摘要
吸入性肺选择性泛jak抑制剂奈唑西替尼(nezulcitinib)在重症#COVID-19住院患者中普遍耐受良好,有改善氧合和临床状态、缩短住院时间和减少死亡的趋势与安慰剂https://bit.ly/35Xs1Rf
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2019年严重冠状病毒病(COVID-19)的特征是肺炎伴过度全身炎症,被称为“细胞因子风暴”[1- - - - - -3.].地塞米松治疗可降低接受呼吸支持的COVID-19患者的死亡率,是重症COVID-19的标准治疗方法[4,5].然而,导致COVID-19发病率和死亡率的肺部炎症[3.],即使使用皮质类固醇也能持续[6,7].Janus激酶(JAK)抑制阻断多种细胞类型中许多细胞因子的信号传递,提供广泛的免疫调节[8].口服JAK-1/2抑制剂baricitinib联合抗病毒药物瑞德西韦对重症COVID-19患者有临床疗效[9].直接给JAK抑制肺通过吸入可克服皮质类固醇耐药肺部炎症[10],提供了改善反应的潜力,同时最大限度地降低过度全身免疫抑制的风险。新型吸入式泛JAK抑制剂nezulcitinib (TD-0903)被设计用于针对所有JAK亚型(JAK1, JAK2, JAK3, TYK2;−log抑制常数≥9.2),优化肺部输送,同时限制全身暴露(R. Sana和同事;未发表的结果:摘要提交给ERS国际大会,2021年)。我们报告2部分2期试验第1部分完成的结果(NCT04402866)在重症COVID-19住院患者中。
该研究的第一部分和第2部分采用了单独的数据报告。第一部分是在英国、摩尔多瓦和乌克兰进行的随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增试验。研究文件由每个研究地点的独立伦理委员会批准。该研究是根据良好临床实践和赫尔辛基宣言的原则进行的。患者提供知情同意。年龄18至80岁、经pcr确诊为有症状COVID-19的住院患者(症状持续3-14天),需要补充氧气以维持饱和度>90%符合条件;接受JAK抑制剂或抗白介素6治疗的患者被排除在外(完全纳入/排除标准:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04402866).患者被依次纳入三个增加剂量队列(每个队列n=6个活性组和2个安慰剂组),每天接受1次奈祖尔西替尼1mg(第一天负荷剂量2mg), 3mg(第一天负荷剂量6mg),或10mg(无负荷剂量)或匹配的安慰剂通过吸入(Aerogen Solo+Ultra喷雾器系统,戈尔韦,爱尔兰)长达7天,随访至第28天。第1天给药nezulcitinib 1 mg和3 mg以迅速达到肺内的准稳态。
外周血动脉氧饱和度(年代aO2)收集通过脉搏血氧测量及吸入氧分数(FIO2)、生命体征、不良事件和临床状况,采用8点顺序量表(OS) [11]每天记录到第7天,以及第14、21和28天和/或出院时。第1、7天进行体检和采血;包括第28天患者护理相关的实验室评估。从生命体征、实验室结果和治疗发生的不良事件(TEAEs;根据《医学监管活动词典》v23.1编码)。在第1天和第7天评估血浆药代动力学参数。关键药效学结果是与基线相比的变化年代aO2/FIO2比;其他临床结果被认为是探索性的。
每个队列6名积极治疗和2名安慰剂治疗患者的样本量被认为适合评估剂量增加期间奈唑西替尼的安全性和耐受性。安全,年代aO2/FIO2使用SAS v9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)将疗效数据总结为描述性统计。
纳入25例患者(英国,3例;乌克兰4;Moldova, 18),并随机接受nezulcitinib 1mg (n=6)、3mg (n=7)、10mg (n=6)或安慰剂(n=6)。一名接受nezulcitinib 3mg的患者因SARS-CoV-2 PCR筛查试验阴性而停用,并在随机分组后返回,按方案更换。基线数据、伴随药物、teae和临床结果总结于表1.服用安慰剂的患者的平均体重指数和男性比例较低与Nezulcitinib和Nezulcitinib 10 mg组患者的平均年龄较低与奈祖尔西替尼1毫克或3毫克。几乎所有患者(92%)均接受地塞米松治疗;3例(12%)接受瑞德西韦治疗。大多数teae为轻度至中度,并在研究结束时消退,没有明显的剂量关系。5名患者在第28天发生了严重的teae,包括一名接受安慰剂治疗的患者的COVID-19进展;1例安慰剂治疗患者出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和致命多器官功能障碍综合征(MODS);一名安慰剂治疗患者的ARDS和致命心脏骤停;1例nezulcitinib 1 mg治疗的患者出现急性呼吸衰竭、心室颤动和致命MODS;一名服用奈祖西替尼3毫克的患者出现缺血性中风。研究者认为没有严重的teae与研究治疗相关。 One patient receiving nezulcitinib 10 mg discontinued treatment on day 4 due to elevated alanine aminotransferase that resolved without consequence. No other changes in vital signs or laboratory safety measures, including creatinine and haematologic parameters, were attributed to treatment. On day 7, mean systemic levels of inflammatory biomarker high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) and lung injury marker soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) were lower与nezulcitinib 3 mg和10 mg治疗患者的基线(范围:hsCRP,降低52%-75%;sRAGE,减少54%-83%)与安慰剂(分别增加41%和减少37%)。最高剂量时奈唑西替尼稳态最大血药浓度平均为19.0 ng·mL−1,远低于预测产生系统性JAK抑制的水平。
基线时,所有患者均接受补充氧气通过在7天的治疗期间,3名(50%)安慰剂治疗的患者进展到有创机械通气(OS 7),但没有接受奈唑西替尼治疗的患者临床状态下降。第7天后,1名接受nezulcitinib 1mg治疗的患者死亡,2名接受安慰剂治疗的患者死亡(OS 8;Nezulcitinib 1 mg组患者在第23天,安慰剂组患者在第11和14天),而所有Nezulcitinib 3 mg或10 mg组患者的临床状态在第28天保持稳定或改善。年代aO2/FIO2使用奈祖西替尼的患者从基线到第7天的比率有所改善,28天存活和无呼吸衰竭的患者比例更高,平均出院时间更短与安慰剂(表1).
这是吸入JAK抑制剂用于COVID-19治疗的首次临床试验。重度COVID-19患者通常耐受良好,每天一次吸入奈祖西替尼7天。有改善的趋势年代aO2/FIO2奈祖西替尼治疗患者的比率、28天无呼吸衰竭生存期和平均出院时间与安慰剂。安慰剂治疗患者的总死亡率为33%与在接受奈祖西替尼治疗的患者中占5%。这项早期临床试验规模较小,临床特征的基线差异限制了通过组间比较和潜在混杂因素的正式控制来评估疗效。然而,奈祖西替尼的低死亡率和早期临床恢复模式与安慰剂治疗有望通过pan-JAK抑制靶向严重COVID-19患者的细胞因子驱动的肺部炎症。值得注意的是,JAK抑制联合皮质类固醇治疗可能具有加性抗炎作用[10,12],该研究中几乎所有患者都接受了这种治疗,因此吸入奈唑西替尼可能是地塞米松治疗COVID-19患者的补充。
基于所有证据,吸入nezulcitinib 3mg在第二部分进行了进一步评估,这是一项更大的(n≈200)双盲、安慰剂对照平行组2期研究,研究对象是住院需要补充氧气的COVID-19患者(OS 5-6) (NCT04402866).
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确认
作者和Theravance Biopharma, Inc.感谢患者及其家属的参与,感谢Kyla Kennedy的临床操作。Dave Singh, Robert Lord和Ashley Woodcock得到了国家健康研究所曼彻斯特生物医学研究中心(BRC)的支持。
脚注
这项研究在Clinicaltrials.gov网站上注册了标识符NCT04402866.Theravance生物制药(及其关联公司)将不会共享个人去身份识别的参与者数据或其他相关研究文件。
作者贡献:D. Singh, E.J. Moran, R. Lord, G.D. Crater, A. Woodcock, B. Haumann和R. Saggar对研究设计和解释有贡献。D. Singh, M. Bogus, V. Moskalenko和R. Lord招募患者,收集数据并贡献解释。D.L. Bourdet和N.D. Pfeifer进行了药代动力学分析,并对数据进行了解释。J. Woo和E. Kaufman对数据解释有贡献。D.A. Lombardi, E.Y. Weng和T. Nguyen进行了统计分析,并对数据进行了解释。所有作者都严格审查了手稿的知识内容,并批准了提交的最终版本。
利益冲突:D. Singh报告了在研究进行期间从Theravance Biopharma收取的个人费用;以及来自阿斯利康、勃林格殷格翰、基耶西、西普拉、基因泰克、葛兰素史克、格伦马克、美纳里尼、蒙迪制药、诺华、Peptinnovate、辉瑞、Pulmatrix、Theravance生物制药和维罗纳以外的个人费用。
利益冲突:M. Bogus是Arensia exploration Medicine SRL的员工。
利益冲突:V. Moskalenko是Arensia exploration Medicine, LLC的员工。
利益冲突:R. Lord报告了Vertex制药公司对一项由研究者发起的胃食管反流研究的独立资助,曼彻斯特成人CF中心在一次会议上发言的酬金,以及欧洲CF学会和英国胸科学会的旅行奖。
利益冲突:E.J. Moran是Theravance Biopharma US, Inc.的员工,也是Theravance Biopharma, Inc.的股东。
利益冲突:G.D. Crater是Theravance Biopharma US, Inc.的前雇员,并拥有Theravance Biopharma, Inc.的股份。
利益冲突:D.L. Bourdet是Theravance Biopharma US, Inc.的员工,也是Theravance Biopharma, Inc.的股东。
利益冲突:N.D. Pfeifer是Theravance Biopharma US, Inc.的员工和Theravance Biopharma, Inc.的股东。
利益冲突:J. Woo是Theravance Biopharma US, Inc.的员工,也是Theravance Biopharma, Inc.的股东。
利益冲突:E. Kaufman是Theravance Biopharma US, Inc.的员工和Theravance Biopharma, Inc.的股东。
利益冲突:D.A. Lombardi是Theravance Biopharma US, Inc.的员工,也是Theravance Biopharma, Inc.的股东。
利益冲突:E.Y. Weng是Theravance Biopharma US, Inc.的前雇员,并拥有Theravance Biopharma, Inc.的股份。
利益冲突:T. Nguyen是Theravance Biopharma US, Inc.的员工和Theravance Biopharma, Inc.的股东。
利益冲突:A. Woodcock报告了来自Theravance Biopharma, Inc.的研究设计咨询费用。
利益冲突:B. Haumann是Theravance Biopharma UK Limited的前雇员,也是Theravance Biopharma, Inc的股东。
利益冲突:R. Saggar是Theravance Biopharma US, Inc.的员工,也是Theravance Biopharma, Inc.的股东。
支持声明:该研究由爱尔兰Theravance生物制药有限公司资助。医学写作和编辑支持由AlphaBioCom, LLC的Judith M. Phillips提供,并由Theravance Biopharma US, Inc.资助。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2021年3月5日。
- 接受2021年6月19日。
- 版权所有©作者2021。
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