文摘
慢性肺曲霉病(CPA)复杂治疗肺结核(TB), 5年死亡率高。我们在这组CPA流行程度来衡量。
398乌干达肺结核治疗进行临床评估,胸部x线摄影曲霉属真菌特殊免疫球蛋白测量。285年重新测量2年后,73年包括胸腔的计算机断层扫描怀疑注册会计师。注册会计师在病人没有诊断活动性结核病人曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白,注册会计师和慢性咳嗽或咯血的放射学特征。
将土体有CPA 14(4.9%, 95%置信区间2.8 - -7.9%)再测量病人。注册会计师是更常见的在那些胸部x线摄影空化(26%与0.8%;p < 0.001),但在艾滋病毒合并感染患者(3%可能不那么频繁与6.7%;p = 0.177)。新的注册会计师发展调查的年增长率是6.5%,胸部x线摄影空化和那些没有0.2% (p < 0.001)。没有空化和胸膜增厚对注册会计师评价胸片阴性预测值100%。提出的结合曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白,慢性咳嗽、咯血和胸部x线摄影空化CPA诊断敏感性85.7%,特异性99.6%。
会计师一般复杂治疗肺结核与残余胸片空化。胸部x线摄影就可以排除注册会计师。血清学诊断会计师可以合理的准确性。
文摘
慢性肺曲霉病复杂结核病常常足以代表一个全球公共卫生问题http://ow.ly/sYRO30nhg8t
介绍
结核病影响2016年估计有1040万人,与130万年由那些没有艾滋病毒和死亡人数374 000人死亡在艾滋病病毒感染的人1]。只有57%的肺结核病例报告给世界卫生组织(世卫组织)是细菌学的证实。慢性肺曲霉病(CPA)复杂化和模拟治疗肺结核(2,3]。CPA治疗结核病患者的患病率和误诊的贡献CPA结核患病率估计尚不清楚。
欧洲呼吸188bet官网地址协会(ERS)公布了2016年首次注册会计师诊断和管理指南(4]。慢性空洞的肺曲霉病(CCPA)是最常见的注册会计师5,6]。提出了进步的空化和症状包括体重减轻、疲劳、咳嗽、呼吸困难、胸部不适和咯血。5年死亡率CCPA 38 - 80% (3,7]。然而,在选择手术治疗局部疾病患者和已经安全地交付在资源贫乏的环境中8- - - - - -11]。口服唑药物治疗可以预防的临床和放射学进展12- - - - - -14]。慢性fibrosing肺曲霉病(CFPA)复杂治疗CCPA,肺的破坏(15]。图1说明了注册会计师的亚型。
痰培养为曲霉属真菌通常是负面的注册会计师(2]。测量曲霉属真菌特殊免疫球蛋白是CPA核心诊断(4,16),但直到最近不充分验证了使用在这种情况下(17]。测试都是很少在结核患病率高的地区(18]。
我们最近的研究表明,西门子Immulite曲霉属真菌特殊免疫球蛋白是表现最好的商业分析CPA诊断(5]。它的灵敏度为93.4%英国注册会计师对健康对照组病例和特异性的98.7%或97.9%,乌干达控制与治疗肺结核的截止20毫克·L−1,无论艾滋病毒状况(19]。
全球注册会计师继发于肺结核患病率估计为120万例(20.]。注册会计师有全球分布,包括超过200报告病例在非洲(2,3,8,11,12,21- - - - - -26]。患病率估计是基于1968 - 1970年的一项调查的结果描述曲霉肿544年20%的英国患者残余肺腔结核病治疗后(27]。这项研究之前进行计算机断层扫描(CT)扫描和艾滋病大流行。随后的研究已经证明,曲霉肿是只出现在三分之一的注册会计师(2]。
我们旨在进行第一个注册会计师患病率的精确测量。我们进行了一个以社区为基础的横断面,前瞻性调查与系统的CT扫描的胸腔面积结核患病率高。CPA的流行没有艾滋病毒感染患者的胸部x线摄影空化相比,和注册会计师的年增长率发展两个调查之间相隔2年。
当前注册会计师诊断标准是任意的和基于专家意见4]。我们旨在进行第一次评估之间的联系曲霉属真菌特殊免疫球蛋白和个人临床或辐射特性。
肺结核主要发生在资源贫乏的环境中,CT扫描的胸腔和访问曲霉属真菌特殊免疫球蛋白检测是有限的(18,20.]。我们描述注册会计师由胸部x线摄影和临床诊断的准确性评估,相比,有或没有血清学CT-confirmed疾病。
方法
≥16岁的成年人,他们在肺结核治疗或完成的最后一个月在2005年或之后,被招募在古卢(乌干达)从2012年10月到2013年1月。是从古卢地区招募病人转诊医院结核病和艾滋病诊所或古卢地区卫生办公室工作人员。符合条件的患者痰检阳性结核病治疗或症状完全消失。我们旨在招募50%的艾滋病毒合并感染患者的结核病治疗。没有记录的艾滋病毒状况患者拒绝测试是不合格的。
病人进行了结构化的临床评估。“严重呼吸困难”代表一个医学研究理事会呼吸困难评分4或5。胸部x线摄影在Lacor表现在圣玛丽医院,古卢。血清是储存在−80°C联合临床和研究中心在古卢(JCRC)。Immulite 2000来自烟曲霉属真菌特殊免疫球蛋白g测试(西门子,柏林,德国)进行克里斯蒂医院(英国曼彻斯特)在2014年7月。提出了水平≥20毫克·L−1。CD4检测是由FACSCalibur流式细胞仪(美国新泽西州,正欲富兰克林湖)JCRC,如果没有最近的结果记录(< 6个月)。
患者跟踪和重新评估(再测量)2014年10月至2015年1月,重复胸片和曲霉属真菌特殊免疫球蛋白。GeneXpert四世结核分枝杆菌核酸扩增检测(美国造父变星,桑尼维尔CA)执行古卢地区转诊医院对所有患者痰液样本。CT扫描的胸腔进行使用双片扫描仪(美国通用电气,波士顿,MA)在坎帕拉成像中心(乌干达)那些曲霉属真菌特殊免疫球蛋白> 10 mg·L−1胸片或报告的真菌球的放射科医师在最初的调查。数字CT图像被报道使用Osirix X软件(Pixmeo、Bernex、瑞士)。两个放射科医生,盲法临床和血清学调查结果,提供辐射报告。的高级呼吸放射科医师(R.S.)在英国国家曲霉病中心(英国曼彻斯特)提供了一个决定性的报告,最初的报道不同。
在前一项调查中,可能CCPA三个标准得到满足时被诊断为:1)咳嗽或咯血≥1个月,2)空泡或真菌球胸片和3)曲霉属真菌特殊免疫球蛋白。可能简单曲霉肿患者被诊断为真菌球胸片和提高曲霉属真菌特殊免疫球蛋白,但没有慢性咳嗽或咯血。所有“可能注册会计师”的结合可能CCPA或疑似患者简单的曲霉肿。
注册会计师是明确诊断后再测量。的修改版本D在等。(212003标准。CCPA病例的:1)咳嗽或咯血≥1个月,2)曲霉属真菌特殊免疫球蛋白g, 3)缺乏积极GeneXpert测试结核分枝杆菌和4)paracavitary纤维化或真菌球的CT胸腔或进步的空化(新空泡或恶化的预先存在的空化)系列胸片。
CFPA被诊断的患者的临床和血清学特征CCPA和彻底销毁的至少两个叶的肺CT胸腔。简单的曲霉肿患者被诊断出真菌球的CT胸腔和提高曲霉属真菌特殊免疫球蛋白,但没有咳嗽或咯血。总计CCPA, CFPA和简单的曲霉肿了“注册会计师”。据报道患者的血清反应阴性的真菌球真菌球的CT胸腔,但正常曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白。
新的会计师,开发2年随访期间,在那些被诊断为正常曲霉属真菌特殊免疫球蛋白在最初的调查,但注册会计师重新测量,再测量标准的基础上进行了CT扫描和原始调查标准,它不是。患者诊断为注册会计师缺乏CT胸腔被报告为“可能注册会计师”在最后的流行率的结果。
伦理批准
伦理批准被授予由曼彻斯特大学的研究伦理委员会(7/6/12 - 11424),古卢大学医学院机构审查委员会(GU / IRC / 04/07/12)和乌干达国家科学技术理事会(HS 1253)。
统计分析
使用SPSS统计分析进行版本20(美国、IBM、纽约Armonk)。这项研究旨在衡量会计师的患病率的精度±2.3%基于预测的6%。有80%的功率检测9%的绝对差CPA流行病毒阳性或阴性组之间有5%的意义。分类变量的频率被确切概率法相比,除非另有说明。意味着结果由t检验和中间结果相比Mann-Whitney紫外线测试。疾病患病率95%置信区间的计算是通过主人公的方法。
在额外的事后分析我们评估潜在的临床和环境危险因素和注册会计师之间的关联诊断或提高曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白。我们也评估个体症状和放射性的发现和注册会计师之间的关联诊断或提高曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白。优势比为临床或辐射特性和注册会计师之间的联系被双向回归分析计算。
我们计算的敏感性、特异性、正面和负面预测值的各种组合的症状,和放射学结果曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白g测试后与最终CPA诊断CT胸腔。胸部放射学诊断的准确性CT-proven病理以同样的方式描述。
结果
病人特点和初步调查结果所示表1。从结核病治疗完成招聘的平均时间为29个月。在艾滋病毒阳性患者的CD4细胞数较低罕见。咳嗽和空化对胸片阴性患者在最初的调查中更为普遍。11例(2.8%)患者符合可能CPA的标准,包括9个(2.3%)与CCPA和两个(0.5%)和简单的曲霉肿。
在2年随访,285例(71.6%)患者重新测量和19个(4.8%)被证实死亡之间的调查。94人(23.6%)不可能被追踪。追踪损失的比例是相似的在那些有或没有可能会计师(27.3%与24.0%;p = 0.731)。调查之间没有可能CPA患者死亡。
结果再测量患者比较表2。而整体症状调查之间的频率下降,咯血和频率提高曲霉属真菌特殊免疫球蛋白增加。放射学结果符合注册会计师和提升曲霉属真菌特殊免疫球蛋白更常见的男性(p = 0.012 - -0.041),但症状与注册会计师不一致(p = 0.270 - -0.830) (补充表S1)。
CT胸腔的表现在73年(25.6%)再测量病人,包括32 46例(69.6%),胸部x线摄影空化在最初的调查。CT胸腔的结果和精度评价胸片CT-proven病理学所示的识别表3。两个(0.7%)再测量患者积极GeneXpert的26个样本测试测试。既不符合诊断标准的注册会计师。
明确注册会计师被诊断出14个(4.9%)病人重新测量。完整的流行所示结果表4。两个病人血清反应阴性的真菌球。的另两个不接受CT胸腔发达可能注册会计师之间的调查,包括一个新的真菌球胸片和胸部x线摄影空化,加上进步paracavitary纤维化和胸膜增厚和新咯血。总共18(6.3%)再测量情况下有明确的或可能的会计师。有一个额外的8例(2.8%)患者CPA的辐射特性,除了一个真菌球和症状特点,但负面的曲霉属真菌特殊免疫球蛋白。
注册会计师在12的46例(26.1%)患者重新测量胸部x线摄影蛀牙和两个239(0.8%)患者没有蛀牙(p < 0.001)。12(85.7%)的14 CPA例胸片蛀牙,所有出现在两项调查。真菌球被确认在9个(64.3%)注册会计师。两例(14.3%)注册会计师没有真菌球摧毁了肺和一个(7.1%)有进步的空化。两例(14.3%)注册会计师满足辐射情况下标准注册会计师由于paracavitary纤维化。也有胸膜增厚(图2)。8(57.1%)注册会计师病例进步胸片变化。
所有八个再测量患者可能注册会计师在胸腔的原始调查遇到了CT标准注册会计师重新测量。
7(2.5%)再调查调查之间的病人患有慢性肺曲霉病,包括5个(1.8%)的CT诊断胸和两个(0.7%)只有胸片诊断标准。6(86%)的新注册会计师例胸片空化初步调查。注册会计师发展的年增长率为1.25%在所有患者中,6.5% 46再测量患者胸部x线摄影239再测量空化初始调查和0.2%的患者(p < 0.001)。新注册会计师的发病率在所有类似“时间从结核病疗法”组。5(71.4%)的人开发出了新的注册会计师这样做后5年内完成结核病治疗。胸部x线摄影发展在一个新的注册会计师所示图3。
注册会计师之间没有关联被发现和潜在的临床和放射学诊断危险因素(补充表S2)。个人之间的关联的症状和提高曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白或注册会计师所示表5。咳嗽和咳血是更常见的在提高曲霉属真菌,具体的免疫球蛋白,但没有其他症状。
真菌球、空化、paracavitary纤维化和胸膜增厚都在那些更常见曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白,但支气管扩张和结节。每个病人破坏肺了曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白和注册会计师。所有形式的胸部x线摄影在注册会计师发展更常见,除了进步的空化。
的症状和组合测试的准确性CPA诊断所示表6。所有注册会计师病例在胸部x线摄影空泡或胸膜增厚,但没有结合胸部x线摄影的发现和临床评估产生了积极的预测价值> 40%。添加曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白测定允许注册会计师诊断的阳性预测值为92.3%,阴性预测值为99.3%。
讨论
我们已经完成第一个社区的调查人员与治疗肺结核衡量会计师患病率。它是第一个注册会计师患病率调查,通过系统实现准确诊断CT胸腔和使用的曲霉属真菌特殊免疫球蛋白试验验证研究。
发现CPA复杂化4.9所有治疗肺结核病例的-6.3%和26%的病例胸部x线摄影空化对结核病管理项目有着深刻的影响。它表明,注册会计师的测试曲霉属真菌特殊免疫球蛋白应该在所有常规复发患者咳嗽、咯血或减肥治疗肺结核后,无论从完成结核病治疗艾滋病毒状况或时间。那些提高水平应该成像,最好是用CT胸腔,确认诊断。作为肺结核的CPA模拟演示,测试也应该成为常规调查任何病人的经验治疗被认为是“涂阴肺结核”。
患者胸部x线摄影蛀牙的年增长率至少6.5%的新注册会计师,一个条件与38 - 80% 5年死亡率相关。这表明所有的病人应该胸片肺结核治疗结束时,应当注意那些有蛀牙的注册会计师,以便早期治疗。我们确定了注册会计师发生新病例9年完成后的结核病治疗。新注册会计师发生的频率超出这一点尚不清楚。
我们可能低估了注册会计师的频率。10个病人症状的组合和辐射特征暗示了注册会计师尽管正常答:来自烟特殊免疫球蛋白,包括两个真菌球的CT胸腔。这些案件可能代表注册会计师情况下引起的另一个物种,答:来自烟这组特殊免疫球蛋白g可能低灵敏度(17]。一个病人也有艾滋病·µL CD4细胞计数< 200细胞−1。的准确性曲霉属真菌这组特殊免疫球蛋白不好描述。
我们的研究有一定的局限性。便利抽样允许招聘偏见,尽管这是最小化通过积极招募符合条件的患者。我们的病例定义之前出版的人编写的指南(4]。这些指导方针需要放射或症状的证据> 3个月CCPA / CFPA疾病持续时间。我们所有CCPA / CFPA病人符合这些标准的10个13例(77.0%)症状> 3个月,三个胸片注册会计师在调查的证据。准则还要求真菌球的CT胸腔或气蚀和辐射发展。13,14(93%)注册会计师病例符合这些标准。
亚急性侵袭性肺曲霉病通常在几个月内杀死和存在于2 - 11%的艾滋病尸检(28- - - - - -32]。我们使用了一个月症状持续时间定义允许包含这些病人,但我们不会发现患者调查期外的曲霉病而死。
现有的共识病例定义为注册会计师是任意的和基于专家意见。我们有个人症状和提高评估之间的联系曲霉属真菌特殊免疫球蛋白和首次注册会计师。可能是适当限制未来的病例定义咳嗽和咳血。胸膜增厚是存在于多数会计师病例和在注册会计师或提出更常见曲霉属真菌特殊免疫球蛋白。它可能是适当的,包括CT胸腔空化+相邻胸膜增厚在未来的病例定义作为注册会计师的放射学证据。进步的空化是唯一形式的胸部x线摄影发展诊断与注册会计师无关。每个病人破坏肺了曲霉属真菌特殊免疫球蛋白和会计师,要求对注册会计师在这一组调查。
曲霉属真菌殖民的bronchiectatic航空公司不太可能提高的主要原因曲霉属真菌特殊免疫球蛋白在这个人口没有支气管扩张和成长之间的联系曲霉属真菌特殊免疫球蛋白。没有任何关联的结节和提高曲霉属真菌特殊免疫球蛋白g支持当前的推荐需要活检诊断曲霉属真菌结节病(4,33]。
之前的研究证明在其他post-TB曲霉病人口的存在。1968 - 1970年英国研究发现544年20%的曲霉肿治疗结核病患者残余蛀牙(27]。新曲霉属真菌特殊抗体开发的9.8%和曲霉肿在2年的随访中,5.4%的患者表示麴菌瘤发展的年率2.7%。曲霉属真菌特殊的抗体被发现在8.3%的350年巴西主要治疗结核病患者(34),23 - 25%的77印度治疗结核病患者(35,36),19%的患者226名日本活跃或治疗结核病(37)和9%的101名艾滋病毒阳性患者完成肺结核治疗在坎帕拉(38]。胸部x线摄影+血清学调查发现可能的注册会计师在8.7%的208名患者完成结核病疗法在尼日利亚(22]124和11.3%的艾滋病毒阴性的专利与活跃在伊朗或治疗结核病(23]。
这些先前的研究并不直接与我们,因为它们发生在选择临床人群,使用多组或麻木不仁的血清学方法,缺乏系统的CT成像的胸腔,有时包括non-TB病人在混合群体。尽管如此,曲霉病临床重要水平在每个人口研究,所有的研究都是符合注册会计师流行至少高达我们的发现。数据的组合,这些先前的研究表明,注册会计师使肺结核是一种未被发现的全球公共卫生问题。
在2000年和2016年之间,约有4500万人的生命得救了由于全球肺结核的有效治疗1]。然而,1.6 -350万个将随后开发了注册会计师如果发生这种情况在95%置信区间内确定在我们的研究中。剩余胸片发现空泡在20 - 30%的每年770万例患者治愈的肺结核(1]。如果新注册会计师的年利率我们发现在那些没有剩余空化应用,112 000 - 160全球每年将有000人发展注册会计师完成后的结核病治疗。
这可能是低估了我们只有诊断“新”注册会计师在那些消极基线血清学。没有基线CT胸腔的我们无法计算额外的“新”注册会计师在那些积极的基线血清学但没有辐射特性。这估计也可能较低,因为它假定所有肺结核患者有这种疾病,而不是注册会计师,它省略了任何两个并发疾病患者死于抗结核治疗,未确诊的注册会计师。
真菌球不在大多数注册会计师情况下(2]。曲霉属真菌特殊的免疫球蛋白和CT胸腔因此需要可靠地诊断CPA病例。不幸的是,两者都是很少可以在资源贫乏的环境中(18]。在他们没有注册会计师满足患者诊断标准为“涂阴肺结核”[39]。尼日利亚最近的一项研究发现可能的会计师在19%的患者中,艾滋病毒阴性的人(22]。我们发现真菌球在胸片诊断注册会计师不敏感。然而,注册会计师可以通过胸部x线摄影在这个队列和排除诊断为可接受的精度曲霉属真菌特殊免疫球蛋白测定也执行。
因此我们建议注册会计师应诊断与治疗结核病人在资源贫乏的环境中如果结核病复发被GeneXpert PCR检测和排除的组合曲霉属真菌特殊免疫球蛋白、胸部x线摄影空化和慢性咳嗽或咯血。这个建议需要在另一人群中验证。更方便的曲霉属真菌特殊免疫球蛋白诊断注册会计师在资源贫乏的环境中是必要的。实现即时测试,优化资源匮乏的地区,将促进这一点。横向流装置曲霉属真菌,特定的免疫球蛋白在欧洲最近被商业化(LDBio,里昂,法国)。
未经处理的会计师通常是致命的,但是可能与相对廉价的口服常规抗真菌治疗,现在包括世卫组织基本药物清单(40在选定的情况下),或手术。有意义的改善有关的结核病死亡率因此可能通过编程的方式解决注册会计师在现有结核病治疗系统。公共卫生机构现在应该采取行动,以确保公平获得CPA诊断和治疗。
补充材料
确认
我们要感谢研究助理帕特里克Kidega和托马斯·Okumu(古卢地区转诊医院,古卢,乌干达)翻译,放血和样品处理。海伦,马里昂Surgenor Slattery和古卢曼彻斯特链接的团队(曼彻斯特大学NHS信托基金会,曼彻斯特,英国)提供住宿在古卢研究成员和整个研究后勤和实际的援助。古卢地区转诊医院结核病和艾滋病诊所的工作人员提供空间,评估病人,识别潜在的新兵,并促进痰液样本的样本存储和测试。全体员工在古卢地区地区卫生办公室结核病和麻风病控制部门鉴定合格的病人和协助招聘。放射学部门的工作人员在圣玛丽医院,Lacor坎帕拉成像中心(乌干达)帮助处理放射学和CT扫描。克里斯蒂医院实验室工作人员(英国曼彻斯特)允许访问他们的西门子Immulite 2000系统来执行曲霉属真菌特殊免疫球蛋白g测试。员工从2000年Immulite西门子提供培训。朱莉·莫里斯(曼彻斯特大学,曼彻斯特,英国)统计支持。曼彻斯特大学学生安德鲁·莫克马修Kneale曾为他们的援助和迈克尔·克拉克研究设置和招聘。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:身份证页报告从阿斯特拉制药公司资助欧洲,检测组件来自西门子的捐款,资助的研究小组和住宿古卢曼彻斯特链接,在进行研究;赠款和检测组件捐赠Serion Dynamiker,从起源和洞螈医疗检测组件捐款,参加会议和差旅补助从英国感染协会,英国社会对医学真菌学,国际社会对于人类和动物真菌学,欧洲社会对临床微生物学和传染病和逆转录病毒和机会感染会议上,在提交工作。
利益冲突:r . Byanyima报告从阿斯特拉制药公司资助欧洲,检测组件来自西门子的捐款,资助的研究小组和住宿古卢曼彻斯特链接,在进行这项研究的。
利益冲突:美国Hosmane报告从阿斯特拉制药公司资助欧洲,检测组件来自西门子的捐款,资助的研究小组和住宿古卢曼彻斯特链接,在进行这项研究的。
利益冲突:n . Onyachi报告从阿斯特拉制药公司资助欧洲,检测组件来自西门子的捐款,资助的研究小组和住宿古卢曼彻斯特链接,在进行这项研究的。
利益冲突:c . Opira报告从阿斯特拉制药公司资助欧洲,检测组件来自西门子的捐款,资助的研究小组和住宿古卢曼彻斯特链接,在进行这项研究的。
利益冲突:m·理查森报告从阿斯特拉制药公司资助欧洲,检测组件来自西门子的捐款,资助的研究小组和住宿古卢曼彻斯特链接,在进行研究;个人费用谈判和欧洲咨询公司从基列科学,MSD Basilea,外提交的工作。
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利益冲突:a .沙曼报告从阿斯特拉制药公司资助欧洲,检测组件来自西门子的捐款,资助的研究小组和住宿古卢曼彻斯特链接,在进行这项研究的。
利益冲突:D.W.丹宁报道从阿斯特拉制药公司资助欧洲,检测组件来自西门子的捐款,资助的研究小组和住宿古卢曼彻斯特链接,在进行研究;已经与F2G创始人股份,已收到个人费用咨询公司从Scynexis Cidara, Biosergen,昆泰,Pulmatrix, Pulmocide, Zambon富士胶片,个人费用从阿斯特拉讲座,Dynamiker,基列,默克和辉瑞公司在提交工作;,是一个长期的美国传染病学会曲霉病指南集团欧洲临床微生物学和传染病学会曲霉病指南集团和英国社会医学真菌学保健委员会的标准。
支持声明:该研究由investigator-driven研究的资助来自欧洲阿斯特拉制药有限公司进一步的财政支持和提供的住宿为研究成员在古卢古卢曼彻斯特联系慈善机构,设在Wythenshawe医院(英国曼彻斯特)。曲霉属真菌,研究中使用的特定的免疫球蛋白检测盒被西门子捐赠。没有任何作用,研究资助者设计或解释的结果。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年5月8日。
- 接受2018年12月19日。
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