的替代方法,可以在整个睡眠期间保持咽气道开放,抵消与睡眠有关的肌肉张力下降。刺激金舌肌可以有效扩张咽的假设在20世纪90年代末首次得到验证,最近又在两项不同的行业赞助研究中得到验证[15- - - - - -18].然而,舌肌是舌头的一部分,是一个复杂的结构,内部和外部的肌肉就像一个水压器[19].那种认为舌肌可以单独受到刺激,而不会引起其他舌外肌肉和舌内肌肉的共同激活的假设,可能是过于简单化了。事实上,一方面,舌骨水平段的一部分插入舌骨[20.],因此,它的激活将改变决定舌骨位置的力平衡,从而改变茎突舌舌肌和舌舌肌的不同反应。另一方面,由于舌舌肌的收缩而引起的舌头体积的变化,会根据舌内肌肉活动的变化而导致形状的变化,这是不能仅通过简单地刺激舌舌肌来预测的[21].可以想象,刺激不是一块而是几块舌肌,达到净扩大咽部的效果,可以解决呼吸暂停和低呼吸。由于所有的舌头肌肉都受舌下神经支配,在舌下神经分支之前,选择性地刺激舌下神经的近端部分,可能会对几块肌肉产生有利的净效果。本报告介绍了一项为期12个月的安全性和有效性研究的结果。
材料与方法
刺激设备
aura6000™系统(ImThera Medical Inc., San Diego, CA, USA)由一个植入脉冲发生器(IPG),一个包含电池和刺激系统(硬件和软件)的小植入物,以及一个带有8毫米软硅胶套的多电极导线,其中包含六个独立电极,连接到IPG通过一种皮下穿隧道的铅线。IPG被植入上胸皮下袋,而电极袖带缠绕在靠近二腹肌中间肌腱的舌下神经周围,使六个刺激电极与舌下神经近端圆柱形体呈放射状接触。
IPG电池可充电。通过外部远程控制充电器(RCC)和充电线圈在两块磁铁的帮助下放置在IPG上进行经皮充电。充电时间约为1小时。每晚刺激的开始、暂停和结束都使用相同的RCC。IPG具有记录实际充电和使用情况的日志内存。
刺激协议
最初,对术后3-4周清醒的坐位患者进行滴定刺激。每次接触都受到刺激,直到患者感到无痛的感觉(感觉阈值)。此后,每一次接触都被再次刺激,直到观察到大量的运动通过咽纤维内窥镜(运动阈值)。在大多数患者中,舌底有腹侧运动,同时牵拉会厌(图2在线补充视频记录),在少数情况下,我们看到半咽部僵硬,移位很小。选择效果最好的接触器进行刺激治疗。然后患者接受第一次刺激多导睡眠描记术(PSG)。
在最后12个月的记录前重复滴定,这一次患者半卧位,并使用2mg咪达唑仑促进放松(并经常睡眠)。通过光纤咽镜在咽部评估舌头的体积运动,并通过将光纤内窥镜的尖端放在患者戴着口套的口腔入口处来评估舌头的体积运动(图3).
在补充材料中给出了该装置、刺激技术和手术程序的详细描述。
研究设计
这是一项开放标签、单点、单臂的安全性和有效性研究,研究对象为因CPAP不耐受而未经治疗的中重度OSA患者。该设备和方案已获得比利时联邦药品和医疗器械局(Agence Fédérale de Médicaments et producits de Santé)和Université鲁汶天主教伦理委员会(比利时布鲁塞尔)的批准。这项研究注册在www.clinicaltrials.gov(NCT01532180).
结果
主要的安全措施是不良事件(AEs)的数量和类型。我们记录了每次就诊时的ae,以及它们发生的时间。在整个研究过程中,患者可以充分接触医疗和手术团队。不良事件分为严重不良事件和简单不良事件。我们增加了一类技术ae,与设备相关,影响患者管理,但本身不会导致不良健康后果。
主要疗效指标是3个月和12个月多导睡眠描记术中AHI相对于术前基线的平均变化。次要结果包括氧去饱和指数(ODI)、Epworth嗜睡量表、疲劳严重程度量表以及睡眠数量和质量参数较基线的平均变化。
病人的选择
我们选择了患有psg证实的完全阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的患者,根据比利时社会保障规则,他们有资格获得CPAP治疗报销,该规则要求AHI至少为每小时睡眠20次。患者过去使用过CPAP,要么停止治疗,要么完全拒绝使用CPAP。部分病人已在多项手术治疗失败(表1).所有患者在研究开始前均给予书面同意。
纳入标准包括基线AHI≥20个事件·h−1,拒绝CPAP治疗,体重指数(BMI) 25-40 kg·m−2,年龄25-70岁,修正Mallampati评分从I到III,腭扁桃体评估为0,1或2级[18].呼吸暂停或低通气指数的受试者没有优先选择。排除标准包括怀孕、中枢睡眠呼吸暂停(CSA)、诊断为不安分腿综合征或失眠、存在综合征性颅面异常、临床扁桃体肿大(3级或4级)、改良Mallampati评分IV、存在阻塞性鼻息肉、当前酗酒或药物滥用、精神障碍以及无法给予有效知情同意或无法遵守随访要求的受试者。
多导睡眠描记术
全天PSG记录脑电图3路、眼电2路、颏肌电1路、导联心电图1路。从粘在病人脖子上的麦克风中获取鼾声。用鼻导管评估鼻腔流动,用口鼻热电偶评估口腔流动,并作为备份鼻信号。两个未校准的感应弹力带监测胸部和腹部呼吸运动。通过放置在胸骨上方的传感器估计体位,通过脉搏血氧仪的手指传感器获得氧饱和度和脉搏率。通过放置在左右脚踝上的两个压电传感器计算周期性腿部运动(Medatec BrainNet,布鲁塞尔,比利时)。根据Rechtschaffen和Kales的研究,将第三和第四阶段非快速眼动睡眠合并,人工分析了多工睡眠图。根据美国睡眠医学学会对微觉醒进行评分,并报告为每小时睡眠的微觉醒次数或微觉醒指数。呼吸暂停和低通气是根据美国睡眠医学学会的规则进行识别的,低通气定义为血流信号下降≥30%,持续≥10秒,并引起≥4%的氧饱和度下降或微唤醒。每小时睡眠中出现呼吸暂停和低呼吸的次数称为AHI。 The percentage of apnoeas and hypopnoeas in the supine position is also reported. The ODI was defined as the number of falls in oxygen saturation ≥4% per hour of sleep.
研究课程
术后1周观察患者,评估手术部位并记录ae。手术后约1个月进行了第一次滴定,随后进行了第一次PSG刺激参数调整。在夜间,进一步调整刺激参数,以减少剩余的呼吸暂停和低呼吸。这涉及改变刺激电流,接触刺激时间,刺激频率或阴极相持续时间在先前选定的触点。改变有时会成功地改善情况。在其他时候,这些变化会引起疼痛的感觉。患者按照第一组参数出院回家,并被指示开始日常治疗。患者使用专用的RCC启动睡眠过程,然后在预定的7小时刺激时间内开始刺激45分钟。然后定期对他们进行检查,直到第三个月,在那里进行新的PSG检查。再次,在睡眠期间调整刺激参数以改善残留事件,患者在第二天早上离开时使用新的设置。 Again, patients were seen at regular intervals and whenever they needed between scheduled visits. AEs were always sought and recorded, and when time permitted the compliance log was downloaded. Final data were recorded at 12 months, after a new titration, during a final PSG.
统计分析
数据以均数±表示sd.使用线性、重复测量回归模型评估基线和两次随访之间的统计学差异。为了适应模型假设,需要对AHI、唤醒指数、ODI和睡眠潜伏期进行对数转换。复合对称协方差矩阵足以模拟所有终点的学科间变异性。为了确定是否有相当数量的患者在治疗3个月和12个月时都对治疗有反应,进行了等二项比例的卡方检验;p值<0.05认为有统计学意义。所有统计分析采用SAS Version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA),并由独立顾问(INTEGRA Group, Brooklyn Park, MN, USA)进行。
结果
病人
14名患者(1名女性)参与了这项研究。他们的主要人体测量学特征,共病和与OSA相关的历史描述在表1.13例患者为中度至重度阻塞性呼吸暂停,1例既往诊断为重度阻塞性呼吸暂停的患者同时伴有梗阻性和中枢性呼吸暂停(该患者因慢性背部疼痛而植入吗啡泵,在研究期间正在服用催眠药物)。
急性手术结果
13名受试者成功植入。由于手术中发现IPG接头有缺陷,有一名受试者未能纳入研究。随后,所有材料都被外植,受试者恢复正常,但不再参与进一步的研究。除一名受试者外,其余受试者均将IPG植入右侧。该受试者右侧有Port-a-Cath®(Smiths Medical, St Paul, MN, USA)。10名受试者在术后一天出院,而3名伤口持续引流的受试者在医院多留了一天。用简单的止痛药可以很好地控制疼痛。所有受试者在手术后的晚上都能吃能喝,到达病房时都能说话并能控制舌头的运动。平均手术时间110 min(范围85-145 min)。
主要的结果
图2而且3.显示我们在滴定时观察到的运动类型,咽气道扩大,口半舌变平。舌底和舌的运动应该有利于鼻腔和口腔呼吸。刺激引起的视频图像和声音变化可以从在线补充材料中获得。图3表明不同的接触会刺激不同的神经纤维,导致不同的舌头运动,有些会扩大咽部和腭舌间隙,而另一些则没有任何有益的效果。表2显示主要结果数据。在所有13名受试者中,AHI在12个月时显著下降,从45.2±17.8(基线)降至21.0±16.5 (表1而且图4), ODI由29.2±19.6下降至15.3±16.2,觉醒指数由36.8±12.5下降至24.9±13.7。在基线时,背卧的呼吸暂停和低通气仅为35±28%,在3(47±35)个月和12(56±27)个月时增加,差异有统计学意义(p<0.03)。在整个研究过程中,总睡眠时间没有变化,平均值超过400分钟(表2).BMI在整个研究过程中没有变化(初始和最终BMI 31±3 kg·m−2).
我们在三个受试者中未能获得令人满意的临床结果。其中一名受试者的小舌异常大而长(图2c和d),其中一名受试者有明显的CSA,最后一名受试者(最严重和肥胖的受试者,基线AHI为80事件·h−1BMI 39 kg·m−2),并没有找到特别的原因。将这些受试者排除在外进行子集分析:其余10名受试者(应答者)的平均AHI在3个月时从41.5±13.1下降到14.3±8.8,在12个月时从13.2±5.5,ODI在3个月时从23.1±10.2下降到7.6±4.1,在12个月时从7.8±5.3,微觉醒在3个月时从34.8±6.7下降到21.0±9.0,在12个月时从20.4±8.1。虽然基线数据与3个月和12个月数据之间的差异更大,但结果的总体趋势没有变化。
白天嗜睡在3个月时显著减少,并在12个月时呈现下降趋势,而通过疲劳严重程度量表(FSS)测量的主观疲劳在3个月和12个月时均有下降趋势(表3).应答者的FSS评分在3个月时从4.5±1.3下降到3.8±2.0,在12个月时下降到3.3±1.5。应答者的Epworth嗜睡量表得分在3个月时从9.4±4.4下降到5.6±5.4,在12个月时从7.0±4.3下降到4.3。
安全数据
AEs和sae
一名患者接受了手术,但由于IPG连接器有缺陷而无法植入。2例患者经历了短暂的同侧半舌麻痹,分别持续2和3个月,之后完全恢复。在一名患者中,这是无症状的,而另一名患者在此期间不能吹口哨。无其他因半舌麻痹而引起的主诉记录。1例术后肿胀持续2周。两名患者中有3个导联断裂,一个在研究早期,另两个在研究结束时。一名患者接受了再次手术和重新植入,但在研究结束时,他更换的铅芯破裂了。一个IPG在研究中期失败并被更换,患者完成了研究。一个病人出现了Twiddler's现象。IPG被手动重新定位,并继续进行增产作业。 There were no deaths in the study. No patient asked to exit the study or have the system explanted. All patients, including the nonresponders, continue to use the system. There were no infectious or haemorrhagic complications.
AEs技术
所有患者都经历了一次或多次技术性不良事件。最常见的是由于本研究中使用的外部设备(RCC和充电线圈)故障导致的短暂治疗中断,这些设备需要维修或更换。在这些故障事件得到处理后,所有患者都可以继续进行研究。几名患者在研究过程中报告了不舒服的刺激(通过降低刺激设置来解决),而两名患者要求向上调整,因为刺激感觉不太好。在三名患者中,白天开始睡眠会产生意想不到的令人惊讶但无痛的效果。补充表E1汇总了所有AEs。
讨论
单侧定向舌下神经刺激(THN)应用于未经治疗的严重OSA患者12个月,导致呼吸暂停和低通气在临床上和统计学上有显著改善,氧饱和度和睡眠片段减少。即。OSA综合征的主要生理病理事件。白天嗜睡和疲劳的主观症状趋于改善,尽管在基线时没有异常。
我们研究了大多数严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者。其中只有2例AHI <30次·h−1(AHI 25和26事件·h−1分别);其余患者的AHI均在31至80次·h之间−1.患者不是特别健康,有许多常见于阻塞性睡眠呼吸暂停(表1).然而,大多数患者表现出很大的改善,最终AHI和ODI结果低于可视为严重健康风险的水平。OSA的外科文献通常根据AHI和/或>每小时降低50%将患者分为有反应者和无反应者[17].这完全没有证据依据。AHI为30可能更相关,一些长期死亡率研究指出,它是OSA患者生存和死亡之间的边界[6,10,11,20.],构成中度和重度阻塞性睡眠呼吸暂停的界限[22].如果我们考虑前一种分类,13例患者中有9例(69%)有反应。如果我们考虑AHI为30,77%的患者有反应。
试点可行性研究的排除标准通常比后期研究的限制更少。事实上,它们能够识别出对治疗不太可能有反应的患者。到目前为止进行的两项行业赞助的试点研究报告的反应率低于本研究。例如,Eastwood等.[17]选择主要呼吸不足但呼吸暂停<20%的患者。这些受试者的平均呼吸暂停指数在基线时为4.8,而在目前的受试者中,这一数字为13.4,表明E组的气道阻塞不那么严重astwood等.[17].同样,在Inspire Medical Systems (Maple Grove, MN, USA)赞助的试点研究中,在研究的第一阶段,20例患者中只有6例(30%)有应答者,其基线AHI <30 [23].我们的受试者表现出更高的反应率。我们认为这可能是由于不同的作用机制。我们的假设是,之前的两项研究试图刺激单个突肌,这可能会导致其他舌头肌肉的拮抗激活,从而产生最终的净阻塞效果,而在本研究中,我们试图刺激数量不定的舌头肌肉,最终量角器和牵开器肌肉,在咽喉和口腔中寻求最终的净有利运动,这一概念与舌头的液体静压模型一致[19].当然,目前这仍然是推测性的,应该在未来的研究中进一步调查。与其他研究一样,并非所有受试者的反应都如预期。特定的特征可能会影响治疗效果,在未来的研究中应通过更严格的纳入标准来避免。例如,患者5的BMI最高(39 kg·m-2).有人可能会想,病态肥胖患者是否需要双侧刺激而不是单侧刺激。患者8,最初为单纯OSA,需要植入吗啡泵,并因阻塞性和中枢性呼吸暂停被纳入研究。这当然不是THN的迹象。10号患者的小舌异常长而粗,可能在研究前就应该切除。
与CPAP或药物治疗不同,THN需要手术治疗。这意味着手术的并发症发生率应该非常低,因为手术是必要的步骤,但本身并不构成阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗。我们未见严重的手术相关不良事件,手术疼痛适中且迅速消退。在两个更严重的ae中,半舌麻痹,一个是无症状的(患者伸出舌头时舌尖轻微向左倾斜)。另一个病人在麻痹持续期间的唯一症状是不能吹口哨。两例患者均痊愈,无后遗症。手术过程相当简单,舌下神经在二腹肌下方很容易到达。平均手术时间<2小时,尽管有时间用于摄影和录像,但在临床实践中不会发生。IPG在胸椎位置的植入很简单,因为植入物尺寸小。在我们的印象中,在耳鼻喉或颌面外科方面受过良好训练的外科医生应该能够轻松地进行手术植入。
舌下神经刺激的THN方法采用循环刺激,以确保没有单个神经纤维被连续刺激。这将最大限度地降低神经或肌肉疲劳的风险,在这项长期研究中,我们没有观察到任何临床表现。其他“闭环”系统在吸气时进行刺激,需要额外的引导来跟踪和确定吸气时间[17].在这方面,THN方法似乎更简单,因为它不需要传感器和额外的硬件,从而减少手术时间和相关风险。首先对清醒的患者进行滴定。虽然这似乎足以满足最初的手术,但后来使用咪达唑仑,以便在刺激过程中对舌头位置的变化进行更长和更详细的观察。然而,在最后一次滴定后,我们并没有得到进一步的改善。
患者觉得治疗很舒服,每天给IPG充电1小时似乎并不代表依从性的障碍。随着新的更好的电池的出现,充电时间和频率应该会减少。
这项研究有局限性。研究小组很小,因此结果可能会受到异常值的影响。当检查单个数据时,情况似乎并非如此,如图所示图4.原型设备需要维修和更改,但一旦进行了这些维修和更改,所有患者都可以继续进行研究,并且这些技术上的ae(除了最后两个电极断裂)都没有导致研究中断。当然,这需要在进行大规模研究之前解决。
主观结果似乎不如客观数据令人印象深刻。然而,主观结果在基线时没有异常(在睡眠呼吸暂停研究中经常发现)。因此,改进的空间较小。相比之下,我们的研究的优势之一是它的持续时间非常长,是迄今为止报道的最长的舌下神经刺激研究。
总之,我们发现THN在改善未经治疗的对CPAP不耐受的严重OSA患者方面是安全有效的,可以使大多数患者从严重的疾病转变为轻微的疾病。在植入后3个月获得治疗改善,并维持在12个月,无不良反应迹象。
脚注
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支持声明
这项研究得到了美国加州圣地亚哥ImThera医疗公司的支持。
临床试验
这项研究注册在clinicaltrials.gov标识符编号NCT01532180.
权益声明书
研究本身的兴趣声明可以在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2012年3月9日。
- 接受2012年5月1日。
- ©2013人队