摘要
基本原理特发性肺纤维化(IPF)是一种破坏性疾病,其特征是肌成纤维细胞增殖和异常细胞外基质(ECM)在肺部积聚。转化生长因子(TGF)-β1启动涉及SMADs途径和小热休克蛋白αB-晶体蛋白(HSPB5)的关键促纤维化信号。据报道,含有33的三元基序(TRIM33)对TGF-β/SMADs信号传导具有负调节作用,但其在纤维发生中的作用尚不清楚。
目标阐明TRIM33在IPF中的作用。
方法在IPF患者和鼠肝纤维化模型中检测TRIM33的表达。分离骨髓源性巨噬细胞(BMDM)、原代肺成纤维细胞和三维肺组织切片Trim33TGF-β1或博莱霉素(BLM)培养。Trim33然后用腺病毒-Cre重组酶(AdCre)抑制表达。肺纤维化以造血特异性指标进行评估Trim33击倒(KO)小鼠和在Trim33气管内注射AdCre和BLM的小鼠。
后果TRIM33在IPF患者和啮齿动物纤维化肺的肺泡巨噬细胞和成纤维细胞中过表达。Trim33对BMDM的抑制增加了BLM治疗后TGF-β1的分泌。Hematopoietic-specificTrim33-KO使小鼠对BLM诱导的纤维化敏感。在原代肺成纤维细胞和3D肺组织切片中,Trim33-缺乏TGF-β1下游基因表达增加。在小鼠中,AdCre-Trim33抑制加重了blm诱导的纤维化。在体外,HSPB5能够直接与TRIM33结合,从而降低其蛋白质水平和TRIM33/SMAD4相互作用。
结论我们的研究结果表明,TRIM33作为肺纤维化的负调节因子发挥着关键作用。由于TRIM33与HSPB5直接相关,从而削弱其活性,因此TRIM33/HSPB5相互作用的抑制剂可能对IPF的治疗感兴趣。
脚注
这份手稿最近已被《纽约时报》接受出版欧洲呼吸杂志.在我们的制作团队进行编辑和排版之前,它以接受的形式在这里发表。在这些生产过程完成后,作者已经批准的结果证明,文章将移到最新的问题ERJ在线 的请打开或下载PDF以查看本文。
利益冲突:Boutanqoui博士没有什么要披露的。
利益冲突:伯基博士没有什么可透露的。
利益冲突:贝尔特拉莫医生没什么可透露的。
利益冲突:Bellaye博士没有什么要披露的。
利益冲突:唐登博士没有什么可透露的。
利益冲突:Marcion博士没有什么要透露的。
利益冲突:Pommerolle博士没有什么要披露的。
利益冲突:瓦岱尔博士没有什么可透露的。
利益冲突:斯潘贾德医生没有什么可透露的。
利益冲突:德米多夫博士没有什么要披露的。
利益冲突:MAILLEUX医生没有什么可透露的。
利益冲突:Crestani博士报告了Astra-Zeneca的个人费用和非经济支持、勃林格殷格翰的拨款、个人费用和非经济支持、MedImmune的拨款、罗氏的拨款、赛诺菲的个人费用和非经济支持、Genzyme的个人费用,以及提交的工作之外的情况。
利益冲突:Kolb博士报告罗氏公司的赠款和个人费用、勃林格·英格尔海姆公司的赠款和个人费用、葛兰素史克公司的赠款、Respiver公司的赠款、热那亚公司的个人费用、Alkermes公司的赠款、Pharmaxis公司的赠款、Prometic公司的赠款和个人费用、Indalo公司的个人费用、Third Pole公司的个人费用、,来自Pieris的个人费用,来自加拿大健康研究所的资助,不包括提交的工作。
利益冲突:加里多博士没有什么可透露的。
利益冲突:Goirand博士没有什么可披露的。
利益冲突:Bonniaud博士在提交的作品之外报告罗氏的个人费用和其他费用,勃林格的个人费用和其他费用,诺华的个人费用和其他费用,TEVA的个人费用,Chiesi的个人费用,阿斯利康的个人费用,Stallergene的个人费用。
- 收到2019年7月8日。
- 接受2020年3月2日。
- 版权©2020人队