文摘
背景纵向流行病学数据稀缺的膳食摄入的维生素A和呼吸之间的关系结果的童年。我们调查是否高摄入的维生素a或维他命原β-carotene mid-childhood与更高的肺功能和青少年哮喘风险。
方法的“埃文亲子纵向研究和儿童,膳食摄入的维生素A和β-carotene等价物被食物频率问卷估计在7岁。Post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)、用力肺活量(FVC)、用力呼气流量FVC (FEF的25 - 75%25 - 75%)测量为15.5年,转换为z得分。事件哮喘定义新病例的医生诊断哮喘11岁或14年。
结果在多变量模型调整,高摄入的维生素a与肺功能和降低事件发生哮喘的风险:比较与下四分位数的摄入量,FEV的回归系数1和FEF25 - 75%0.21 (95% CI 0.05 - -0.38;p趋势= 0.008)和0.18 (95% CI 0.03 - -0.32;p趋势分别为= 0.02);优势比为FEV1/ FVC低于正常和事故哮喘的下限为0.49 (95% CI 0.27 - -0.90;p趋势= 0.04)和0.68 (95% CI 0.47 - -0.99;p趋势分别为= 0.07)。相比之下,没有证据表明与β-carotene协会。我们还发现一些证据对修改之间的关联的维生素的摄入量和肺功能BCMO1,NCOR2和SCGB1A1基因多态性。
结论高摄入的维生素A,但不是β-carotene mid-childhood与随后的肺功能和降低固定气流限制和事件发生哮喘的风险。
文摘
高摄入的维生素A,但不是维他命原β-carotene mid-childhood与高随后的肺功能和低风险的固定气流限制和哮喘https://bit.ly/3d7PUca
介绍
维生素A是一个多才多艺的维生素参与多种生物学过程包括通过调节肺发展几百个基因的表达(1]。作为一种重要的微量营养素,维生素A必须从饮食或者获得的维生素A,包括主要视黄基酯在动物性食品中,或作为维他命原,包括主要β-carotene在植物性食物(1]。与预成型的维生素A,β-carotene转化为类维生素A,与不同的生物转化能力在一定程度上解释了遗传变异性(2]。
动物数据表明,视黄酸,维他命A的最终代谢产物,在生命早期肺泡发展中扮演着关键角色(3),维护和更新4),从而影响弹性反冲(3];研究还表明气道开发中的关键作用[5),尽管证据影响维生素A缺乏症的冲突(气道高反应6,7]。然而,在人类饮食中的维他命A和呼吸的结果之间的关系不清楚,特别是在范围的摄入量不会引起严重的维生素缺乏。后续的试验表明维生素a补充维生素缺乏的地区在生命早期(peri-pregnancy)后代改善肺功能8),而不影响哮喘的后续风险(9]。在挪威出生队列研究,在怀孕期间摄入过量的维生素a与儿童哮喘的风险更高(10),而一些儿童病例对照研究表明逆饮食或血清维生素A和哮喘之间的联系11]。在成人中,逆血清视黄醇和后续报道气道阻塞之间的联系(12),而最近积极的协会摄入维他命a和哮喘之间被发现(13]。
最大程度的肺功能作为一个年轻的成年人通过最优增长是很重要的,在成年早期肺功能是一个强大的预测随后的并发症和死亡率(14,15]。产前和产后早期生活肺发展是至关重要的时间窗口(16),和跟踪的肺功能阶段,清楚地证实了通过童年,成年期(17- - - - - -19]。然而,报道称alveolarisation贯穿童年(20.,21)表明,追赶的肺泡增长,至少是可能的婴儿期。此外,最近的流行病学研究也表明,加速增长在1 s (FEV用力呼气量1)发生在儿童的比例18,19]。我们对赶超增长对环境影响知之甚少22],纵向流行病学数据之间的联系饮食在童年和呼吸道成果稀缺(23- - - - - -26];尤其值得一提的是,这样的证据在童年饮食摄入的维生素A,我们所知,没有。
在这项研究中,我们探索的预制和维他命原摄入量的关系在7岁青少年肺功能和事件哮喘。加强因果推论我们还探讨这些协会是否被修改的多态性与生物转化β-carotene或维生素A,代谢和基因编码俱乐部细胞分泌蛋白的多态性;血清水平的后者增加了维生素A补充(27)和童年与肺功能的增长呈正相关28]。
方法
研究人群
的“埃文亲子纵向研究和儿童(面向)是一种以人群为基础的出生队列白人为主的孕妇居住在雅芳,招募英国(14 541怀孕)预计交货日期从1991年4月1日到1992年12月31日。队列自诞生以来一直遵循的年度调查问卷,从7岁,用客观的措施在年度研究诊所。研究协议已经前面描述的(29日,30.),可以找到更多的信息www.alspac.bris.ac.uk,其中包含所有可用的数据的详细信息(www.bristol.ac.uk alspac /人员/我们的数据)。伦理批准获得ALSPAC伦理和法律委员会(IRB 00003312)和当地国家卫生服务研究伦理委员会。知情同意使用收集的数据通过调查问卷和诊所得到从参与者的建议是面向伦理和法律委员会。生物样本收集同意依照人体组织行为(2004)。
暴露评估
我们使用膳食食物频率问卷收集的信息(FFQ) 81个月(∼7年)的时代,由孩子的母亲或完成主要负责照顾。FFQ包括问题通常消费56个食物组和12饮料,有5个频率选择从“从不或很少”到“超过一天一次”和日常消费的特定类型的面包,脂肪扩散/油和牛奶31日]。基于典型的消费模式在英国的标准份量(32)被用于儿童的年龄和用于估计每个食品集团的日摄入量。总能量和营养摄入量计算乘以估计食物摄入量(g·−1),他们估计养分含量从英国食物成分表33,34),总结这所有的食物消费。因此,每日摄入的维生素摄入量的估计分别为预制维他命A、维他命原胡萝卜素的形式β-carotene等价物(笔β-caroteneα-carotene金额的一半和α-β-cryptoxanthins)。预制维生素的主要来源是,平均而言,脂肪利差(24.2%)、牛奶(21.6%)、冷肉(8.8%)、奶酪(7.6%)、酸奶(6.1%)、肝和肝馅饼(4.7%)、鸡蛋(4.1%)和学校膳食(4.3%)。胡萝卜素的主要来源是,平均而言,胡萝卜(52.1%)、其他蔬菜(10.4%)、校餐(8.8%)、南瓜和亲切的软饮料(7.0%)、脂肪利差(3.2%)、水果(2.3%),牛奶(2.2%)。我们估计总维生素的摄入量增加摄入量β-carotene等价物(除以12)和预制维生素给视黄醇活动等价物(RAEs) [2]。
结果评估
肺功能进行肺量测定法(肺机能图2120;肺机能图,女仆莫顿,英国)为15.5年,代扣短效支气管扩张剂后至少6 h和长效支气管扩张剂和茶碱至少24小时。最好的三个可再生的煤层瓦斯曲线是用来衡量FEV1、用力肺活量(FVC)和用力呼气流量的25 - 75% FVC (FEF25 - 75%;指示最大mid-expiratory流),前15分钟后400毫克舒喘灵。这些肺功能测量肺功能转换为z得分基于全球倡议(GLI)曲线。因此,观察到的标准化测量肺功能测量是映射到的人口分布GLI引用值派生,调整了年龄、身高和种族,分别按性别35,36]。GLI引用值生成使用GLI R宏(https://github.com/thlytras/rspiro)[37]。测试坚持美国胸科学会煤层瓦斯测量的标准化和再现性标准(38]。我们使用post-bronchodilator肺功能措施作为我们的主要结果,因为FEV1和FEF25 - 75%,这些可能更紧密地反映增长和口径的航空公司,而非气道的基调。
我们的第二个主要结果感兴趣的事件是哮喘。在91个月(∼7.5年),128个月(11年∼)和166个月(∼14年)的年龄,我们定义当前医生诊断哮喘如果母亲做出了积极回应问题”实际上医生曾经说你研究孩子有哮喘?”,和至少一个并发的问题问孩子有气喘、气喘、吹口哨的胸部,哮喘和哮喘药物治疗在过去的12个月。那些孩子们不确定为目前医生诊断哮喘7.5年,我们定义目前医生诊断哮喘11和14年例哮喘事件。的父母报告医生的诊断哮喘ALSPAC同意与通用practitioner-recorded诊断(敏感性88.5%,特异性95.7%)(39]。
基因分型和单核苷酸多态性的选择
我们考虑单核苷酸多态性(snp)与生物利用度或维生素代谢有关的文献,选择那些可以谈与膳食维生素摄入量和/或与肺功能有关。我们排除了snp在连锁不平衡(r2> 0.80英国人口使用LDmatrix工具;https://ldlink.nci.nih.gov)和那些次要的等位基因频率< 0.2,以免限制权力分层分析。感兴趣的第一个SNP (rs3741240)SCGB1A1基因,编码为俱乐部细胞分泌蛋白CC16 (secretoglobin家庭成员1 1)。这个SNP在全基因组关联研究中被证实与血清水平的相关性最强的CC16 [40]。CC16是一种气道上皮细胞生物标志物;血清水平增加了维生素A补充(27),与儿童肺功能增长呈正相关(28]。我们还包括rs12708369NCOR2(核受体辅阻遏物2)基因,发现视黄酸信号通路和一直伴随着FVC在面向41]。在单核苷酸多态性与饮食摄入量更有可能直接交互和生物利用度42,43),我们选择了五个snpBCMO1(β-carotene 15、15′单氧酶1)轨迹:rs6564851, rs11645428 rs6420424(上游)44],rs7501331和rs12934922编码区(45]。这些snp与转换效率β-carotene中间形式的维生素A和与β-carotene空腹血浆浓度,其中rs6564851最严重的(44]。我们提出,高摄入的维生素a的影响将会更大的贫困-胡萝卜素转换器和更高的胡萝卜素摄入量的影响将更有效的胡萝卜素转换器(更多细节的选择给出单核苷酸多态性补充表E1)。基因型是估算(IMPUTE2)使用单体型引用财团基因组参考面板(1.1)和归责质量上限(除了微小等位基因频率)的归责信息指标得分(信息)> 0.95(更多细节给出了补充材料吗)。
统计分析
8135儿童维生素A摄入量与似是而非的数据在7年(不包括儿童难以置信的总能量摄入:< 15 000或> 140 000 kJ·周−1),2985 - 3121参与者数据post-bronchodilator肺功能措施15.5年(取决于特定的测量)和哮喘事件数据是完整的4540名参与者(补充图E1)。我们使用线性回归检验摄入的维生素A或胡萝卜素之间的关联(四分位数)和肺功能的措施。逻辑回归模型被用来测试关联事件哮喘和气流限制,定义为一个FEV1/ FVC比率低于正常的下限(LLN),代表研究人口的5% z得分越低。线性趋势是由包括测试值的质量作为pseudo-continuous变量模型。我们选择从现有文献已知的潜在混杂因素(46),用一个有向无环图的方式47)(补充图E2)。协变量的多变量模型和细节的解释补充材料。
我们进行分层分析,先天的饮食协会,探索潜在的修改由父系和母系的历史特异反应性(是/否),母亲吸烟的孩子7岁时(是/否)SCGB1A1,NCOR2和五个BCMO1基因型(补充表E1)。潜在的相互作用进行评估测试向量的这些因素与四分位数(中值)回归模型作为一个连续的因素。我们也进行了一些敏感性分析,先天的中解释补充材料详细,包括进一步调整对其他潜在的混杂因素,限制了三次样条分析检查剂量反应关系和逆概率加权修正潜在loss-to-follow-up偏差(48]。所有统计分析使用占据版本14.2(美国StataCorp、大学城、TX)。
结果
我们估计中位数(四分位距)摄入的维生素A 429(332 - 538)μg·−1预成型的维生素A, 1744(1464 - 2309)μg·1胡萝卜素(β-carotene当量)和590年(470 - 723)μg·1雷总维生素A(包括贡献26.9%胡萝卜素)。与推荐膳食津贴(49),看补充图E3。表1显示,儿童的维生素摄入量较高的更有可能是男性,有一个吸烟的母亲和弟弟,虽然不太可能有一个哥哥。孩子的母亲高胡萝卜素的摄入更多的教育(补充表E2)。儿童摄入的维生素A或高胡萝卜素高更有健康意识的饮食模式反映在摄入的维生素C, D和E,从鱼和锌以及ω-3,产妇在怀孕期间摄入维生素A(较高表1和补充表E2)。
肺功能
高摄入的维生素A与FEV更高1和FEF25 - 75%。也有弱联系FVC的证据,但不是FEV1/ FVC,分析了连续变量(表2)。但是,当我们分析了气流限制(定义为FEV的这两个结果1/ FVC < LLN),高摄入呈负相关(或比较与下四分位数模型2:0.49,95%置信区间0.27 - -0.90;p趋势= 0.04)。我们没有找到任何证据表明胡萝卜素的摄入量和肺功能指标总体之间的联系(表2)。
没有任何证据表明与孕产妇特异反应性,互动的特异反应性或母亲吸烟(数据没有显示)。我们还测试了与pre-bronchodilator肺功能指标的关系,并发现了相同的模式的维生素摄入量,FEV之间的关联1和FEF25 - 75%,尽管稍弱(补充表E3)。
在分层分析SCGB1A1基因型(rs3741240),有积极的预制维生素A摄入量和FEF之间的关联25 - 75%和FEV1/ FVC只有在G等位基因的纯合子的运营商(p交互≤0.02),并与FEV的建议类似的模式1(p交互= 0.07),但没有证据表明效应观察修改β-carotene摄入量(表3)。当我们的分层NCOR2基因型(rs12708369),预成型的维生素A与FEV摄入量呈正相关1和运营商的FVC C等位基因,但在那些T等位基因的纯合子的负相关(p交互分别为≤0.02和≤0.01)(表4)。类似的模式-胡萝卜素的摄入量和FEF之间的关联观察25 - 75%在这些C和T等位基因纯合,分别(p交互= 0.009)。
我们还发现证据的效果修改的两个单核苷酸多态性的编码区BCMO1:在T等位基因携带者的rs7501331β-carotene(低转换器),而不是那些C等位基因的纯合子,高摄入的维生素A与FEV更高1和FVC (p交互分别为= 0.03和0.01),而在运营商的一个等位基因rs12934922(高转换器β-carotene)摄入较多的β-carotene FEV较高有关1(p交互= 0.01)(补充表E4)。我们没有发现其他任何令人信服的证据的交互与其他四个BCMO1单核苷酸多态性(数据没有显示)。
哮喘
我们发现390(8.6%)例哮喘事件在11日或14年。有弱的证据成反比的维生素摄入量和事件哮喘(表5)。当分层的特异反应性的历史,我们发现的证据的风险降低哮喘的维生素摄入量较高的孩子没有父亲的历史上的特异反应性(或比较与下四分位数:0.52,95% CI 0.28 - -0.97;p趋势= 0.03),但不是在那些(或1.36,95%可信区间0.73 - -2.55;p趋势(p = 0.19)交互= 0.02)。我们没有找到任何证据表明胡萝卜素的摄入量和事件之间的联系哮喘整体(表5)和其他的证据与非基因因素(数据没有显示)。
有一个逆的维生素摄入量和事件之间的联系哮喘患者上游BCMO1SNP基因型与贫穷有关胡萝卜素转化(rs6564851_GG),而且在个人编码区BCMO1单核苷酸多态性基因型与高转换(rs7501331_CC)。然而,没有证据表明显著交互作用的基因型(表6)。相比之下,有一个积极的胡萝卜素的摄入量和事件之间的联系哮喘患者一个上游BCMO1SNP基因型与高转换(rs6564851_TT),而且在个人与另一个编码区BCMO1单核苷酸多态性基因型与低转换(rs12934922_TT) (表6)。我们发现一个类似的协会分层时,其他的模式BCMO1单核苷酸多态性(补充表E5)。
敏感性分析
我们没有找到任何非线性关联的证据,除了预制维生素A和FEV之间1(p非线性使用受限制的三次样条分析= 0.04)。摄入的维生素A和FEV之间的关联1,FEF25 - 75%和事件哮喘没有实质性变化后进一步调整饮食模式(“健康”,“垃圾”和“传统”,分别),任何食物过敏史,母乳喂养,城市/农村地区,体育活动,身体质量指数(8.7 - -12.1%缺失的数据估算),特异反应性测量皮肤针刺试验和孕产妇摄入的维生素A在怀孕,以及其他饮食因素包括摄入的维生素C, D和E,锌、蛋白质、和n3脂肪酸的鱼(补充表E6和E8)。零协会-胡萝卜素的摄入量也这些进一步调整后保持不变(补充表E7和E8)。当我们测试energy-adjusted摄入量使用剩余方法,预成型的维生素A几乎是同样与FEV有关1和FEF25 - 75%(多变量回归系数调整sd:0.07,95% CI 0.02 - -0.12和0.07,95% CI 0.02 - -0.11)和(多变量调整或哮喘发病有关sd:0.85,95% CI 0.75 - -0.97), FVC和FEV的关联1/ FVC并没有改变,也没有观察协会-胡萝卜素的摄入量(补充表E9)。
当我们7点排除那些哮喘或14年,膳食维生素A和肺功能结果之间的关联没有实质性改变。哮喘肺功能结果和事件,发现没有实质性改变后排除非白人的孩子的母亲(2.5 - -3%),那些食物过敏史(15.3 - -18.4%),那些极端的能量摄入量或那些有历史的补充维生素包含(11.6 -12.8%)。合格的儿童维生素A摄入量与数据在7岁的时候,25.5%和55.9%没有数据事件哮喘或肺功能在15.5年,分别。然而,研究结果相似,当我们应用逆概率权重正确选择偏见由于损失跟进(数据没有显示)。
讨论
是面向儿童的总体我们发现高摄入的维生素A,但不是β-carotene mid-childhood与后续FEV更高1和FEF25 - 75%。也有弱的证据逆摄入的维生素A和事件之间的联系哮喘。我们所知,这些都是新奇的发现,健壮的各种敏感性分析。
FEV的差异1顶部和底部之间的四分位数的维生素摄入量是临床上重要的并与平均差pre-bronchodilator FEV的z得分1根据哮喘状态(0.24,95%可信区间0.11 - -0.37)。之间的联系的维生素FEV的摄入量和肺功能更强1和FEF25 - 75%比FVC,暗示对气道的影响比肺泡的发展。此外,联想到后比pre-bronchodilator措施表明,更高的摄入量可能促进增长和口径,而不是音调,大型和小型航空公司。因此弱逆与哮喘可能也反映了对气道增长有益的影响。此外,强烈的逆与固定气流限制(FEV协会1/ FVC < LLN)可能会影响后慢性阻塞性肺疾病的发展。
维生素A是最多功能维生素在人体和唯一一个存储系统缓冲对饮食不足,突显出其进化的重要性(1]。明显的维生素A缺乏症在营养不良的人口主要是一个问题,由于低消费的动物性食品。而在发达国家,据估计,> 20%的人口可能不符合推荐摄入量由于现代社会习惯1),估计水平的总本研究维生素的摄入量是高于推荐膳食津贴4 - 8岁的儿童(400µg·天1RAE) [49]。一个肠负面反馈循环限制β-carotene吸收和乳沟维生素状态(42]。因此,β-carotene之间缺乏联系和肺功能结果可能解释为其贡献有限维生素A的地位在这个人口,这是符合其他西方社会(< 30%)2]。
之前发现血清视黄醇浓度之间的联系或β-carotene和肺功能在成年人和冲突(12,50]。然而,血清维生素A浓度的生物标志物反映饮食摄入量的综合效应,生物利用度和新陈代谢。维生素的主要储存在肝脏紧密调节视黄醇的循环水平;后者不下降,直到肝脏几乎耗尽(1]。然而,我们的研究表明,即使在西方人口的儿童没有明显的维生素a缺乏症,高摄入的维生素a可能有益影响肺生长,因此最佳的肺功能水平。
机制
我们发现的证据效果修改之间的联系的维生素的摄入量和肺功能SCGB1A1多态性,可以调节循环水平CC16 [40]。低浓度的CC16,抗炎pneumoprotein由航空公司俱乐部细胞,与肺功能有关赤字(28,51),增加气道阻力和高反应性归因于航空公司改造(51]。此外,维生素A治疗增加循环CC16在人类27]。因此,我们推测,CC16可能调解之间的积极联系增加维生素摄入和肺功能。的交互与CC16支持这一假设:我们发现高维生素的摄入量与更好的肺功能只有在有遗传倾向的儿童产生更多CC16 (GG基因型)40),这表明这个基因型可能有更大的潜力为upregulation维生素a。
预成型的维生素A摄入量之间的关系和肺功能的措施也被修改了NCOR2多态性。NCOR2视黄酸信号通路和变异在一个强大的转录增强器元素肺成纤维细胞(41]。积极的协会在C等位基因携带者的我们发现,与儿童(FVC较高相关的变体41),表明维生素A也可能通过调节成纤维细胞在肺增长。负关联中看到那些为T等位基因纯合子的建议“触发器”gene-nutrient互动(52]。
关于BCMO1多态性影响维生素A的生物利用度,我们提出,儿童基因β-carotene转换的低效率可能受益更多更高的摄入的维生素A。这是支持的交互与上游的多态性BCMO1两个事件哮喘和肺功能。相反,当我们的分层编码区多态性,逆与事件哮喘是矛盾的转换器。另一个意想不到的发现是积极的胡萝卜素的摄入量和哮喘事件之间的联系,当分层BCMO1基因型。的矛盾和矛盾的性质有些gene-nutrient交互,他们进行解释时应特别谨慎。
优势和局限性
的优势是面向出生队列包括基于人群的前瞻性设计,大尺寸,丰富的饮食和潜在的混杂因素,信息和可用性的各种基因型数据。的post-bronchodilator评估肺功能使我们能够更好地评估气道增长通过消除可逆气流限制。我们控制了许多潜在的混杂因素的分析和执行各种敏感性分析;然而,无边无际的或残余混杂的可能性不能被排除。相当一部分符合条件的孩子在7年没有包含在我们的分析,但是我们的逆概率权重分析表明,这是我们发现,不可能有偏见是普遍预期在纵向研究(53]。而误分类的膳食暴露是不可避免的,前瞻性的性质研究使他们更可能是non-differential结果,这将会对零偏压效应估计。其他FFQ的局限性包括更少的物品与胡萝卜素的摄入量与预成型的维生素A,和一些重要的来源,如花椰菜和甘薯不在。鉴于FFQs的半定量的性质,我们估计“绝对”的摄入量应视为近似。针对多个分析进行,我们的主要发现需要复制。考虑到先天的性质的假设,然而,和肺功能指标之间的相关性,它似乎不适合对多个测试。然而,发现与边缘型统计学意义,如协会与气流限制,应谨慎解释。最后,我们发现的generalisability其他人群,尤其是那些公开的维生素A缺乏症,需要进一步研究。
结论
高摄入的维生素A,但不是β-carotene mid-childhood与高随后的肺功能和低风险的固定气流限制和哮喘。
补充材料
可共享的PDF
确认
我们非常感谢所有的家庭参加本研究,助产士的帮助招募他们,和整个团队的“埃文亲子纵向研究和儿童,包括面试官、电脑和实验室技术员,文书工作者,研究科学家、志愿者、经理、接待员、和护士。我们还要感谢安娜贝拉Bedard说(大学Paris-Saclay,巴黎,法国)对她的帮助在这个项目的开始和侯赛因Tabatabaeian(新加坡国立大学、新加坡)他咨询遗传方面的研究。本文致力于的记忆我们的已故同事John Henderson,领导呼吸后续的计划是面向并没有他们这项研究是不可能的。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:m . Talaei和S.O. Shaheen构思。m . Talaei执行统计分析。m . Talaei起草S.O. Shaheen的手稿。点艾美特建议饮食和营养方面。r . Granell和o·马哈茂德建议哮喘和肺功能。D.A.休斯建议遗传方面。美国Guerra CC16建议。所有作者协助解释数据和批判性思维编辑稿件。所有作者所见和批准的最终版本的手稿。S.O.夏新已经完全访问所有的数据在这项研究中,并最终负责决定提交出版。
利益冲突:m . Talaei没有披露。
利益冲突:D.A.休斯没有披露。
利益冲突:o·马哈茂德·没有披露。
利益冲突:艾美特下午报告赠款雀巢营养,个人费用咨询公司从欧洲食品安全管理局,在提交工作。
利益冲突:r . Granell没有披露。
利益冲突:美国Guerra没有披露。
利益冲突:S.O. Shaheen没有披露。
支持声明:本项目和m . Talaei Rosetrees信任和布鲁姆基金会资助(批准M771)。支持D.A.休斯Wellcome研究员奖(202802号/ Z / 16 / Z)。英国医学研究理事会和Wellcome Trust (217065 / Z / 19 / Z)和布里斯托尔大学的提供核心支持面向。这是作者的作品出版,r . Granell点艾美特将作为担保人,本文的内容。全基因组关联研究数据生成的示例Wellcome基金会桑格研究所的基础物流和设施和LabCorp(美国实验室公司)使用23 andme的支持。赠款资金的全面列表可以在面向网站(www.bristol.ac.uk / grant-acknowledgements.pdf alspac /外部文件)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年12月3日。
- 接受2021年3月18日。
- 版权©2021年作者。
这个版本分布在Creative Commons归因执照的条款4.0。