文摘
介绍TBX4突变会导致小髌骨综合征(SPS)和/或肺动脉高血压(PAH)。多环芳烃与的特点和结果TBX4变异在很大程度上是未知的。
方法我们报告的临床、功能、放射、组织学和血液动力学的特征和遗传PAH患者携带的结果TBX4突变从法国肺动脉高压(PH)网络。
结果20例中确定17的家庭。他们的特点是平均年龄在29年(0 - 76年)的诊断和三女男比例。大多数患者(70%)在纽约心脏协会(NYHA)功能类III或IV严重血流动力学障碍(平均肺血管阻力(PVR) 13.6(6.2 - -41.8)木材的单位)。骨骼SPS的迹象出现在80%的情况下。一半的患者有轻度限制性或阻塞性肺的限制和扩散能力一氧化碳(DLCO)是减少所有的病人。高分辨率计算机断层扫描(HRCT)显示支气管异常,peri-bronchial囊肿,镶嵌分布和纵隔各项检验。多环芳烃疗法与显著的临床改善。在随访(平均76个月),两名患者已经死亡,两个经历了肺移植。一年、三年和五年风平浪静存活率分别为100%,94%和83%,分别。移植的肺组织学检查显示肺泡生长异常,主要观察肺血管重塑相似特发性肺动脉高压(IPAH)肺实质内的胆固醇晶体和积累。
结论多环芳烃因TBX4突变可能发生在有或没有骨骼异常广泛的年龄从出生到成年。多环芳烃是通常与支气管和实质异常严重的和相关的。
文摘
多环芳烃因TBX4突变可能发生在有或没有骨骼异常广泛的年龄从出生到成年。PAH通常是严重和与实质异常有关,肺泡和肺血管重塑和低DLCO。http://bit.ly/38jM37U
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种严重的进步和罕见疾病影响小的肺动脉。肺血管重塑主要特点是内皮细胞的异常增生,平滑肌细胞,myofibroblasts周,导致增加肺动脉压(PAP)和右室失败(1,2]。一些医疗条件与多环芳烃的发展,如结缔组织疾病、先天性心脏病、门脉高压和艾滋病毒感染3]。在缺乏一个关联的条件下,暴露于药物和毒素引起PAH,疾病或多环芳烃的家族历史,分为特发性(3]。可遗传的多环芳烃的主要原因是骨形态形成蛋白受体2型基因的突变(BMPR2),它是在2000年第一次描述了。从那时起,小说在不同的基因突变已确定感兴趣的(TBX4,ATP13A3,GDF2,SOX17,AQP1,ACVRL1,SMAD9,英格,KCNK3,CAV1,GDF2,BMP10)[4]。
2013年,数组比较杂交和测序的呈现与多环芳烃与精神发育迟滞的儿童人口数量和/或导致变形特性的识别感兴趣的新基因,T-box转录因子4 (TBX4)[5]。的TBX4T-box基因家族的基因是编码转录因子发挥不同和整个开发过程中的重要作用,尤其是在发展和分支的肺部和下肢形成(6- - - - - -9]。这个基因的突变导致小髌骨综合征(SPS),也称为coxo-podo-patellar综合症,一种常染色体显性遗传的下肢骨骼发育不良影响的特点是发育不全或发育不全的膝盖骨,骨化坐骨伪劣耻骨支的缺陷,以及异常的脚如第一和第二脚趾[之间有很大的差距10]。
到目前为止,TBX4基因突变是报道的一个主要原因的多环芳烃在儿童和在儿童多环芳烃(主要是报告11- - - - - -14]。因为它的关键作用在胚胎发生,特别是在肺部和下肢,遗传PAH患者携带TBX4突变可能会出现一个明显的表型。为了验证这个假设,我们已经研究了临床、功能、放射、组织学和血液动力学的特征,以及PAH患者携带的长期结果TBX4突变,从法国肺动脉高压(PH)网络。
方法
病人的选择
我们进行了一项回顾性PAH患者携带的以人群为基础的研究TBX4从注册表突变的法国PH值网络(法国PH转诊中心,医院Bicetre,大学巴黎Sud -比塞特尔勒及其相关中心法国各地25日)。这与法国生物伦理法律注册成立于协议(委员会国家de l 'Informatique et des自由。842063)(15]。遗传咨询提供所有特发性患者,家庭,或药物引起的多环芳烃16]。所有患者遗传分析前提供书面知情同意。
基因分析
多环芳烃诱发基因,包括TBX4基因,被下一代测序(门店)的基因筛选面板分析如前所述[17,18]。简而言之,一个定制的基因小组包括建立多环芳烃和肺静脉阻塞疾病(PVOD)基因(BMPR2,TBX4,EIF2AK4,CAV1,KCNK3,SMAD9,ACVRL1,英格,BMP9)是用于NGS-targeted捕获。图书馆准备根据KAPA图书馆协议准备Illumina公司平台(KAPA生物系统公司,开普敦,南非),捕获使用SeqCap EZ选择库(美国罗氏测序,,而CA)制造商的协议和测序后使用MiSeq系统(Illumina公司、圣地亚哥、钙、美国)。由生物信息学数据分析了管道由GenoDiag公司(法国巴黎),允许变异的识别和拷贝数变异基因拷贝数异变。每个基本覆盖需要至少40读取验证。所有感兴趣的变体被Sanger测序验证。基因拷贝数异变被多路复用验证ligation-dependent探测器放大或定量PCR (MLPA)当可用。TBX4自2014年以来,基因测试已经完成。
临床、功能、血流动力学和辐射特征
我们回顾了临床资料(年龄、病史和体检),呼吸困难评估修改纽约心脏协会(NYHA)功能类,非鼓励类6分钟步行距离(6-MWD)和肺功能测试(击球),包括肺一氧化碳(的扩散能力DLCO)纠正血红蛋白(Hb)。
血液动力学的测量在右心衰catheterisation(包括RHC)意味着人民行动党,肺动脉楔压(PAWP),右心房压力和混合静脉氧饱和度(年代签证官2)。心输出量(CO)由标准热稀释法测量技术。计算心脏指数(CI)有限公司/身体表面积。肺血管阻力(PVR)计算(平均PAP-PAWP) /有限公司前毛细管的PH值被定义为是指人民行动党≥25 mmHg, PAWP≤15毫米汞柱,PVR > 3木单位(1]。
高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的胸部被专家独立分析放射学家(m . Remy-Jardin)盲法临床和血液动力学的数据。
后续和临床结果
医学疗法通过PAH(内皮衍生品,内皮素受体拮抗剂(时代)和5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i))是给患者根据临床判断和治疗医生个人的自由裁量权。临床、功能和血液动力学的随访数据收集PH值在法国注册表。死亡或肺移植时间也被记录下来。
统计分析
使用SPSS 20.0基础的分析进行了统计软件包(SPSS Inc .)、芝加哥,美国)。变量表示为中位数(min-max)定量变量和作为分类变量n (%)。我们使用了魏克森讯号等级测试比较NYHA功能类治疗前后和Wilcoxon匹配配对符号秩检验比较治疗前后定量数据。总体生存时间的计算PAH的诊断和估计的kaplan meier方法。数据之间的相关性进行了研究与斯皮尔曼等级相关系数。
结果
患者人群
自2014年以来,448指数病人(不包括相关的情况下)多环芳烃诱发基因包括筛查TBX4。我们发现20 PAH患者(4.5%)在17个家庭中携带的杂合突变无关TBX4基因的频率TBX4突变在法国在儿童多环芳烃和成人PAH 6%和3%,分别。14点突变,突变两个变异基因拷贝数异变,一个是位于启动子区域和分类作为一个意义不明的变体(VUS开头)(表1)。然而,病人携带这VUS开头出现典型的SPS脚异常,导致的基因诊断TBX4与多环芳烃。11个患者的突变已报告之前(12,17- - - - - -19]。
在这一群人,9例(45%)出现儿童多环芳烃(< 18岁),16个病人散发病例和四个来自同一家族(图1)。平均年龄在PAH诊断是29年(0 - 76年),6年(0 17年)在儿童集团和56年(24 - 76年)在成人群体。重新分配提出了诊断的年龄图2。观察女性居多(两性比例三个),尤其是在儿童群体中,所有患者是女性。
两名患者(10%)出现心房间隔缺损、动脉导管未闭。其中,一个孩子发达PAH 9个月后经皮关闭心房中隔缺损。4名患者有轻度哮喘。
临床和功能特征
在诊断,两名患者(10%)在NYHA功能II级,11(55%)第三类和三个(15%)在第四班。NYHA功能类中没有可评价的四个孩子(20%),因为他们的年龄。在诊断,6-MWD 388(224 - 613)在整个群体,392米(235 - 585)在成人和儿童290 (224 - 613)。用力呼气量在1 s (FEV1)、用力肺活量(FVC), FEV1/ FVC比和肺活量(TLC)给出表2。14个病人完成击球时,显示正常价值七个病人(50%),轻度阻塞性限制在4名患者(28.6%)和轻度限制性限制在三个病人(21.4%)。此外,DLCO在所有患者平均减少57.5% (43 - 69%)(表2)。这减少与烟草暴露无关,因为只有两例吸烟者(分别为14日久和10久)。
血液动力学的评估诊断
所有患者接受RHC PAH诊断,显示严重pre-capillary PH的升高意味着PAP 59.5毫米汞柱(29 - 87毫米汞柱),8毫米汞柱的正常PAWP学报》第4 - 14(毫米汞柱),CI下降为2.7 L·分钟−1·米−2(1.48 - -7.60 L·分钟−1·米−2)和PVR的增加13.6木单位(6.2 - -41.8木单位)(表2)。没有病人急性血管舒张反应根据当前国际指南(1]。
血液动力学的特征没有显著差异观察儿童和成人之间(数据没有显示)。我们发现PVR和之间没有显著的相关性DLCO(r =−0.24, p = 0.47), FEV1(r = 0.12, p = 0.71), FVC (r =−0.14, p =−0.63)或动脉氧张力(PaO2)(r = 0.24, p = 0.58)。
分析高分辨率计算机断层扫描的胸部
15例患者(75%)可被分解的的胸部HRCT诊断(表3和图3)。14计算机断层扫描(CT)图像(93.3%)出现肺异常。9(60%)显示中央和周边支气管异常,包括增厚和不规则的墙壁(n = 7, 46.7%)、支气管和/或气管憩室(n = 5, 33.3%)、黏液状的压紧(n = 3, 20%)和念珠状,圆柱支气管扩张(n = 2, 13.3%)。四个CT图像(26.7%)显示peri-bronchial囊肿沟通的存在,在大多数情况下,支气管。肺门或纵隔各项检验中观察到六名病人(40%)。实质异常主要是镶嵌分布(n = 6 40%),胸膜下隔线(n = 4, 26.6%), micronodules (n = 2, 13.3%)和磨砂玻璃的透明(n = 2, 13.3%)。两个CT图像(13.3%)显示micronodules和sub-pleural neovascularity-like病变。我们没有发现显著差异在肺部异常,突出胸部HRCT,儿童多环芳烃和成人之间的多环芳烃(数据没有显示)。
骨骼异常
骨骼畸形的临床数据可以在15日的20名患者(75%)和12个(80%)的临床异常显示。9例(75%)显示一个独特的骨骼异常,两个(17%)有两个异常和一个(8%)有三个异常。没有骨骼异常中发现3例患者15例(20%),一个14岁,一个62岁的56岁,分别。这三个的一个病人正常下肢和盆腔射线照片。十个病人,包括五个孩子和五个成年人,面对足畸形的特点是第一个和第二个脚趾之间有很大的差距,扁平足。障碍的膝盖,如先天性髌骨脱位的关节或膝盖发育异常中发现了五个病人(33%),包括两个孩子和三个成年人。一个病人显示缺乏骨化的坐骨盆腔放射显影术(表1)。
所有的突变的家庭成员情况和两个家长(图1,III2 III3),预留家族的运营商TBX4突变,提出了SPS的特性。
对肺动脉高血压治疗
19名患者接受PAH治疗。13名患者重新评估与RHC治疗开始后的第一年的平均延迟6个月(3-11个月)。在重新评估,4名患者(31%)接受单药治疗时代,两个病人(15.2%)接受PDE5i单一疗法,五个病人(38.6%)接受口服双组合和PDE5i时代,一个病人(7.6%)接受双重结合时代和环前列腺素衍生物和一个病人(7.6%)接受三联合治疗包括一个时代,PDE5i和环前列腺素衍生物(表4)。病人中PAH疗法,三名(22.8%)在治疗与钙通道阻滞剂(CCB),尽管没有急性血管舒张反应。
在重新评估,观察临床症状明显改善,改善NYHA功能类(p < 0.001)和增加6-MWD (p = 0.01)。然而,没有明显的血液动力学的改善意味着人民行动党,CI或PVR (表4)。
结果
在最后的随访中,12例(60%)接受三联合治疗(时代,PDE5i和环前列腺素衍生物)和6(30%)接受口服双组合疗法(时代和PDE5i)。一个病人接受PDE5i和建行和一个病人只有建行在5年。平均随访后56个月(6 - 239个月),两个病人(10%)已经死了(一个67岁的病人死于衰竭信号53个月后随访,另一个74岁的病人死于不明原因经过23个月的随访)。两个病人接受了双肺移植后7年和22年的随访,分别。1年、3年和5年风平浪静的存活率是100%,分别为94%和83% (图5)。
讨论
我们描述一群20 PAH患者来自全国范围内的PH值注册中心的携带TBX4突变在年龄从出生到成年。我们的报告描述了一个法国的表型和结果的儿童和成人多环芳烃与混合TBX4突变。多环芳烃因TBX4基因突变似乎出现双峰分布模式在我们的群体中,由两个主要的山峰出现:童年的早期发病如前所述[5,12,14),后来表示在成年后(图2)。这个观察是支持的事实TBX4突变是确定在儿科索引病例的6%和3%的成年指数情况下。这不能说正式考虑人口的规模有限。然而,最近的一项研究在2572年有一大群人外显子组测序成人和儿科PAH病例发现相同类型的PAH患者携带的分布TBX4突变(21]。观察女性居多,其他形式的可遗传的多环芳烃中描述(22,23]。SPS被发现在大多数患者的临床特征,但经常不明显。在诊断、患者伴有严重pre-capillary PH值,通常伴有支气管,实质和血管异常,HRCT显示的胸部和肺组织学。起始PAH疗法后,显著改善临床观察与没有明显的血液动力学的变化。即使在多环芳烃与预后似乎比BMPR2突变仍严重,两死两肺移植随访。
外显率高TBX4突变的骨骼异常被描述(5]。在我们的群体中,80%的患者出现SPS的迹象。然而,在某些病人缺席或不明显的迹象。实际上,20名患者中有三个没有骨骼异常,说明多环芳烃可能是唯一的临床表现TBX4突变模仿IPAH。因此,个人和家庭的迹象SPS必须系统地搜索每个病人新诊断为特发性或家族多环芳烃TBX4突变筛选应该即使没有骨骼异常。在文献中,确定以前由Z胡等。(13),13例多环芳烃与识别TBX4突变,包括一个SPS和N艾娃等。(24),确定四个PAH患者携带TBX4没有骨骼异常识别突变。相比之下,外显率TBX4PAH突变是不完整的,因为之前报道与其他PAH诱发基因。在本系列中,我们已经确定了一小部分的家族病例(四个病人从一个家庭和16)散在病例相比,通常是在多环芳烃与观察BMPR2突变(16]。在报道家族,所有TBX4突变携带者了SPS但只有四个女性成员发达PAH,年龄1年,3年,17年,76年,分别说明疾病的表现是独立的突变类型(图1)。
血液动力学的特征在我们的人口大致类似于先前的报道,显示严重pre-capillary PH值在诊断急性血管舒张反应根据当前的指导方针。然而,有些患者伴有局部vasoreactivity依照被发表在儿科系列(14]。在四个病人建行疗法只有一个稳定的疾病,而其他三个感叹词的使用变得更需要对症下药。这血液动力学的概要文件是类似于其他遗传结果观察到人口多环芳烃,如BMPR2或ACVRL1突变携带者,因为急性vasoreactivity是经典缺席22,23]。
我们观察先天性心脏疾病在15%的情况下(两个心房中隔缺损及开放性动脉导管):两个九儿童PAH情况下,一个在11成人PAH的病例。儿科报告由G阿拉姆博等。(14描述36.8%心房间隔缺损、动脉导管未闭的21%,5.3%的心室间隔缺损和5.3%的卵圆孔未闭。这些差异可以解释至少部分CNV在儿科人群发病率更高。事实上,基因拷贝数异变通常包含整个TBX4基因加上其他基因,包括TBX2基因,它扮演着一个重要的角色在心脏的胚胎发育和与心脏间隔缺损(25,26]。
你可以假设pre-capillary PH患者携带TBX4突变会导致肺部的发育障碍,应该归类为PH值由于慢性呼吸道疾病(组3的PH值分类)(27]。胸部HRCT的分析表明,60%的患者出现支气管异常,与中央和边缘增厚,不规则的支气管壁和气管或支气管憩室患者的三分之一。击球时显示阻塞性呼吸道疾病的28.6%的患者,28.6%的患者显示FEV下降1< 80%。此外,4名患者有轻度哮喘。肺组织学评估在三个患者的样本确认异常远端肺发展emphysematous-like营养不良出现破坏和稀疏的细支气管分隔作用,异常支气管与气管和支气管的存在憩室和间质纤维化。此外,组织学检查显示胆固醇间隙的存在夹杂物位于血管周围结缔组织。这方面不是PAH的共同特征,但一直在前面描述异构PH值数量的正式消除潜在的存在是不可能的TBX4突变或发育障碍28- - - - - -30.]。这些发现让人想起那些发表在儿科群G阿拉姆博等。(14]。此外,从我们的患者肺外植体体积小,宏观上兼容在某种程度上与肺发育不全、肺发展障碍的经典定义的肺重量与体重的比例小于0.012妊娠28周后(20.]。最后,这一假设可能仍然支持的低DLCO在IPAH,通常不明显和遗传的多环芳烃31日]。这些异常可能与肺疾病由于发展TBX4突变。然而,一些病人没有CT异常但发达的多环芳烃,主张孤立肺血管疾病的存在。事实上,组织学评估显示肺动脉重塑经典中观察到的多环芳烃,包括丛状的病变(图3 b和3 c)所观察到的类似IPAH或遗传的多环芳烃2]。此外,我们之间的相关性不显著PVR和FEV(反映血管异常)1、FVC、PaO2(反映肺实质参与)或DLCO(反映alveolo-capillar障碍的参与)。认为这一发现为一个特定的介入肺动脉的遗传形式的多环芳烃和机制仅仅由于实质参与。
即使它可能早已经开始,在肺的发展过程中,肺血管介入可能进展缓慢TBX4突变携带者。这可以解释的相对长期稳定与多环芳烃的治疗方法。尽管最初严重的多环芳烃,要求多环芳烃的组合疗法,反过来,使用三联合治疗,60%的患者,临床状态改善,尽管没有明显的血液动力学的改善。我们群的整体存活率似乎比在其他形式的IPAH和遗传的多环芳烃,但他们必须小心解释由于回顾性的性质研究,研究人口和规模小的变量在后续时间(32]。
大多数放射或组织学异常患者中观察到的可能与胚胎发育的角色TBX4基因。在子宫内肺间质中表达,TBX4十分关键的发展阶段,在转录因子激活基因必不可少的分支形态发生,包括FGF10和Nkx2.1。协会TBX4突变与多环芳烃进一步提高的可能性,TBX4调节基因影响肺血管发育和功能(33]。使用转基因小鼠行(Tbx4肺增强剂),最近表明,血管生成血管来自肺外网站最初作为阀杆,并引发肺间充质干细胞分化和对内皮祖细胞,然后合并到已存在的血管和成为肺血管的主要来源34]。在肺泡毛细血管发育不良,主要引起的一种疾病FOXF1突变和特点是肺静脉失调,毛细管缺乏和肺泡misdevelopment FOXF-1下降和/或其下游转录因子TBX4破坏肺微血管形成和自导肺泡上皮细胞(35]。FGF信号的参与在肺癌早期发育已经彻底调查。FGF9积极调节的表达Fgf10通过TBX4 upregulation的肺间质。Epithelium-derived FGF9和mesothelium-derived FGF9诱导上皮和间充质间的扩散发展肺,也参与了肺血管发展(36]。它已被证明,TBX4高度特定需要肺成纤维细胞,TBX4细胞增殖和胶原凝胶收缩能力(37]。转录组分析显示,TBX4可以广泛调节fibroblast-related途径,一定程度上导致super-enhancer-mediated转录项目。TBX4击倒和随后RNA-seq进行成人成纤维细胞。在显著调节基因,KCNK6,CYP1B1,HMOX1和ESM1先前已被证明是重要的多环芳烃发病机理(38]。因此,TBX4不足可能会损害肺发展特别是肺血管,通过血管生成相关的部分低FGF表达不足。在成人中,TBX4主要表达于肺成纤维细胞,调节基因和通路参与了多环芳烃。
本研究的主要局限是首先回顾数据收集,潜在的低估的儿科病例由于缺乏遗传筛查的彻底性早逝。此外,人口规模有限,即使它仍然是最大的成年人口多环芳烃TBX4突变携带者。值得注意的是,它不太可能收集更大的患者群,因为的患病率TBX4目前突变范围从2.8%到7.7%,儿童多环芳烃在成人多环芳烃(从1.5%到2.4%12,13,17,18]。突变TBX4基因也可能被诊断,因为直到最近,医生没有系统地寻找PAH患者的骨骼异常。此外,突变TBX4基因没有被测试在所有PAH情况下由于其最近与肺血管疾病。它很难解释血液动力学的响应PAH疗法在这项研究中,因为不完整的童年时血液动力学的后续多环芳烃。最后,病理评估带来了但这主要信息在肺血管和实质参与评估仅限于少数患者,这使得它很难概括整个人口的结果。
总之,多环芳烃因TBX4突变是一种常染色体显性疾病对多环芳烃和/或SPS不完全外显率,而且通常发生在散在病例。多环芳烃在这个人口严重,发生在一个广泛的年龄从出生到成年。可遗传的多环芳烃与TBX4突变通常表现为支气管,实质辐射异常和低DLCO。
补充材料
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确认
我们感谢所有的医生从法国肺动脉高压网络。
脚注
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- 收到了2019年12月10日。
- 接受2020年2月5日。
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