摘要
背景细胞衰老是与年龄相关的功能障碍和疾病,特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的关键过程。我们之前发现磷脂酶A2受体1 (PLA2R1)是细胞衰老作用的正调控因子通过Janus激酶(JAK)/信号传感器和转录激活因子(STAT)信号。然而,它在病理学中的作用仍然未知。在这里,我们评估了pla2r1诱导的衰老在COPD和肺气肿发病机制中的作用。
方法我们评估了来自COPD患者和对照组的肺细胞衰老和培养的肺细胞PLA2R1可拆卸的,PLA2R1JAK1/2抑制剂ruxolitinib的基因转导和治疗。评估是否PLA2R1上调引起肺损伤,我们开发了过度表达的转基因小鼠PLA2R1(PLA2R1-TG)和气管内注射携带慢病毒载体的野生型小鼠Pla2r1基因(LV -PLA2R1老鼠)。
结果我们发现PLA2R1在COPD肺中表现衰老特征的各种细胞类型中过度表达。PLA2R1敲除延长了这些细胞的倍增能力,并抑制了它们的促炎衰老相关分泌表型(SASP)。有效的JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗后,COPD中pla2r1介导的细胞衰老在很大程度上得到逆转。五个月PLA2R1-TG小鼠肺细胞衰老,并发肺气肿、肺纤维化并伴有肺动脉高压。鲁索利替尼治疗可逆转肺气肿和纤维化。LV -PLA2R1治疗后的小鼠在4周内出现肺气肿,同时给予鲁索利替尼治疗后,肺气肿明显减轻。
结论我们的数据支持PLA2R1激活在COPD中驱动肺细胞衰老和肺改变的主要作用。靶向JAK1/2可能是一种很有前景的COPD治疗方法。
摘要
PLA2R1是COPD中肺细胞衰老的有效调节剂,其主要效应是JAK/STAT信号。在小鼠模型中,抑制JAK1/2可减弱pla2r1诱导的肺改变,因此可能代表一种有前景的COPD治疗方法。http://bit.ly/3i7yT3H
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
数据可得性:支持本研究发现的数据可由通讯作者根据要求提供。
作者贡献:D. Beaulieu, A. Attwe和S. Abid:概念和设计,数据的获取,分析和解释,以及手稿的起草。M. Breau, E. Marcos, E. Born, J. Huang, A. Houssaini, N. Vienney, P. Bertolino, S. Jaber, D. Goehrig和D. Vindrieux:数据的获取、分析和解释。Lipskaia:概念和设计,以及数据的获取、分析和解释。G. Derumeaux, B. Maitre, M. Lefevre和H. Noureddine:数据的分析和解释,以及手稿的修订。D. Bernard和S. Adnot:概念和设计,数据分析和解释,以及手稿的起草。
利益冲突:D. Beaulieu没有什么可透露的。
利益冲突:A.阿特维没有什么可透露的。
利益冲突:布劳先生没有什么可透露的。
利益冲突:利普斯卡亚没有什么可透露的。
利益冲突:E.马科斯没有什么可披露的。
利益冲突:E. Born没有什么可透露的。
利益冲突:J.黄没有什么可披露的。
利益冲突:阿比德没有什么可披露的。
利益冲突:G. Derumeaux没有什么可披露的。
利益冲突:A. Houssaini没有什么可披露的。
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支持声明:该研究得到了INSERM, Délégation à la Recherche Clinique de l’ap - hp - fhu SENEC, foundation pour la Recherche Médicale (FRM), Legs Poix, agency National pour la Recherche (ANR)和Institut National Du Cancer (INCA)的资助。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了2020年3月18日。
- 接受2020年12月28日。
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