摘要
目前对耐多药结核病(MDR-TB)的治疗需要18-24个月的漫长时间,治愈率只有50-60%。开展了一项多中心前瞻性队列研究,以评估检测吡嗪酰胺(PZA)的分子敏感性在优化耐多药结核病治疗中的作用。
我们将76例患者分配到优化的分子敏感性组,159例患者分配到未确定PZA敏感性的常规治疗组。在这些患者中,152例在倾向评分匹配后被匹配(优化组76例,常规组76例)。以倾向匹配队列的治疗成功率作为主要结果。
优化组治疗成功率高于常规组(76.3%)与55.3%, p = 0.006)。51例PZA易感患者接受了12个月的治疗方案,其中42例(82.4%)治疗成功。优化组比常规组培养转化快(p=0.024)。在排除前广泛耐药结核(pre-XDR-TB)后,优化组的治疗效果仍优于常规组(83.1%)与62.1%, p = 0.009)。
引入PZA的分子敏感性测试改善了耐多药结核病的治疗效果,而无需使用新药。对PZA-易感(PZA- s)耐多药结核病患者采用PZA可使当前方案缩短至12个月,其成功率与世界卫生组织(世卫组织)推荐的较短方案相当。
摘要
尽早获得可靠的PZA药敏检测是成功治疗耐多药结核病的先决条件。优化方案实现了82.4%的治疗成功率,并缩短病程至12个月的pza易感患者http://ow.ly/ObdI30n3GF7
简介
耐多药结核病(MDR-TB)定义为对异烟肼和利福平具有耐药性的结核病,严重威胁着全世界的结核病控制[1].耐多药结核病的治疗通常需要使用二线药物进行18-24个月的治疗,二线药物比一线药物毒性更大,效果更差。使用世界卫生组织(世卫组织)的20个月常规方案治疗耐多药结核病的成功率估计在全世界约为54%,这是无法接受的低水平[1].
最近的研究试图通过添加新药或明确确定“单纯性耐多药结核”(即。只对利福平和异烟肼耐药,但对其他二线药物易感的耐多药结核病)。根据孟加拉国和几个非洲国家的成功经验,世卫组织为可能易受二线药物影响的耐多药结核病患者推荐了一种标准化的短期方案(孟加拉国方案,4-6 Km-Gfx-Pto-Cfz-PZA-H(高剂量)-EMB/5Gfx-Cfz-PZA-EMB) [2].此外,STREAM试验的第二阶段试图通过添加贝达奎林将疗程缩短至28周[3.].我们注意到,吡嗪酰胺(PZA)被列入世卫组织短期方案、STREAM试验和其他12项耐多药结核病临床试验[4- - - - - -6].令人遗憾的是,对PZA的高耐药率在几个国家存在[7,8在这些国家,对PZA的药敏试验(DST)并非对所有患者都是强制性的。鉴于使用诸如Xpert-MTB/RIF等快速分子检测系统已被证明可更迅速地启动适当的结核病治疗[9],基于快速分子DST信息的优化背景方案可能是改善耐多药结核病疗效的另一种有用策略,甚至可以利用PZA的重要杀菌活性缩短治疗时间[10].此外,在选择较短的方案之前,已经推荐了氟喹诺酮类药物的分子DST性能,以确保这一关键药物的敏感性,并可能用于指导耐多药结核病缩短方案的应用[11].
PZA是一种关键的一线抗结核药物,显示出独特的杀菌活性,对缩短结核病治疗至关重要[10,12,13].最近的研究表明,PZA很好地渗透到耐多药结核病患者的肺组织中,PZA的组织浓度与坏死之间存在显著相关性[14].在药物敏感结核病中,在利福平和异烟肼中添加PZA可使治疗时间从9个月缩短至6个月[15].作为耐多药结核病患者治疗的关键药物,建议在整个治疗期间常规使用PZA,除非确认有耐药性[2,16].然而,PZA在耐多药结核病治疗中的正确使用一直受到PZA耐药性的困扰,在不同的地理环境中PZA耐药性从10%到85%不等[17- - - - - -19].因此,PZA的不适当包含可能放大耐药(PZA- r)耐多药结核患者的耐药性或可能造成不必要的毒性[20.].
因此,适当评估耐多药结核病PZA耐药性似乎是制定有效方案的先决条件,无论是为了改善疗效还是为了缩短治疗时间[21].尽管PZA的传统DST在技术上仍然具有挑战性[22的排序pncA与PZA抗性相关的基因[23]已被证明比表现型DST更敏感和更特异性[10,24的非同义突变引起的低水平PZA抗性和假抗性的缺失pncA[25,26])。一系列研究显示PZA耐药性的分子检测与传统方法之间有希望保持一致,为本研究提供了坚实的基础[18,27].
为了解决pza -易感(PZA-S)耐多药结核病的治疗可能缩短的假设[21],本研究评估了基于pza -敏感性的快速分子MDR-TB治疗方案在将PZA-S型MDR-TB的治疗时间从24个月缩短到12个月并改善PZA-R型MDR-TB患者的治疗效果方面的作用。
方法
研究设计和参与者
这项三期、多中心、前瞻性开放标签研究于2014年启动,目的是基于PZA的分子敏感性测试结果优化耐多药结核病的治疗。我们选取了位于中国6个省(浙江、江苏、四川、新疆、河南和重庆)的12家医院来代表不同的患者群体。年龄在18岁至65岁之间的经实验室确认的肺部耐多药结核病活动性患者符合纳入条件。已证实或可能存在广泛耐药结核病(XDR-TB)、Karnofsky表现状态评分为50或以下、活动性结核病病史超过3年、艾滋病毒和特定基线实验室异常的患者被排除(补充材料).
研究过程
从第一次阳性开始进行异烟肼和利福平的DST结核分枝杆菌培养采用比例法。优化组于2014年4月至2014年11月入组,之后入组常规组(2014年12月至2015年8月)。根据世卫组织的建议,常规组的参与者被分配接受24个月的常规方案,其中包括PZA、阿米卡星、左氧氟沙星、丙硫酰胺和克拉霉素或环丝氨酸(如果有环丝氨酸)[28].
对优化组的参与者进行PZA附加DST,通过测序pncA[23),rpsA[29],以便适当地调整治疗方案。pncA用引物pncA-F (5 ' -GTCGGTCATGTTCGCGATCG-3 ')和pncA-R (5 ' -GCTTTGCGGCGAGCGCTCCA-3 ')进行扩增。rpsA分别用引物rpsA-F (5 ' -GGCCGCAGCTGGGACGCGGC-3 ')和rpsA-R (5 ' -CGGTCCAGCGCTCCGTCTGC-3 ')进行扩增。如果表型DST和分子DST之间的结果有任何差异,则以分子DST为准。PZA- s患者接受12个月的治疗方案,包括6个月的强化期PZA、阿米卡星、左氧氟沙星、克拉霉素和丙硫酰胺,以及6个月的巩固期PZA、左氧氟沙星、克拉霉素和丙硫酰胺(6PZA-Amk-Lfx-Pto-Clr/6PZA-Lfx-Pto-Clr)。对于PZA- r患者,PZA被高剂量异烟肼替代,方案包括6个月的强化期和18个月的延续期(6Amk-Lfx-Pto-Clr-Hh/ 6 lfx-pto-clr-hh).本研究中使用的药物剂量见表1.前12个月随访一次,之后每2个月随访一次,持续13-24个月。治愈后随访1年,每6个月进行一次痰涂片培养。进行了安全性评估,包括常规实验室检查(血液、尿液、肝功能、肾功能和电解质)、血糖测试、听力测试、生命体征、心电图和胸部计算机断层扫描。在整个治疗过程中监测并及时处理不良事件。随访结束时,两名对患者的治疗方案不知情的医生根据2013年世界卫生组织推荐的结核病定义和报告框架确定了治疗结果[30.]和研究方案,因为在设计本研究时世卫组织报告框架尚未发表(补充表S1).此外,在常规队列中回顾性进行PZA DST。
所有患者均给予书面知情同意,研究方案经复旦大学附属华山医院伦理委员会批准。这项研究是在ClinicalTrials.gov、数量NCT02120638.
结果
研究参与者
招募工作于2014年4月开始,最后一次就诊于2017年8月完成。共对316例已证实或疑似耐多药结核病患者进行了资格评估(图1).在这些患者中,262名年龄在18岁至65岁之间的受试者经实验室检测证实患有耐多药结核病,但有10名患者因个人原因拒绝参加研究。14例患者因确诊或疑似广泛耐药结核感染而被排除,2例患者因Karnofsky表现状态评分低而被排除。最后,一名HIV患者也被排除在外。
结果,235例经实验室证实的耐多药结核病例被纳入(常规组159例,优化组76例)。对这235名数据完整的受试者计算倾向评分,其中152人匹配(每组76人)。匹配组在大多数基本社会人口学特征和临床特征上有足够的平衡(表2).在评估治疗结果的152例患者中,104例为男性(中位年龄36岁,四分位范围(IQR) 25-45岁)。约85%的患者在配药前接受了抗结核治疗,近20%的患者接受了氟喹诺酮类药物或二线注射药物(SLIDs)治疗。76例患者被分配到优化组,对PZA进行分子DSTpncA而且rpsA测序。在这些患者中,25例分离出对PZA分子耐药的菌株,而其余51例对PZA易感。
治疗结果
根据WHO的定义,优化组的患者比常规组获得了更高的治疗成功率(76.3%)与55.3%, p = 0.006;图2一个)和研究定义(76.3%)与57.9%, p = 0.016;图2 b).值得注意的是,42例(82.4%)接受短期方案的PZA-S患者成功治疗,改善明显高于常规组(27.1%,95% CI 10.1-43.4%;p = 0.002)。两组治疗失败的原因略有不同。常规组治疗失败的最常见原因为强化期6个月末无转化,其次为药物不良反应和痰液逆转(相对责任分别为51.7%、41.4%和6.9%)。相比之下,PZA-S亚组中7例治疗失败的患者中,4例因药物不良反应中断治疗,2例强化期未发生培养转化,1例随后逆转。其余2例PZA-S患者在治疗过程中失访,未完成疗程(各治疗组共5例失访)。
在优化组58例获得成功治疗结果的患者中,PZA-S组42例中35例(83.3%),PZA-R组16例中13例(81.3%)完成了治疗后随访。48例患者中,44例提供痰液样本进行涂片和培养检查,均为阴性,其余4例患者无症状,胸部CT扫描正常。
与常规方案相比,优化方案痰液转化更快,风险比为0.66 (95% CI 0.45-0.94, p=0.024;图3).培养转化曲线显示,优化组与常规组在强化期痰培养转化比例上有明显差异(86.8%)与75%, p = 0.033)。在优化组中,PZA-S亚组51例患者中有48例(94.2%),PZA-R组25例患者中有20例(80%)在6个月强化期结束时进行了培养转换(p=0.054)。
亚组分析
在常规组中对PZA进行回顾性分子DST,发现29例PZA- s耐多药结核患者和21例PZA- r耐多药结核患者(其余26例患者的分离株无法获得)。在该分析中,无论PZA易感性如何,优化组的成功率都更高,尽管没有显著意义(图5一个和5 b)。此外,PZA易感患者无论接受优化方案还是常规方案治疗,其转化时间曲线相似(风险比0.99,95% CI 0.97-1.01;图6).然而,当PZA-R耐多药结核病患者接受优化方案时,转化时间显著缩短(风险比0.46,95% CI 0.22-0.99;图6 b).
讨论
在这项前瞻性队列研究中,我们证明了在PZA分子DST指导下,12个月的治疗可以改善耐多药结核病的治疗效果,相比于世卫组织批准的24个月的传统方案(基于世卫组织的结果定义和我们自己的研究定义)。据我们所知,这是第一项使用分子DST为PZA指导耐多药结核病治疗的前瞻性研究,成功地将PZA- s耐多药结核病的治疗时间从24个月缩短至12个月,无需使用新药物。这一发现支持基于精准医学的“个体化方法”来更有效地治疗耐多药结核病,而不是基于规划的方法。
尽管在回顾性分析中,PZA耐药已被报道为与耐多药结核病治疗效果差相关的独立因素[31,34],在我们的前瞻性研究中证明这一点是很重要的。由于对氟喹诺酮类药物或SLIDs的耐药性可能影响耐多药结核病患者的治疗结果,我们在亚组分析中排除了前广泛耐药结核病,无论是根据病史还是根据证实的DST结果。尽管如此,优化组仍然比常规组取得了更好的结果。有几个原因可以解释这些观察结果。首先,我们发现PZA- r耐多药结核病患者往往无法转化为痰液阴性状态,并相应地用高剂量异烟肼替代PZA。因此,该方案的抗结核活性可能会提高,反映为更快速的培养转换(图6)和治疗失败率降低。其次,优化组PZA-S患者12个月治疗方案(6PZA-Amk-Lfx-Pto-Clr/6PZA-Lfx-Pto-Clr)治疗1年后无复发治疗成功率为82.4%,而常规组24个月治疗方案(6pza - amk - lfx - pfx - clr /18PZA-Lfx-Pto-Clr)治疗1年后治疗成功率为75.9%,治疗结束时治疗成功率为65.5%。可比较的1年治疗成功率具有一致的相似的培养转换曲线,这可以解释为使用相同的抗结核方案,无论方案是否以PZA耐药信息为指导。然而,在24个月常规治疗亚组的第二年,有2例患者因肝损伤而违约,1例患者中断治疗。我们注意到,常规亚组的所有违约都发生在第二年,而12个月方案亚组的治疗失败率和违约率较低,特别是由于药物不良反应导致的治疗失败。可以推断,对于PZA-S耐多药结核病,即使我们没有添加任何其他药物,患者更有可能继续12个月的治疗而没有更高的复发风险。根据我们的研究,对于PZA-S耐多药结核病,12个月可能足够达到预期的治疗效果。
目前,世卫组织推荐的9-12个月标准化缩短疗程适用于对耐多药结核病无耐药性且从未使用二线药物治疗过的病例。因此,如果有记录或怀疑对方案中的一种药物有耐药性,则不应使用。通过缩短耐药窗口、实验室误差和周转时间,在治疗开始时进行新的分子检测将使患者能够更容易和安全地接受更短的耐多药结核病方案治疗,从而进一步减少耐多药结核病的传播。由于其卓越的准确性和药物在耐多药结核病治疗中的关键作用,在开始短程治疗之前,强烈建议使用分子DST治疗氟喹诺酮类药物。然而,分子检测在检测PZA耐药性方面的作用可能需要讨论。在世卫组织推荐的9个月方案中,PZA的DST不是强制性的,在孟加拉国的研究中,PZA的DST不是常规的;但治疗成功率为87.9%,略高于本研究。我们注意到,孟加拉国方案需要7种药物,包括PZA和所有患者的高剂量异烟肼。对于潜在的PZA- r患者来说,一种更有效的药物可能会掩盖PZA的无效。另一方面,这也可能是因为PZA缩短治疗时间的作用在治疗9-12个月时被掩盖了,但如果在未来治疗6个月,它的效果可能仍然可见。 It remains to be seen if the effect of PZA can be seen in the Bangladesh regimen if it is shortened to 6 months. In this study, it is worth noting that PZA-S MDR-TB had a very high sputum conversion rate of 94.2% at 6 months, compared with 76.9% for PZA-R MDR-TB patients. Future studies are needed to test if the treatment for PZA-S MDR-TB patients could be shortened to 6 months.
我们的亚组分析显示,对于PZA- s耐多药结核病患者(XDR-TB前和XDR-TB除外),由五种药物(左氧氟沙星、丙硫酰胺、阿米卡星、PZA和克拉霉素)组成的方案可实现86.4%的治疗成功率,且不复发1年,这与世卫组织推荐的9-12个月孟加拉国方案(87%-90%)相似[35- - - - - -37].这可能表明,如果治疗开始时PZA耐药评估良好,如果DST显示PZA易感,PZA在缩短治疗时间方面发挥关键作用,仅使用5种药物,治疗时间可能缩短至12个月[13,38].另一方面,根据本研究,个体患者数据分析发现,PZA- r患者使用PZA的成功程度较低,死亡率较高[39].对于这些患者,用其他有效药物取代PZA,如利奈唑胺、苯达奎林和氯法齐明(这些药物在2018年8月发布的世卫组织快速通报中被列为耐多药结核病治疗的A组和B组药物[16]),我们仍有可能缩短治疗时间。目前,临床试验正在进行新的努力,以缩短治疗时间,同时使用最少的药物数量。许多临床试验都考虑PZA (如。endTB、MDR-END和NeXT试验)作为重要的支持性药物,这些方案由不超过5种药物组成。因此,为了确定每种药物(包括PZA)的有效性,特别是在PZA普遍耐药的环境中,对每种药物(包括PZA)进行DST似乎是必不可少的。令人鼓舞的是,最近的一项研究准确地发现结核分枝杆菌与异烟肼、氟喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物耐药相关的突变,有望作为一种指导结核病患者治疗决策的快速护理点检测方法[40].未来,随着耐药信息的快速获取,我们相信,对于某些对PZA等关键药物敏感的患者,治疗时间可能会缩短,并产生令人满意的结果。
与来自美国的报告相比[41,荷兰[24,比利时[42,泰国[43甚至中国[25在我们的研究中PZA耐药比例略低,为36.5%(126例患者中有46例接受了PZA DST治疗(优化组76例,常规组50例),这可能是由于这里排除了广泛耐药结核。因此,建议快速检测PZA耐药性对于在12个月的较短时间内有效治疗耐多药结核病至关重要,同时不会产生额外的药物费用,并避免与长期使用药物相关的不必要的不良事件(如PZA- s耐多药结核病的常规方案)。
在2011年更新的世卫组织指南允许使用环丝氨酸和克拉霉素之后,该研究于2012年设计并启动。然而,由于对耐药性的担忧,环丝氨酸直到2014年底才在中国使用,而克拉霉素则是常规使用。因此,在我们的研究中,76例常规方案组患者中有36例在环丝氨酸可用时接受了环丝氨酸治疗,而优化方案组的所有患者都接受了克拉霉素治疗。有趣的是,尽管一些常规组的病例服用了看起来“更强”的药物,优化方案组仍然取得了更好的结果。事实上,目前的证据几乎没有证明定期使用克拉霉素治疗耐多药结核病是合理的,这些证据报告服用大环内酯类药物的患者在治疗成功方面没有改善[21,39,44].此外,评估克拉霉素治疗耐多药结核病疗效的注册试验很少,这表明在推荐这种药物方面缺乏进一步的证据。然而,已知克拉霉素具有协同和免疫调节特性[45],特别是与利奈唑胺的相互作用[46].由于其良好的耐受性和良好的安全性,这使得在必须确保五种活性药物的困难治疗病例中,克拉霉素成为可能的辅助药物[47].
我们的研究有几个局限性。首先,76例常规组患者中有50例可获得PZA分子DST的回顾性结果,而其余26例患者的分离物无法获得。因此,我们基于PZA抗性的亚组分析样本量有限。其次,常规组病例来自12家参与医院中的10家,而优化组病例来自所有12家医院,这可能会由于不同的护理、资源和经验而导致偏差。为了尽量减少来自不同医院的偏见,所有医院都是能够提供cdc认证服务的当地结核病医院结核分枝杆菌利福平和异烟肼的培养和DST。此外,所有入组患者均免费服用同批次抗结核药物,并免费接受相同随访方案。此外,在华山医院中心实验室对所有分离的PZA进行分子DST(另一个关键步骤)。
在最近的STREAM试验中,78.1%的患者获得了良好的结果,这没有之前报道的短疗程治疗队列那么高[35].由于耐多药结核病的一些关键药物(如氟喹诺酮类)也用于治疗其他常见的细菌感染,如社区获得性肺炎(CAP)和传染性腹泻,耐多药结核病可能已经存在耐药性。虽然标准化治疗方案的优点是简单,可以更容易地应用于资源有限的环境,但它的缺点是在个人层面缺乏对关键药物耐药性的知识。这可能导致已经对某些关键药物产生耐药性的个体得不到充分治疗,并可能导致耐药性的放大。相比之下,个体化方案是根据个体所携带的有机体的耐药情况设计的,因此属于精准医疗的范畴[48,49].正如这项研究所证明的那样,这种精确的方法非常重要。例如,即使只评估PZA耐药来指导治疗,PZA- s耐多药结核病的治疗转转率可以提高到82.4%:这让我们有信心相信,以分子DST为指导的PZA或其他核心药物的个体化方案将是耐多药/广泛耐药结核病治疗的一个有前途的未来方向,特别是随着近年来快速和负担得起的全基因组测序的发展结核分枝杆菌压力(50,51].
总之,以分子DST为指导的PZA治疗策略可以提供新的机会,在不使用新药的情况下提高MDR-TB的治疗成功率,同时减少不良反应。对于PZA-S耐多药结核病患者,我们的研究表明,在不影响治疗成功的情况下,目前较长的世卫组织方案20个月以上可缩短至12个月。这一发现可能对改善全球耐多药结核病患者的治疗和护理具有重要意义。然而,还需要进一步的研究来证实我们在其他国家的发现。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不由编辑部编辑,上传时由作者提供。
补充材料:纳入和排除标准erj - 01770 - 2018 - _supplement
补充表S1:根据2013年世卫组织修订的定义和研究方案定义,应用了与治疗相关的结果定义erj - 01770 - 2018 - _table_s1
确认
我们感谢来自12个中心参与这项研究的所有医生为患者登记和随访。我们感谢两位统计学家张伟(复旦大学)和张俊燕(上海医学会临床流行病学与循证医学分会)在数据管理和分析方面的帮助。
脚注
本文的补充资料可从www.qdcxjkg.com
这项研究登记在https://clinicaltrials.gov与标识符NCT02120638.没有其他未发表的数据可用。
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支持声明:本工作获得国家重大科技专项资助(2013ZX10003008-003-001, 2018ZX10722301-003-001)。张颖获得了美国国立卫生研究院AI099512基金的部分资助。本文的资助信息已存入Crossref基金管理人登记处.
- 收到了2018年9月18日。
- 接受2018年12月14日。
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