文摘
持续气道正压(CPAP)是一种有效但繁琐的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。不合规的病人需要替代疗法。
我们研究了舌神经刺激的方法:有针对性的舌下神经刺激(而不是)治疗aura6000™系统。多触点电极位置的主干第十二神经连接到一个脉冲发生器植入刺激的神经,激活扩张器的肌肉。的主要目标是改善polysomnographically决定呼吸暂停/ hypopnoea指数(AHI) 3个月,和维护改进后12个月的治疗。13,14的患者植入成功。
在12个月内,AHI减少从45±18日至21日±17日减少了53% (p < 0.001)。4%的血氧饱和度下降指数下跌29±20±15 16和觉醒指数从37±13 25±14,p < 0.001。埃普沃思嗜睡量表中降低了来自11个±7到8±4 (p = 0.09)。而不是既不痛苦也不唤醒病人,他们都遵守治疗。有两个瞬态舌头麻痹性痴呆。
目前的研究代表了迄今为止最长的任何舌下神经刺激的研究报道。我们得出结论,而不是安全有效治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人不符合CPAP。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的特点是反复发作的呼吸呼吸停止,尽管持续努力。这种情况只发生在睡眠中,预计完成或严重,虽然不完整,咽崩溃中学到睡眠减少咽部神经肌肉活动(1,2]。每个呼吸暂停/ hypopnoea导致两个主要结果:1)氧饱和度下降;和2)睡眠中断的短微觉醒(称为microarousals)允许恢复呼吸3]。当这些事件重复> 15 - 20次/小时的睡眠,可能出现临床后果,包括疲劳、白天嗜睡,易怒、认知障碍、夜尿症和动脉高血压(4,5]。当呼吸暂停/ hypopnoea指数(AHI) 30(> > 30事件·h−1睡眠),阻塞性睡眠呼吸暂停综合症会导致心肌梗死、脑血管意外、车辆碰撞和过早死亡6- - - - - -11]。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是很容易用持续正压通气(CPAP)治疗应用在睡眠,整夜,每天晚上,通过鼻孔(12]。积极的压力促使咽的墙壁,让呼吸,因此睡眠(12]。许多病人接受这个笨重的治疗,立即和持久的症状缓解13]。然而,许多病人无法适应CPAP并保持治疗(14]。替代治疗(避免仰卧的卧位的位置阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,下颌进步设备或手术咽部气道的修改)在轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能是有用的,但在中度或重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(帮不上什么忙13]。唯一被证明有效的替代是一个气管造口术,现在很少被认为是。因此,寻找新的治疗选择仍然是必要的。
电刺激咽部肌肉是一种很有前途的替代敞开咽部气道在睡眠,睡眠相关肌肉张力下降抵消。genioglossus的假设刺激能有效地扩张咽在1990年代末首次测试,最近,在两个不同的行业资助的研究(15- - - - - -18]。然而,genioglossus舌头的一部分,是一个复杂的结构和内在和外在的肌肉表现得像一个水压调节器19]。假设可以刺激genioglossus隔离,没有引起co-activation其他外在的和内在的舌头肌肉,可能是太过于简单化了。事实上,一方面,genioglossus水平段的一部分插入舌骨的20.),因此它的激活将修改决定了舌骨位置的力平衡的变量反应从茎突舌肌、舌骨舌肌的肌肉。另一方面,舌头的体积变化由于genioglossus收缩会导致形状的变化取决于变量内在舌头肌肉的活动,不能预测的简单刺激genioglossus独自一人(21]。可想而知,不是一次而是好几次刺激舌头肌肉与净咽放大效应可以实现解决呼吸暂停和hypopnoeas。因为所有舌舌下神经肌肉控制,有可能针对几个肌肉与净有利效应的选择性刺激舌下神经的近端部分,之前分支。这份报告提出了12个月的安全性和有效性研究的结果的这个概念。
材料和方法
刺激设备
的aura6000™系统(ImThera医疗公司,圣地亚哥、钙、美国)由一个植入脉冲发生器(IPG),一个小植入包含电池和刺激系统(硬件和软件),和初领先8 mm软硅胶袖口住房六个独立的电极,连接到的通过一个皮下隧道导线。的植入胸部,在皮下的口袋里,而电极袖口是老人中间附近的舌下神经肌腱二腹肌的肌肉,这六个刺激电极径向接触圆柱体近端舌下神经。
的电池充电。与外部遥控充电进行经皮的充电器(RCC)和充电线圈放置在的帮助下的两个磁铁。充电时间∼1 h。相同的碾压混凝土用于开始,暂停,结束每晚会话的刺激。的有一个内存日志来记录实际充电和使用。
刺激协议
最初,刺激在坐在滴定清醒病人手术后3 - 4周。每个联系人刺激直到病人感到痛苦的感觉(感觉阈值)。此后,每个联系人再次刺激到批量观察运动通过咽fibreoptic内镜(运动阈值)。在大多数病人,腹侧运动基础的舌头拉会厌(图2和在线补充录像),在少数情况下,我们看到的加劲hemipharynx位移。最大接触效应被选为刺激疗法。病人然后接受第一个刺激多导睡眠图(PSG)。
滴定是重复之前的最后12个月的记录,这个时间与病人semi-recumbent,使用2毫克咪达唑仑促进放松和频繁的睡眠。舌头大部分运动是通过fibreoptic咽pharyngoscopy和口腔内放置的尖端fibreoptic内窥镜的入口处口腔患者戴着喉舌(图3)。
设备的详细描述,刺激技术和外科手术的补充材料。
研究设计
这是一个非盲、单站点,单臂未经处理的严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的安全性和有效性研究由于CPAP偏狭。设备和协议是比利时联邦政府批准的药品和医疗设备公司(法国联邦药物等的桑特),和catholique de鲁汶大学的伦理委员会,比利时布鲁塞尔。这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov(NCT01532180)。
结果
主要安全措施是不良事件的数量和类型(AEs)。我们在每个访问记录AEs,以及当时的发生。患者完全访问医疗和手术团队学习。AEs归类为严重和简单的不良事件。我们添加了一个类别的技术AEs,相关设备和影响病人管理但不引起麻烦的健康后果。
主要疗效指标是平均变化在AHI多导睡眠图3和12个月进行相对于术前基线。次要结果包括意味着改变基线的血氧饱和度下降指数(ODI),埃普沃思嗜睡量表中,疲劳严重的睡眠质量和数量规模和参数。
病人的选择
我们选择患者全部PSG-confirmed CPAP治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的人有资格报销根据比利时社会保障规则,需要至少20的AHI事件每小时的睡眠。患者使用CPAP过去,要么完全停止或拒绝使用CPAP治疗。一些患者已经失败的各种手术治疗(表1)。所有患者给予书面同意之前研究的开始。
入选标准包括基线AHI≥20事件·h−1,拒绝CPAP治疗,身体质量指数(BMI)批准公斤·m−225岁- 70岁,修改Mallampati分数从我三世和腭扁桃体评估等级0,1或2 (18]。没有优先选择的对象为呼吸暂停或hypopnoea指数。排除标准包括怀孕,中央睡眠呼吸暂停(CSA),不宁腿综合症的诊断或失眠,存在综合征颅面畸形,临床扁桃体肥大(3或4级),修改Mallampati得分第四,阻塞性鼻息肉,目前的酒精或药物滥用,精神疾病,受试者无法给一个有效的知情同意或符合后续需求。
多导睡眠描记术
整晚PSG包括三个通道的记录脑电图,两眼电图,一个下巴肌动电流图频道和一个心电图。打鼾是获得一个麦克风粘在病人的脖子。气流与鼻流鼻插管,评估和口腔的口鼻的热电偶流和作为备份鼻信号。两个电感未校准的松紧带监测胸和腹部呼吸运动。身体从传感器放置位置估计高于胸骨,血氧饱和度和脉搏率从一根手指脉搏血氧计的传感器。周期性腿部动作是计算从两个压电传感器放置在左、右脚踝(Medatec BrainNet,布鲁塞尔,比利时)。的多导睡眠图分析了手工根据Rechtschaffen和羽衣甘蓝,与3和4非快速眼动睡眠阶段合并。Microarousals得分是根据美国睡眠医学学会和报道的数量Microarousals每小时的睡眠或microarousal指数。呼吸暂停和hypopnoeas据美国睡眠医学学会识别规则,减少hypopnoeas定义为≥30%的流量信号持续≥10年代和诱导≥4%氧饱和度下降或microarousal。睡眠呼吸暂停的数量和每小时hypopnoeas给你好。 The percentage of apnoeas and hypopnoeas in the supine position is also reported. The ODI was defined as the number of falls in oxygen saturation ≥4% per hour of sleep.
研究课程
病人在手术后1周的评价外科站点和AEs的记录。第一次滴定过程执行∼手术后1个月,紧随其后的是第一次PSG和刺激参数调整。在夜间,刺激参数进一步调整旨在减少残余呼吸暂停和hypopnoeas。这涉及改变刺激电流、接触刺激时间、刺激频率或阴极阶段持续时间之前选中的联系人。变化有时成功的改善情况。在其他时间变化引起的兴奋与痛苦的感觉。患者出院回家的第一组参数,指示开始每日治疗。病人使用专用的碾压混凝土来发起一个睡眠会话,其次是每推迟刺激开始前的预先确定的7-h持续时间。然后他们被在定期三个月之前,一个新的PSG。再次刺激参数调整睡眠改善残事件,和病人第二天早晨离开新设置。 Again, patients were seen at regular intervals and whenever they needed between scheduled visits. AEs were always sought and recorded, and when time permitted the compliance log was downloaded. Final data were recorded at 12 months, after a new titration, during a final PSG.
统计分析
数据意味着±sd。基线,后续访问统计差异评估使用线性回归模型重复措施。适应模型假设,对数转换是必要的,为你好,觉醒指数,ODI与睡眠延迟。复合对称的协方差矩阵是足够的为所有端点模型inter-subject变异性。以确定相当数量的患者对治疗3和12个月,等于二项比例进行卡方测试;假定值< 0.05被认为是具有统计意义。所有统计分析进行SAS 9.2版本(SAS研究所卡里、数控、美国),并由一个独立的顾问(INTEGRA集团,布鲁克林公园,MN,美国)。
结果
病人
14例(女)参加了这项研究。他们的主要人体测量特征,介绍了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关并发症和历史表1。13个病人严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和一个曾经患有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者出现阻塞性和中央呼吸暂停(他被植入了吗啡泵为慢性背痛和当时吃安眠药的研究)。
急性手术结果
13个受试者被成功植入。一个主题可能不被包括在这项研究中,因为有缺陷的IPG连接器在手术过程中发现的。所有材料都是移植,主题恢复没有危害,但没有进一步参与这项研究。右边的是植入的一个主题。这个主题有一个右Port-a-Cath®(美国史密斯医疗、圣保罗、锰)。10个受试者出院后的第二天手术,而三个主题在他伤口引流持久化保存在医院多一天。疼痛是好的控制简单的疼痛药物。所有科目可以喝,吃在晚上手术后,和所有科目会说,对舌头运动的控制到达病房。平均手术时间为110分钟(范围85 - 145分钟)。
主要的结果
图2和3显示运动的类型我们观察到在滴定过程中,扩大的咽部气道和口服hemitongue压扁。两舌运动基地和口腔舌头应该促进鼻腔和口腔呼吸。刺激引起的视频图像和声音的变化可以从网上获得补充材料。图3显示不同的联系人可以刺激不同的神经纤维,从而导致不同的舌头的动作,一些咽和palate-lingual空间扩大,而其他人没有有益的效果。表2展示了主要的结果数据。在所有13个主题,AHI显著降低在12个月内从45.2±17.8(基线)21.0±16.5 (表1和图4海外发展研究所),减少从29.2±19.6,15.3±16.2和觉醒指数从36.8±12.5,24.9±13.7。而在基线只有35±28%的呼吸暂停和hypopnoeas观察背卧位,比例增加3(47±35),12(56±27)个月,有显著性差异(p < 0.03)。总睡眠时间并没有改变在整个研究中,与平均值超过400分钟(表2)。整个研究BMI并没有改变(初始和最终BMI 31·m±3公斤−2)。
我们未能获得满意的临床结果在三个科目。一个主题有一个不同寻常的大而长悬雍垂(图2 c和d),一个话题有主要CSA,在最后一个主题(最严重和肥胖的主题,基线AHI 80事件·h−1和BMI 39公斤·m−2),没有发现特别的原因。完成一个子集分析不包括这些主题:剩下的10个主题的意思是你好(反应)从41.5±13.1下降到3个月14.3±8.8,13.2±5.5在12个月内,ODI减少从23.1±10.2,7.6±4.1,3个月,12个月为7.8±5.3,和micro-arousals减少从34.8±6.7在3个月21.0±9.0,20.4±8.1 12个月。虽然基线和3 - 12个月的数据之间的差别更大,没有变化的一般趋势的结果。
白天嗜睡显著降低在3个月,12个月显示下降趋势,而主观的疲劳疲劳严重程度量表(FSS)倾向于减少3和12个月(表3)。fs救援者的分数下降从4.5±1.3,3.8±2.0在3个月和12个月3.3±1.5。埃普沃思嗜睡量表分数反应减少从9.4±4.4,5.6±5.4,3个月和12个月7.0±4.3。
安全数据
AEs和节约
不能植入一个病人进行了手术,但是由于有缺陷的IPG连接器。两个病人经历了短暂的侧hemitongue麻痹性痴呆,持久的2和3个月,分别与全面复苏。在一个病人,这是无症状的,而另一个不能吹口哨。没有其他主观投诉记录由于hemitongue麻痹性痴呆。在一个病人术后肿胀持续了2周。三个领导了两个病人,一个早期的研究和两个末端的研究。一个病人手术,重新移植,但他最后领导了这项研究的所取代。一个失败的研究中期组和取代,和病人完成了研究。一个病人有一个转动的现象。的是手动重新定位,持续的刺激没有进一步的麻烦。 There were no deaths in the study. No patient asked to exit the study or have the system explanted. All patients, including the nonresponders, continue to use the system. There were no infectious or haemorrhagic complications.
AEs技术
所有的病人经历了一个或多个技术AEs。最常见的过渡治疗中断是由于故障在这项研究中使用的外部设备(RCC和充电线圈),这需要修理或更换。所有的病人可能持续到研究这些故障事件后照顾。几个病人报告不舒服刺激在研究(通过减少刺激设置)解决,而两个病人要求向上调整,因为刺激是不那么认为。在三个病人,一个会话开始白天睡一个意想不到的惊人但无痛效果。补充表E1总结所有AEs。
讨论
单方面的应用有针对性的舌下神经刺激(而不是)治疗严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者在十二个月内导致呼吸暂停临床和统计学意义的改进和hypopnoeas,氧饱和度下降和睡眠破碎,即。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的主要physiopathological事件。主观的白天嗜睡的症状和疲劳倾向于改善,尽管他们不是在基线异常。
我们研究患者主要是严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。只有两个有AHI < 30事件·h−1(你好25和26事件·h−1分别);所有人AHI 31至80事件·h−1。患者不是特别健康,有许多疾病常见于阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(表1)。然而,大多数患者显示大的改进,最终AHI和ODI结果低于可以被视为一个严重的健康风险。外科文献阻塞性睡眠呼吸暂停综合症通常把病人急救员或nonresponders基于AHI下降了50%和/或每小时(> 20事件17]。这不是在所有证据基础。5月30日的AHI更相关,与几个长期死亡率的研究指向它生存和死亡之间的边境阻塞性睡眠呼吸暂停患者(6,10,11,20.,构成之间的边境中度和重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(22]。如果我们认为前者分类、九反应者13例(69%)。如果我们考虑一个你好,77%的患者反应。
试点可行性研究通常不如后来的研究限制在他们的排除标准。事实上,它们使病人的识别应对治疗的可能性较小。前两个飞行员参加研究迄今反应率低于目前的研究报道。例如,开创性的论文Eastwood等。(17)选择患者主要hypopnoeas但呼吸暂停< 20%。平均呼吸暂停指数在基线,而这些学科是4.8,在目前的主题,这个数字是13.4,这表明气道阻塞是那么严重的Eastwood等。(17]。同样,在试点研究由激励医疗系统(美国枫树林,MN),只有20名患者中有6个(30%)被救援人员在研究的第一阶段,反应者有一个基线AHI < 30 (23]。我们的受试者显示较高的响应。我们认为这可能是由于不同的作用机理。我们的假设是,早前两项研究所积累的寻求刺激一个protrusor肌肉,这可能导致对抗激活其他的舌头肌肉,最终净阻碍作用,然而,在目前的研究中,我们试图刺激数目不详的舌头肌肉,最终量角器和牵开器,寻求最终的净口咽和有利的运动,一个概念与水压调节器模型一致的舌头19]。当然,这仍然是投机在这时间和在将来的研究中应进一步调查。在其他的研究中,并不是所有的科目按预期的反应。特定的特性可能影响治疗性能和在将来的研究中应该避免通过更严格的入选标准。例如,病人5最高BMI(39公斤·m2)。你可能怀疑病态肥胖患者可能需要两国,而不是单方面的刺激。与纯粹的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,患者8,最初的植入需要吗啡注入,包括研究阻塞性和中央呼吸暂停。这肯定不是一个迹象而不是。病人10异常长和厚的小舌,也许应该被切除之前的研究。
CPAP或药理疗法相比,而不是需要一个手术方法。这意味着手术必要性,应该手术并发症率非常低,因为它本身就是一个必要的一步,但不构成治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。我们没有发现严重的手术相关的不良事件,手术疼痛是温和的和迅速消退。两个更严重的AEs, hemitongue轻度瘫痪,一个是无症状(病人的舌尖伸出舌头时向左倾斜略)。其他只要麻痹性痴呆病人的唯一症状持续不能吹口哨。两个病人没有sequellae恢复。手术很简单,下面的舌下神经被易接近的腹肌。平均手术时间< 2 h,尽管时间致力于摄影和录像,这不会发生在临床实践。植入胸的的网站很简单,通过植入物的体积小。我们印象,外科医生训练有素的耳朵、鼻子和喉咙或颌面外科应该能够容易执行手术植入。
舌下神经刺激的方法而不是用周期性的刺激来确保没有一个神经纤维不断刺激。这应该减少神经或肌肉疲劳的风险,我们没有观察到任何临床表现的长期研究。其他“闭环”系统刺激灵感,需要额外导致跟踪和识别吸气时间17]。而不是方法出现,在这方面,是简单的,它不再需要传感器和额外的硬件,从而减少手术时间和相关的风险。滴定法进行第一次清醒的患者。尽管这似乎满足最初的程序,使用咪达唑仑后允许更长和更详细的视图的变化在刺激舌头的位置。然而,我们没有得到进一步改善后的结果最后滴定。
发现了治疗的患者舒适,每天需要收取的1 h似乎并不代表合规的障碍。充电时间和频率应该减少新的和更好的电池。
本研究的局限性。研究小组很小,因此结果可能有偏见的离群值。似乎并没有这样当一个检查个人数据,所示图4。原型设备需要维修和更改,但是一旦这些进行所有病人可能持续到这项研究中,这些技术AEs(最后两个电极优惠除外)导致中断学习。当然,这就需要大规模的研究进行之前得到解决。
主观的结果可能比客观数据似乎不那么令人印象深刻。然而,主观结果没有异常在基线(经常发现在睡眠呼吸暂停症的研究)。因此,有改进的余地。相比之下,我们研究的优势之一就是它非常长期的持续时间,最长的舌下神经刺激研究的研究报告。
总之,我们发现而不是是安全有效的改善治疗严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者不能容忍CPAP,允许大多数患者从轻度的疾病严重。在3个月post-implant治疗得到改善,维持在12个月内没有副作用的迹象。
脚注
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支持声明
本研究支持ImThera医疗公司,圣地亚哥,加州,美国。
临床试验
这项研究是在注册clinicaltrials.gov标识号NCT01532180。
感兴趣的语句
一份声明中对研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2012年3月9日。
- 接受2012年5月1日。
- ©2013人队