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不可逆的肺血管病变的存在解释了为什么dasatinib-induced多环芳烃可以频繁地持续下去http://ow.ly/MKwI30hRwfc
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我们通过W饶有兴趣地读这篇文章eatheraldet al。(1在肺动脉高血压的长期结果(PAH)引起的达沙替尼。作者报道21例事件的多环芳烃经右心catheterisation (RHC)和达沙替尼。虽然大多数病人改善达沙替尼在中断,多环芳烃坚持在长期随访病例的三分之一以上,两个额外的患者持续肺动脉高压尽管正常化运动休息血液动力学的措施。同样,年代哈et al。(2]报告41例dasatinib-induced PAH证实了RHC完全解决多环芳烃在只有58%的病人,提供后续RHC或超声心动图通常不记录。如前所述,Weatheraldet al。(1),这些数据表明,达沙替尼可能会导致不可逆的肺血管功能障碍和改造。一个实验模型在老鼠和人类肺内皮细胞支持这种假设,因为它表明,达沙替尼引起肺内皮功能障碍和细胞凋亡存在剂量依赖的相关性通过线粒体活性氧的产生,这种现象与伊马替尼(没有被观察到3]。到目前为止,没有这样的证据发表在人类肺癌的病理异常。发达dasatinib-induced我们报告一个病人的情况严重的多环芳烃,进步尽管药物戒烟和侵略性PAH-specific治疗,最终接受肺移植。
一位32岁男性被诊断出患有慢性粒细胞白血病(bcr - abl1 +)与伊马替尼治疗顺序,nilotinib,达沙替尼。达沙替尼启动后的36个月,他证实了pre-capillary肺动脉高压RHC与平均肺动脉压(肺动脉平均)57毫米汞柱,肺动脉楔压9毫米汞柱,心脏指数的1.4 L·分钟−1·米−2和肺血管阻力(PVR) 18.5木单位(吴),无电抗来。吸入性伊洛前列素除了上述酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),病人之前没有接触任何化学治疗剂或anorexigen药物。一个全面的检查,包括超声心动图、对比度增强型计算机断层扫描(CT)的胸部,肺通气/灌注扫描,腹部超声、自身免疫筛查和艾滋病毒血清学,排除其它原因造成的肺动脉高压,因此归因于达沙替尼。PAH诊断的时候,病人面对纽约心脏协会(NYHA)功能类III(6随钻测量)进行的6分钟步行试验的距离是340米。胸部CT和超声心动图显示重要的双边胸膜积液和少量心包积液。达沙替尼和多环芳烃的引入治疗停药后,结合5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂和内皮素受体拮抗剂(时代),NYHA功能改善类I / II类和6随钻测量在12个月内增加到610。后续RHC执行10个月后多环芳烃与肺动脉平均减少诊断证实显著改善血液动力学的38毫米汞柱,心脏指数增加到5.8 L·分钟−1·米−2吴和near-normalisation PVR 2.8。
由于慢性粒细胞白血病的分子复发,nilotinib重新在减少剂量(400毫克/天)通过考虑,这是不太可能比达沙替尼诱导多环芳烃。nilotinib恢复后的3年期间,尽管进一步减少剂量200毫克每天,我们观察到临床和功能逐渐恶化,建议多环芳烃进展。RHC重复并显示显著恶化的PAH增加肺动脉平均70毫米汞柱,一滴心脏指数2.2 L·分钟−1·米−2吴PVR严重上升,至11.8,右心房压力高于14毫米汞柱以及低混合静脉氧饱和度作为预后不良的因素。PAH治疗加剧了连续静脉注入treprostinil ng 40公斤−1·敏−1除了最大的口服剂量的PDE-5抑制剂(西地那非)和(ambrisentan)时代。然而,多环芳烃进一步发展和在接下来的6个月,患者开发右心衰症状与NYHA功能四级,劳累型晕厥先兆,耐火hydrosodic保留和严重的低氧血,最终需要连续静脉利尿剂,thoracenteses复发,治疗高流量氧气和血液动力学的支持与去甲肾上腺素和左西孟旦注入。在视图立即危及生命的情况下由于多环芳烃和考虑到慢性粒细胞白血病的预后有利长期TKI,多学科的讨论之后,他们决定执行双边肺移植是成功地实现了在围手术期veno-arterial体外膜肺氧合的支持,经过20天的等待名单。病人迅速脱离血液动力学的支持和气管切开后3天。transoesophageal超声心动图进行手术后24小时显示PAP正常化和分辨率的右心室扩张,只有小残留功能障碍。后满意cicatrisation支气管吻合,没有伊马替尼耐药的情况下,伊马替尼400毫克每天被重新引入。肺移植后6个月,慢性粒细胞白血病目前控制与检测不到伊马替尼bcr - abl转录水平(主要的分子响应)。没有发现BMPR2基因的突变。
移植肺的分析显示,动脉粥样硬化和典型的组织病理学特征的慢性多环芳烃(4]。肺部动脉病的特点是主要血管壁重塑内侧肥大和同心层状内膜的增厚,以及丛状的病变(图1),没有肺静脉阻塞或血栓栓塞疾病的证据。
在我们看来,这种情况值得关注,因为它提出了一个可能的严重的进化dasatinib-induced PAH尽管过渡到nilotinib和最大PAH-specific疗法。据我们所知,没有公布的数据关于肺移植在这样一个背景。此外,这是第一个案例提供的证据dasatinib-induced肺动脉重塑人类特点,如多环芳烃的其他原因。它似乎证实了提出的假设eatheraldet al。(1不可逆的肺血管疾病的患者持续PAH尽管达沙替尼中止。这也可以解释为什么,即使临床和功能改进是最常观察到治疗停药后,血液动力学的异常可以持续下去。在我们的例子中,有趣的是,PAH最初改善后达沙替尼停止和双重PAH疗法,与PVR near-normalisation和恶化后nilotinib重新引入,质疑nilotinib在PAH进展的作用。然而,除了一例疑似nilotinib-induced PAH没有确认的诊断RHC [5),目前还没有确诊病例事件PAH nilotinib造成的,也不是报道PAH恶化或复发后更换nilotinib达沙替尼,尽管nilotinib最常用TKI达沙替尼撤军后(6]。另一方面,出版相关事件或恶化的PAH ponatinib先前记录患者或bosutinib dasatinib-induced胸膜积液或多环芳烃7- - - - - -9]。因此,我们不能排除nilotinib,类似于ponatinib bosutinib,一些参与PAH进展和延续以前的达沙替尼伤后肺血管毒性。另外,这种疾病可能会不可避免地进展,正如在其他形式的多环芳烃,尽管达沙替尼撤军之后,瞬态改善PAH疗法。
PAH肺移植后复发的风险,再引入TKIs是未知的,但似乎不太可能,一方面,现在取决于肺移植到PAH的倾向,另一方面,伊马替尼治疗并不是导致PAH患者,甚至显示出一些有利影响多环芳烃(10]。的阻力或不耐受伊马替尼,达沙替尼重新会禁忌。之前没有贪污接触达沙替尼,伊马替尼的替代nilotinib可以选择被认为是谨慎和密切监测。
总之,这个极端的例子说明了可能发生的不可逆肺血管重塑和表明,达沙替尼诱导多环芳烃。很难暗示达沙替尼最终的独家代理,负责开发多环芳烃在这种情况下或在其他病人报告。然而,由于病例数与达沙替尼,它应该被认为是发展的一个主要因素慢性粒细胞白血病患者的多环芳烃。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2017年8月19日。
- 接受2017年12月31日。
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