摘要
covid -19相关ARDS的分型应使用谨慎的、数据驱动的方法https://bit.ly/3ex65yu.
作者:
R. Cherian及其同事在信中对我们对2019冠状病毒病(COVID-19)呼吸生理学的解释提出了异议,认为它仅仅基于“小队列研究”,并宣称“很大比例的机械通气COVID-19患者表现出接近正常的肺顺应性”。然而,总计800多名COVID-19患者的研究现已广泛证明了COVID-19患者的低呼吸顺应性[1- - - - - -7],包括与非covid -19急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者进行直接比较,发现呼吸顺应性无差异[7].相比之下,R. Cherian及其同事引用的支持其主张的三个病例系列分别由16、10和26名患者组成[8- - - - - -10].此外,即使这些病例系列报告了COVID-19的平均呼吸顺应性为40-45 mL·cmH2O−1,这实际上是不正常的,远不是“接近正常的服从”[11,12].作为一项信息比较,澳大利亚和新西兰重症监护协会(ANZICS)的ARDS患者队列用于推导ARDS柏林定义,其平均呼吸顺应性为40±15 mL·cmH2O−1[13].因此,我们在作者的引用(或其他地方)中没有发现证据来支持他们的经验主张,即许多或大多数COVID-19患者存在“正常”或“接近正常”的呼吸顺应性。
R. Cherian和同事还假设从“早期”Covid-19生理学(以正常呼吸顺应性为特征)到“晚期”生理学(以呼吸顺应性受损的特征),从“晚期”的呼吸诉讼中的态度进展。然而,包括近350个机械通风的Covid-19患者的三项发表的研究报道了呼吸顺应性的序列测量[1,3.,6[没有在机械通气后的日期中显示任何时间趋势,以降低遵从性的日子。此外,最近从h开始的报告audebourg等.[7]在Covid-19患者中持续症状和呼吸顺应性之间没有相关性(图1一个).此后,我们使用自己的临床数据(图1 b).所示图1 c, Gattinoni等.[14]最近发表了他们自己的数据来反驳这些发现。重要的是,当来自所有三个队列的数据被合并和分析时,没有出现时间趋势(p=0.50, r2= 0.005;图1 e).更仔细的观察表明,在Gattinoni等.[14]完全可归因于2例呼吸顺应性低的患者,>3周症状,与急性发病机制无关的疾病持续时间,在文献中很少遇到,也与Haudebourg等.[7或我们自己(图1一个和b).所示图1 d,如果分析仅限于35例症状少于3周的患者,则没有时间相关性的证据(p=0.72, r2=0.004),其结果与meta分析(图1 e).
总的来说,支持R. Cherian及其同事提出的病理生理学框架的两项核心观察(COVID-19的正常呼吸机制及其时间恶化)没有得到迅速增长的证据基础的支持。此外,这些分析是有价值的工作演示,我们在我们的编辑[15: 1)从动力不足的病例系列中得出过早的病理生理学结论,然后提出可能错误的治疗建议的风险;2)使用小的、单变量数据源的统计推断的不稳定性;3)当更多数据出现时,对人类最初直觉的可预测修正。在我们的社论中提出的过早表型的最后一个被低估和无法衡量的陷阱,以及众多针对这些据称的表型的出版物正在证实的一个陷阱,是高调但未得到支持的猜测造成的研究资源成本。在一场无情的大流行面前,这一因素显得尤为重要,在这种大流行中,临床重症监护室的工作量要求很高,临床研究是一场零和游戏。此外,临床医生对科学文献进行批判性评价的时间甚至比平时更少。因此,作为临床科学家,虽然我们的数据收集可能是灵活和创造性的,但它的解释应该是谨慎和深思熟虑的。
虽然我们同意R. Cherian和同事关于COVID-19中内皮损伤的潜在病理生理学重要性的观点,但现有数据不足以说明这方面的发病机制是否是COVID-19疾病进展和肺损伤的中心中介。例如,值得注意的是,虽然内皮损伤在事后剖析组织病理学评估,它不是普遍存在的;然而,上皮损伤和弥漫性肺泡损伤是[16,17].我们的社论没有对COVID-19的病理生理学采取立场,我们也没有对确定更多同质生物学途径的必要性提出异议。坦率地说,我们不认为这是“典型的ARDS”,因为该综合征包含多种病因途径,只有部分临床和组织病理学“瓶颈”交叉。我们只是在争论目前假定的表型是不令人信服的,并且不足以证明临床管理的广泛改变(如函件所提议的)。
在他对我们社论的回应中[15, R. Rajendram揭示了一个奇怪的误解:“因此,虽然ARDSNet方案的净效应在研究人群的水平上是有益的,但理论上它可能会伤害选定的患者[…]与幸存败血症运动的观点相反[18),和B操作系统等.[15],ARDSNet协议不是灵丹妙药。“抛开一厢情愿的思考,作为一个持续存在的死亡率为30-40%的病情,R. rajendram(与R. Cherian和同事)的病情似乎认为我们争夺了异质性ARDS,并倡导其临床管理的“单规范”方法。相反:我们强烈地认为ARDS代表了一种病理生理学的异源性综合征,并且对Covid-19相关的ARDS相同19].在确定明确的生物亚群之前,有效干预的上限很可能仍然是支持性的。我们还强烈怀疑,COVID-19和非COVID-19 ARDS之间可能存在相当大的生物学差异[20.].
我们怀疑,我们与我们的通讯员的不同之处在于,我们缺乏信心,认为临床医生可以使用动力不足的队列和床边直觉来识别有意义的亚表现型,然后在不进行科学研究测试的情况下推荐有效的干预措施。这是我们社论的中心观点,并在本次应对中以两个例子(COVID-19的“正常遵守”及其据称的暂时恶化)加以说明。作为对比,记者可以考虑最近的covid -19之前的研究,该研究确定了ARDS的低炎症和高炎症亚表型(我们对此做出了贡献)[8,21].这些ARDS亚表型是通过对3000多名严格判定并广泛特征的患者进行无监督聚类得出的[22].ARDS亚表型已在多个队列和研究小组中得到一致验证[23- - - - - -25].相比之下,高顺应性的“L”表型,由于已经详细说明的原因,似乎内在不稳定。尽管最初被描述为占COVID-19 ARDS病例的70-80% [21]现在被定义为一维生理连续体的很少遇到极端。相比之下,先前鉴定的ARDS子型特异性代表患者的不同临床“簇”,通过跨策级患者的次要核心队列的次要分析中的器官系统和生理结构域来了解情况[22].然而,尽管如此,我们还是建议,在这些高炎症和低炎症表型中观察到益处的任何治疗干预措施,在实施到临床实践之前,都需要在前瞻性试验中进行测试,因为它们是通过二次分析得出的。
我们的目标[15是为了挑战在大流行的前几周经常发生的基于“讨论”和“密切观察”的COVID-19患者细分,在这些细分成为根深蒂固的教条之前。这种挑战的一个意想不到的后果可能是,它唤起了读者的负面情绪,尤其是在这个令人不安和两极分化的时代。因此,当得知我们的社论引起L.加蒂诺尼和同事们的愤怒时,我们感到很难过。尽管我们强烈反对“B操作系统等.[15]表达了一种超越健康合理的科学辩论的基调“,我们承认我们的文章被L. Gattinoni和同事解释为令人遗憾的是。我们想澄清我们的编辑的特殊引用的句子,促进了L. Gattinoni和同事的刺激和关注的旨在一般的早产表型。这是一个不幸的误解,他们认为我们正在直接和专门对他们说话。然而,由于已经概述的原因,我们支持我们的社论。
L. Gattinoni和他的同事们指出“L和H[表型]并不是要紧密地描述或相互排斥的‘箱子’,每个病人都落在其中”,然而这通常是疾病的“亚表型”或“内型”所暗示的[26].如我们的编辑所述[15],为了使表型有目的,它们应该是离散的、健壮的、可推广的、容易识别的,理想情况下,应该有可操作的干预。在目前的情况下,这些条件似乎都没有得到满足。作为一个例子,松散的问题定义的表型,记者所描述的一样,出现当我们试图精确地识别,在床边,病人是谁在他们“希望防止高呼气末正压通气的使用当没有好处,同样重要的是,避免保持低压力,而更高的压力是有益的。”考虑到L. Gattinoni和他的同事们自己承认,这些表型在时间上是动态的,既不排斥也不离散,而且“通常有重叠”,很难想象如何使用可量化的变量来识别这些表型,以及何时进行精确干预。
我们完全同意L. Gattinoni和同事的观点,即呼吸机的管理应该根据每个病人的生理情况进行个性化,我们从来没有反对过。对于肺顺应性正常、肺可恢复能力最小的病人,我们同样不建议使用高水平的呼气末正压,大多数实习重症医师肯定也会这样做。我们只是不同意L. Gattinoni和同事基于16名患者的数据得出的关于这些理论患者患病率的结论[21],以及基于这些有限的数据,他们随后建议改变COVID-19患者的安全呼吸实践[27].如已编目的,现有数据表明,这种所谓的“表型”在COVID-19急性呼吸窘迫综合征中很少遇到。
出乎意料的是,L. Gattinoni和同事要求我们提供证据,证明他们在表型方面的努力造成了伤害。然而,基本的科学惯例要求,在他们恳求该领域偏离常规做法之前,他们的责任是通过强有力的科学研究,证明他们提出的表型方案和相关干预措施的好处和安全性。对我们的病人来说,值得庆幸的是,这就是最好的医学科学的工作方式:运转非nocere(首先,不要造成伤害)。抛开疗效数据的完全缺失不谈,他们为这些表型提出的干预措施的生理学基础的有效性最近也受到了质疑[28,29].
我们希望我们的回应澄清一下人员和读者,我们绝不会争夺ARDS的潜在异质性,也不是Covid-19的独特性,也不是对患者量身定制的治疗的唯一性;实际上,我们的大部分研究都集中在实现这方面。我们只是坚持使用仔细的数据驱动的方法来完成表型。为了释放r.Rajendram,而不是加强一座卡,我们应该渴望摆脱Sturdier的基础,更持久的材料:在这种情况下,使用负责任,数据通知的方法,敏捷,但坚固,科学研究。在大流行的这个阶段,存在足够的数据点来装备我们从基于轶事的直觉到证据通知的科学。
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脚注
利益冲突:L.D.J. Bos报告了荷兰Lung基金会(年轻研究者补助金、Dirkje Postma奖和一项公私合作基金)的拨款,以及拜耳的个人费用(咨询费)。
利益冲突:P.辛哈没有什么可披露的。
利益冲突:R.P.迪克森没什么可披露的。
- 收到了2020年7月13日。
- 接受7月17日,2020年。
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