文摘
目前治疗耐多药结核病(mdr - tb)需要长期的18 - 24个月,可怜的50 - 60%的治愈率。多中心,前瞻性群组研究评估测试的作用分子对吡嗪酰胺(PZA)优化治疗耐多药结核病。
我们分配76例优化分子敏感性组和159例,常规治疗组PZA敏感性并不确定。这些患者中,有152名匹配倾向得分匹配后(76年在76年优化组和常规组)。治疗成功率是衡量propensity-matched群体作为主要结果。
优化组的患者达到治疗成功率高于常规组(76.3%与55.3%,p = 0.006)。的51隔离患者容易PZA谁接受12个月的疗程,42(82.4%)治疗成功。优化组显示快文化转换比常规组(p = 0.024)。后排除pre-extensively耐药结核病(pre-XDR-TB),优化组的治疗效果仍比正常组(83.1%与62.1%,p = 0.009)。
引入分子敏感性测试PZA改善耐多药结核病的治疗结果没有新药的使用。引入PZA PZA-susceptible患者(PZA-S)耐多药结核病允许当前方案与可比成功率缩短到12个月世界卫生组织(WHO)推荐的短疗程。
文摘
早期的可靠PZA药物敏感测试耐多药结核病治疗规划是成功的先决条件。优化方案达到治疗成功率为82.4%,对PZA-susceptible病人过程缩短到12个月http://ow.ly/ObdI30n3GF7
介绍
耐多药结核病(mdr - TB),定义为肺结核(TB)耐异烟肼和利福平,极大地威胁着全球结核控制(1]。耐多药结核病治疗一般需要18 - 24个月的二线药物治疗治疗,比一线药物毒性更强、不那么有效。耐多药结核病治疗成功率使用传统的世界卫生组织(世卫组织)20个月的疗程全球估计约54%,这是不可接受的低(1]。
最近的研究试图改善结果,缩短耐多药结核病治疗的过程中通过添加新的药物或清楚地识别“简单耐多药结核病”(即。只有耐利福平和异烟肼耐多药结核病,但容易受到其他二线药物)。基于成功经验在孟加拉国和几个非洲国家,世界卫生组织建议标准化短方案对耐多药结核病患者可能易受二线药物(孟加拉方案,4 - 6 Km-Gfx-Pto-Cfz-PZA-H(高剂量)emb / 5 gfx-cfz-pza-emb) (2]。此外,第二阶段的流试验试图缩短课程通过添加bedaquiline[28周3]。我们指出,吡嗪酰胺(PZA)包含在更短的疗程,流试验和其他12个耐多药结核病的临床试验(4- - - - - -6]。遗憾的是,高耐PZA存在于几个国家(7,8]在药敏测试(DST)为所有病人PZA不是强制性的。鉴于快速分子检测系统的使用,比如Xpert-MTB / RIF,已被证明导致更多提示启动适当的结核病治疗(9),优化背景方案基于快速分子DST信息可能是另一个有用的策略,改善耐多药结核病的结果,甚至缩短治疗时间利用的重要冲销活动PZA [10]。此外,性能的分子DST氟喹诺酮类原料药一直建议选择一个更短的方案之前,为了确保这一关键药敏和可能应用于指导的应用缩短了耐多药结核病治疗方案(11]。
PZA是一个关键的一线抗结核药物,显示了独特的冲销活动对缩短结核病治疗[至关重要10,12,13]。最近的研究表明良好的渗透PZA为耐多药结核病患者的肺组织与组织之间的显著相关性PZA浓度和坏死14]。在药物敏感结核病,添加PZA利福平和异烟肼使得缩短治疗的时间从9个月到6个月15]。作为一个关键药物对治疗耐多药结核病患者,PZA建议经常用于整个治疗期间,除非确认电阻(2,16]。然而,正确使用PZA抱愧蒙羞了耐多药结核病治疗PZA阻力,从10%变化到85%在不同的地理环境(17- - - - - -19]。因此,不适当的包容PZA可以放大耐药性或可能导致不必要的毒性患者PZA-resistant (PZA-R)耐多药结核病[20.]。
适当评估PZA耐药性的耐多药结核病因此似乎是一个有效的疗法的先决条件,改善结果或缩短治疗时间(21]。虽然传统DST PZA仍然是技术挑战性的(22),排序的pncA与PZA抗性相关基因(23)已被证明是更敏感和更具体的比表型DST (10,24)(这是容易错误的阻力以及失踪的低级PZA阻力产生的突变造成的pncA(25,26])。一系列的研究表明承诺之间的一致性PZA耐药性的分子检测和传统方法,为本研究提供一个健壮的基础(18,27]。
为了解决假设治疗PZA-susceptible (PZA-S)耐多药结核病可能会缩短21),本研究评估的快速分子PZA-susceptibility-based耐多药结核病治疗方案缩短治疗24个月到12个月PZA-S耐多药结核病和改善PZA-R耐多药结核病患者的治疗结果。
方法
研究设计和参与者
这一阶段3、多中心、前瞻性开放研究始于2014年,目的是优化治疗耐多药结核病基于分子PZA的敏感性测试的结果。12医院位于中国6省(浙江、江苏、四川、新疆、河南和重庆)被选来代表一个不同的患者人群。患者年龄在18岁和65年活跃实验室确诊肺耐多药结核病是合格的列入。患者被排除在外的证明或可能广泛耐药结核病(xdr - TB), Karnofsky性能状态50分或更少,活动性结核病的历史超过3年,艾滋病毒和特定的基准实验室异常(补充材料)。
研究过程
DST对异烟肼和利福平从第一个积极执行结核分枝杆菌文化采用比例法。优化组的病人的参赛者从2014年4月到2014年11月,经过这段时间的病人常规组参赛者(2014年12月至2015年8月)。参与传统的24个月的常规组分配方案根据世卫组织的建议,包括PZA、阿米卡星、左氧氟沙星、prothionamide和克拉霉素或环丝氨酸如果环丝氨酸是可用的(28]。
参与优化组额外的DST PZA执行,通过测序pncA(23),rpsA(29日),以适当地调整治疗方案。pncA放大了引物pncA-F (5′-GTCGGTCATGTTCGCGATCG-3′)和pncA-R (5′-GCTTTGCGGCGAGCGCTCCA-3′)。rpsA放大了引物rpsA-F (5′-GGCCGCAGCTGGGACGCGGC-3′)和rpsA-R (5′-CGGTCCAGCGCTCCGTCTGC-3′)。表型之间的任何差异的结果DST和分子DST,分子DST将占上风。PZA-S患者治疗12个月方案包括一个6个月的强化阶段PZA,阿米卡星,左氧氟沙星,克拉霉素和prothionamide PZA整合阶段的6个月,左氧氟沙星、克拉霉素和prothionamide (6 pza-amk-lfx-pto-clr / 6 pza-lfx-pto-clr)。对于PZA-R患者,PZA取代高剂量异烟肼和方案包括一个6个月的强化阶段和阶段的延续18个月(6 amk-lfx-pto-clr-hh/ 6 lfx-pto-clr-hh)。在这项研究中使用的药物剂量所示表1。后续进行月度第一12个月,然后每2个月24里面几个月。后续治疗后持续了1年,痰涂片和培养6个月一次。安全评价进行了包括常规实验室检测(血液、尿液、肝功能、肾功能和电解质),血糖测试,听力测试、生命体征、ecg和胸部计算机断层扫描(CT)扫描。不良事件监测和及时管理在整个疗程。随访结束时,两个医生对病人的方案也不根据定义和确定治疗结果报告框架结核病推荐的他在2013年(30.)和研究协议,世卫组织报告框架时并没有发表这项研究的目的是(补充表S1)。此外,PZA DST进行回顾性的队列。
所有患者给予书面知情同意和批准的研究协议是复旦大学附属华山医院的伦理委员会。本研究注册ClinicalTrials.gov、数量NCT02120638。
结果
研究参与者
招聘2014年4月开始和最后一个病人访问是2017年8月完成。总共有316证实或怀疑耐多药结核病患者评估资格(图1)。在这些患者中,262例年龄在18年,65年经实验室检测耐多药结核病,但10位病人拒绝参加研究因个人原因。14疑似感染广泛耐药结核的患者被排除在外,因为明确的或,当两人排除由于Karnofsky性能状态得分较低。最后,一位艾滋病患者也排除在外。
结果,235例耐多药结核病实验室确认包括常规组(159和76年在优化集团)。倾向分数计算这些与完整的数据和152 235例的匹配在每组(76)。匹配组有一个适当的平衡最基本社会人口和临床特征(表2)。治疗152个病人的评估结果,104年是男性(平均年龄36年,四分位范围(差)25-45)。大约85%的患者接受抗结核治疗之前分配和近20%的氟喹诺酮类原料药或二线术治疗注射药物(下跌)。76名患者分配给优化集团受到分子DST PZApncA和rpsA测序。这些患者中,25与分子抵抗PZA隔离,而其余51容易PZA。
治疗结果
优化组的患者达到治疗成功率高于常规组根据世界卫生组织的定义(76.3%与55.3%,p = 0.006;图2一个)和研究定义(76.3%与57.9%,p = 0.016;图2 b)。值得注意的是,42 PZA-S病人(82.4%)接受短疗程治疗成功,显示出显著改善大于正常组(27.1%,95%置信区间10.1 - -43.4%;p = 0.002)。两组间治疗失败的原因都略有不同。没有转换的最后6个月密集阶段代表了常规组治疗失败最常见的原因,其次是药物不良反应和痰降级(分别相对责任分别为51.7%,41.4%和6.9%)。相比之下,七PZA-S组患者治疗失败,四个停止治疗,因药物不良反应,两个没有文化转换在强化阶段,实现后续的回复。剩下的两个PZA-S患者失访治疗期间并没有完成课程(总共五个病人在每个治疗组失访以这种方式)。
58患者取得成功的治疗结果优化组,35的PZA-S组42例(83.3%)和13 PZA-R组16例(81.3%)治疗后随访完成。这些48例,44痰样本涂片和培养检查,和都是负的,而其他四个正常胸部CT扫描患者无症状。
与常规疗法相比,优化方案导致更快的痰转换风险比为0.66 (95% CI 0.45 - -0.94, p = 0.024;图3)。文化转换的曲线显示明显差异的比例痰培养强化阶段之间的转换优化组和常规组(86.8%与75%,p = 0.033)。优化组48的51例(94.2%)PZA-S子群和20的25例(80%),PZA-R集团文化转换的最后6个月密集阶段(p = 0.054)。
亚组分析
回顾分子DST PZA在执行常规组和确定29 PZA-S耐多药结核病患者和21 PZA-R耐多药结核病患者(隔离从剩下的26患者不可用)。分析,发现更高的成功率优化组无论对PZA,虽然没有意义(图5一个和5 b)。此外,时间转换曲线类似患者PZA敏感性是否与优化方案或常规治疗方案(风险比为0.99,95%可信区间0.97 - -1.01;图6)。然而,时间转换急剧减少当PZA-R耐多药结核病患者获得了优化方案(风险比为0.46,95%可信区间0.22 - -0.99;图6 b)。
讨论
在这个前瞻性群组研究中我们证明了12个月的治疗时间,作为PZA分子DST的指导下,可以改善耐多药结核病治疗的结果与传统的世24个月的方案(基于WHO-outcome定义和我们自己的研究定义)。据我们所知,这是第一个前瞻性研究使用分子DST PZA指导耐多药结核病治疗导致成功的治疗时间缩短PZA-S耐多药结核24个月到12个月没有使用新的药物。这个发现支持了基于精密医学“个性化的方法”更有效治疗耐多药结核病而非基于项目的方法。
尽管PZA电阻被报告为一个独立的因素与贫穷有关耐多药结核病治疗结果在回顾性分析31日,34),重要的是,我们在前瞻性研究证明这一点。耐氟喹诺酮类或下滑可能影响耐多药结核病患者的治疗结果,我们排除了pre-XDR-TB亚组分析中通过历史或证实DST的结果。然而,优化集团仍然取得更好的结果比常规组。有几个原因可以解释这些观察。首先,我们发现早期PZA-R耐多药结核病患者往往无法转换为痰负面状态,并相应地PZA换成高剂量异烟肼。因此,anti-tubercular活动的方案可能会改善,所反映的文化转换更快(图6)和降低治疗失败率。其次,12个月的治疗方案(6 pza-amk-lfx-pto-clr / 6 pza-lfx-pto-clr)管理PZA-S患者优化组能达到1年无复发治疗成功率为82.4%,而24个月的方案(6 pza-amk-lfx-pto-clr / 18 pza-lfx-pto-clr)管理常规组治疗成功率达到了75.9%经过一年的治疗和治疗成功率65.5%的治疗。1年治疗成功率有整合与同类文化转换曲线,也可以解释为anti-tubercular方案使用方案是否遵循PZA抵抗信息。然而,在第二年的常规24个月的治疗小组,两个病人违约,由于肝损伤患者中断治疗。我们指出,违约发生在第二年正规子群,而12个月疗程组治疗失败率和违约率较低,尤其是对治疗失败,因药物不良反应。它可以推断PZA-S耐多药结核病,患者更有可能持续到12个月的治疗没有更高的复发风险,即使我们没有添加任何其他药物。基于我们的研究,似乎PZA-S耐多药结核病,12个月可能是足够长的时间来达到预期的治疗效果。
目前,9 - 12月标准化短方案推荐的适用于耐多药结核病例,不耐,从未与二线药物治疗。因此,不应使用是否有记录或怀疑抵抗药物组成的方案之一。通过减少耐药性的窗口,实验室错误和回车场时期,新的分子检测的治疗使患者治疗耐多药结核病疗法更容易和安全越短,从而减少进一步耐多药结核病的传播。分子DST氟喹诺酮类原料药一直强烈建议开始前短期课程由于其优越的准确性和药物治疗在治疗耐多药结核病的关键作用。然而,分子的角色测试检测抗PZA可能需要讨论。DST的PZA不是强制性的世卫组织建议的九个月疗程,在孟加拉国的研究中,PZA DST不是经常执行;然而,治疗成功率为87.9%,略高于本研究。我们注意到孟加拉国方案需要七个药物,包括PZA和高剂量异烟肼为所有的病人。可能是一个更有效的药物可能会掩盖无能PZA潜在PZA-R病人。另一方面,这也可能是因为PZA的角色在缩短治疗是蒙面治疗9 - 12个月,但其影响仍可能出现,如果在未来,治疗6个月。 It remains to be seen if the effect of PZA can be seen in the Bangladesh regimen if it is shortened to 6 months. In this study, it is worth noting that PZA-S MDR-TB had a very high sputum conversion rate of 94.2% at 6 months, compared with 76.9% for PZA-R MDR-TB patients. Future studies are needed to test if the treatment for PZA-S MDR-TB patients could be shortened to 6 months.
我们的亚组分析显示,PZA-S耐多药结核病患者(pre-XDR-TB和广泛耐药结核病被排除在外),方案包括五个药物(左氧氟沙星,prothionamide,阿米卡星,PZA和克拉霉素)能达到治疗成功率86.4%没有1年复发,这是世卫组织建议的9 - 12月的类似于孟加拉国方案(87% - -90%)35- - - - - -37]。这可能表明,如果PZA阻力是治疗开始评估,治疗时间可能会缩短到12个月只有五个药物的关键作用的强度PZA缩短治疗时间如果DST显示PZA易感性(13,38]。另一方面,根据这项研究,个体患者数据分析发现,使用PZA降低程度的成功和高死亡率PZA-R患者(39]。对于这些患者,取代PZA与其他有效药物,如linezolid bedaquiline和氯法齐明(被列为A和B组药物治疗耐多药结核病的快速沟通发表在2018年8月(16]),我们仍然可以达到缩短治疗时间。目前,临床试验正在采取新措施缩短治疗的时间同时使用最小数量的药物。PZA被许多临床试验(如。endTB MDR-END和下一个试验)作为一种重要的支持毒品和这些方案构成了不超过五个药物。因此,DST为每个药物(包括PZA)似乎是必要的,以确定其有效性,尤其是在设置阻力PZA是常见的。令人鼓舞的是,最近的一项研究准确地检测到结核分枝杆菌突变与耐异烟肼、氟喹诺酮类原料药和氨基糖甙类,该基金持有的承诺作为一个快速检测指导结核病患者的治疗决策(40]。在未来,更快速耐药性的可用性的信息,我们相信,治疗时间可能会缩短满意结果对某些患者容易PZA等主要药物。
与来自美国的报道(41)、荷兰(24)、比利时(42),泰国(43甚至中国[25]证明PZA-resistance利率大约40%的耐多药结核病隔离,PZA-resistance的比例在我们的研究中略低36.5%(46 126病人DST PZA(76优化组和常规组50)),可以归因于广泛耐药结核的排斥。因此,建议PZA耐药性的快速检测是至关重要的有效治疗耐多药结核病在短时间内12个月没有招致额外的药物,避免不必要的成本与长期吸毒相关不良事件(如常规方案PZA-S mdr - tb)。
本研究设计并于2012年推出后,2011名更新指南允许环丝氨酸和克拉霉素使用。然而,环丝氨酸直到2014年底才在中国使用,由于担心宽容,而克拉霉素是经常使用。因此36的常规疗法组的76名患者在我们的研究中得到了环丝氨酸可用时,所有患者在优化方案组收到了克拉霉素。有趣的是,尽管一些常规组的病例似乎“更强”药物,优化方案组仍然取得更好的结果。的确,经常使用克拉霉素治疗耐多药结核病是由当前几乎没有合理的证据表明报告没有成功治疗改善患者中以大环内酯类(21,39,44]。此外,注册试验评估克拉霉素治疗耐多药结核病的疗效是稀缺的,表明缺乏进一步的证据推荐的药物。然而,克拉霉素是已知协同和免疫调节特性45与linezolid[],特别是在其互动46]。由于其良好的耐受性和安全性好,这使得克拉霉素可能辅助药物难治性病例五类药物时必须保证(47]。
我们的研究也有一些局限性。首先,回顾结果的分子DST PZA可供50 76名常规组患者,而隔离从剩下的26患者不可用。因此,亚组分析的样本量基于PZA阻力是有限的。其次,常规组病例来自10的12个参与医院而优化组病例来自12个医院,这可能会导致偏见由于不同的保健、资源和经验。从不同的医院,减少偏见都是当地结核病医院能够提供CDC-certified服务结核分枝杆菌文化和DST利福平和异烟肼。此外,所有参赛者患者接受抗结核的药物从同一批次免费免费和接收相同的后续计划。此外,分子DST PZA(另一个关键过程)进行隔离在华山医院中心实验室。
在最近的流试验中78.1%的患者获得了有利的结果,这不是高达先前报道的短程治疗组(35]。因为一些关键耐多药结核病药物(如氟喹诺酮类原料药)也被用于治疗其他常见的细菌感染,如社区获得性肺炎(CAP)和传染性痢疾,电阻可能已经存在于耐多药结核病。虽然标准化治疗方案的优点是简单,可以应用在资源有限的环境中更容易,它的缺点是缺乏知识的关键药物的耐药性在个体水平。这可能导致治疗不足个人,已经有一些重要药物的耐药性,可能导致放大的阻力。相比之下,个性化方案设计根据耐药生物个体的港口,因此属于精密医学(48,49]。等显示在这项研究中,一个精确的方法是很重要的。例如,尽管只有PZA抵抗评估指导治疗,可以改善治疗结果率82.4% PZA-S耐多药结核病:这给了我们信心相信个性化方案指导下分子DST PZA或其他核心药物将会是一个有前途的未来方向耐多药/广泛耐药结核病的治疗,尤其是在最近的和负担得起的全基因组测序的快速发展结核分枝杆菌压力(50,51]。
总之,治疗策略指导下分子DST PZA可以提供新的机会,提高耐多药结核病的治疗成功率没有新药的使用,同时减少不良反应。对于PZA-S耐多药结核病患者,我们显示当前时间的20 +个月可能是治疗成功的前提下尽可能缩短到12个月。这一发现可能有重要意义对改善全球耐多药结核病患者的治疗和护理。然而,还需要进一步的研究来证实我们的发现在其他国家。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料并不是由编辑部,编辑和上传已由作者提供。
补充材料:纳入和排除标准erj - 01770 - 2018 - _supplement
补充表S1:治疗相关的结果定义应用,改编自2013年的定义进行了修正,研究协议定义erj - 01770 - 2018 - _table_s1
确认
我们感谢所有的医生12中心参与本研究的患者的入学率和随访。我们感谢两个统计学家,魏张(复旦大学)和Junyan张(临床流行病学和循证医学,上海医学会)协助数据管理和分析。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册https://clinicaltrials.gov与标识符NCT02120638。没有额外的未发表的数据是可用的。
利益冲突:f .太阳没有披露。
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支持声明:这项工作得到了国家科技重大专项拨款(2013 zx10003008 - 003 - 001、2018 zx10722301 - 003 - 001)。张y的部分支持由国家卫生研究院授予AI099512。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年9月18日。
- 接受2018年12月14日。
- 版权©2019人队