摘要
口服麦芽糖铁醇对肺动脉高压和缺铁性贫血患者耐受性好且有效。铁储备的恢复纠正了贫血,结果改善了右心室功能和运动耐力https://bit.ly/2zMwvxc
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在肺动脉高压和缺铁性贫血的患者中,口服铁补充麦芽糖铁可以很好地耐受并恢复铁和血红蛋白。
缺铁在肺动脉高压患者中很常见[1,2].潜在的发病机制是复杂的,包括铁吸收受损、肝磷脂水平升高、胃肠道损失增加和网状内皮系统可用性降低[1,3.,4].在肺动脉高压患者中,缺铁与症状加重和死亡风险增加有关[3.,5].
目前可用的口服铁配方如亚铁(Fe2+硫酸、葡萄糖酸亚铁和富马酸亚铁的耐受不良。此外,肺动脉高压患者在铁修复和血红蛋白再生方面的药物疗效可能受损[2].由于这些原因,目前的指南在承认需要进一步数据的同时,建议对肺动脉高压和缺铁患者进行静脉补铁[6].使用新的静脉注射铁制剂,如羧麦芽糖铁,发生严重反应的风险似乎非常低[7,但静脉注射铁疗法并非完全没有风险,而且比口服疗法更麻烦。
麦芽糖醇是一种口服有效的铁(Fe3+)铁和马来尔,天然存在的糖衍生物[8[已被证明在炎症性肠病患者(包括以前对其他口服铁制剂不耐受的患者)中是安全、有效和耐受性良好的[9].麦醇铁在美国和欧洲被批准用于治疗成人缺铁性贫血,但尚不清楚这种化合物是否对肺动脉高压患者缺铁性贫血有效。
在这里,我们展示了口服麦乐高铁补充肺动脉高压患者(ORION-PH)研究的结果,这是一项探索性、开放标签、单中心研究,评估初步安全性,麦芽糖铁对各种形式的肺动脉高压和缺铁性贫血患者的耐受性和疗效(临床试验。gov,NCT03371173.)。2018年5月至2019年11月期间的患者注册了患者。麦芽罗尔在每天两次批准的30毫克的批准剂量给药。初级研究目的是血红蛋白水平从基线到第12周的血红蛋白水平的变化与丙铁麦芽酚的治疗。次要目的包括口腔丙克尔麦芽酚对铁状况,世界卫生组织功能级,6分钟步行距离(6MWD),血清水平的N-末端促脑利钠肽(NT-PROPNP)和超声心动图参数右心室(RV)功能。每个协议,在完成12周研究期的患者中分析了从基线到第12周的变化。基线和周12数据的统计比较是用Chi平方测试或配对的Wilcoxon测试进行的。在第6周和第12周的所有研究参与者中评估了安全性和耐受性,并在最后一次摄入研究药物后4周。该研究得到了当地伦理委员会的批准,所有患者均提供书面知情同意。
主要入选标准是诊断为任何形式的肺动脉高压,通过(有病史的)右心导管显示静息时平均肺动脉压力≥25 mmHg,并使用稳定的肺动脉高压药物≥3个月。存在轻度至中度缺铁性贫血(血红蛋白浓度≥7 g·dL)−1和< 12 g·dL−1或≥8 g·dL−1和< 13 g·dL−1血清铁蛋白<100µg·L−1即100-300µg·L−1并在筛选时转化饱和度<20%。主要排除标准是其他活跃的血液神学障碍,恶性肿瘤,活性出血,持续的口服或静脉注射辅助,伴随促红细胞生成素治疗和严重的肾脏疾病,具有肾小球过滤速率<30ml·min−1.
本研究最初设计纳入25名患者,但由于招募缓慢,在纳入22名患者后关闭。入组患者的中位(范围)年龄为57(49-71)岁;82%是女性。基础疾病为肺动脉高压(n= 14,64%)、左心疾病引起的肺动脉高压(n= 1,5%)和不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(n= 7,32%)。诊断时血流动力学表现为严重的毛细血管前肺动脉高压,平均±sd50±11 mmHg,肺动脉楔压力为10±4 mmHg,肺血管阻力为875±385 dyn·s·厘米−5.从诊断到纳入研究的中位(范围)时间为4.5(2.5-7.3)年。所有患者均接受肺动脉高压药物治疗;大多数(64%)患者接受内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂的联合治疗。这些治疗方法在研究过程中没有改变。
绝大多数患者对麦芽糖铁治疗耐受良好。除两名患者外,所有患者都完成了为期12周的研究;过早停药的原因为胃肠道副作用(n=1,与研究药物相关)和肺炎(n=1,与研究药物无关)。在两名或两名以上的患者中,唯一发生的紧急治疗不良事件是腹泻(n= 3,14%,包括前述因腹泻而停止用药的患者)和普通感冒(n= 2,9%)。在主要研究期间无死亡发生,但在4周的安全随访期间有1例患者死于右侧心衰。这起死亡被认为与药物研究无关。
主要结果显示在表格1:在完成12周研究期的20例患者中,血红蛋白(中位+2.9 g·dL−1,四分位范围2.6-3.7 g·dL−1)和铁状态明显改善。此外,我们观察到6MWD和NT-proBNP的改善。超声心动图显示右心室尺寸减小,右心室分形面积变化增加,而三尖瓣环形平面收缩偏移保持不变。5例患者功能等级改善,无患者功能等级恶化,其余患者功能等级保持不变。这些变化与之前在肺动脉高压和缺铁患者中静脉补充铁观察到的变化相当[10,11].
通过设计,我们的研究有几个局限性,包括小样本量,开放标签设计,不同的患者群体和缺乏对照组。该研究的目的是获得关于麦醇铁治疗肺动脉高压患者的安全性、耐受性和有效性的初步数据,为将该方法与静脉补充铁进行比较的更大规模的试验奠定基础。尽管有上述局限性,但我们认为,这项研究的结果是令人鼓舞的,并提供了向前迈进的明确信号。
总之,在这项对肺动脉高压和缺铁性贫血患者的探索性开放标签研究中,绝大多数患者对麦芽糖铁醇耐受良好,并导致铁状态和血红蛋白水平的显著改善。这些变化伴随着右心室功能改善和运动能力提高的迹象,支持铁缺乏对肺动脉高压患者有害的观点,对这些患者治疗缺铁性贫血是重要的。尽管一项小型、不受控制和无盲研究存在局限性,但我们的研究结果表明,口服麦芽酚补铁可能成为一种安全、有效和方便的治疗肺动脉高压和缺铁患者的选择。在这组患者中,需要进一步的研究来比较口服和静脉补充铁。
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致谢
我们感谢汉诺威临床试验中心的团队,为整个研究提供物流支持。
脚注
该研究在ClinicalTrials.gov注册了标识符号NCT03371173..本研究中完全匿名的个人患者数据可从J. Fuge (fuge.jan@mh-hannover.de)获得。
利益冲突:K.M. Olsson报告了来自Actelion、MSD和United Therapeutics的讲座和咨询的个人费用,来自Accleron的咨询的个人费用,在提交的作品之外。
利益冲突:J. Fuge没有什么可披露的。
利益冲突:t·布罗德没什么可透露的。
利益冲突:J.C.坎普没什么可透露的。
利益冲突:J. Schmitto报告演讲和咨询的个人费用,以及来自美敦力的差旅支持,来自雅培的演讲的个人费用,在提交的作品之外。
兴趣冲突:T. Kempf向Vifor Pharma Ltd的讲座和咨询报告个人费用,Pharmacosmos A / S咨询的个人费用,从诺华和阿斯塔尼卡的讲座的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:J. Bauersachs报告来自诺华、BMS、辉瑞、Daichii、Sankyo、Servier、MSD、勃林格殷格翰、阿斯利康和雅培的讲座和咨询的个人费用,来自拜耳、CVRx、Abiomed、美敦力和Vifor的讲座和咨询的拨款和个人费用,来自Zoll的拨款,在提交的工作之外。
利益冲突:M.M. Hoeper报告了来自Actelion、拜耳、默沙东和辉瑞的讲座和咨询的个人费用,来自Accleron的咨询的个人费用,所有的提交工作之外。
支持声明:这项由研究者发起的研究由德国科学基金会资助(KFO 331 TP1, HO 1599/2-1和1599/2-2;BA 1742/9-1和BA 1742/9-2;SCHM 3076/1-1和SCHM 3076/1-2;KE 1748/2-1和KE 1748/2-2)。Shield Therapeutics提供了研究药物。盾疗法公司没有为这项研究提供资金或后勤支持,也没有参与数据分析或本手稿的撰写。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
- 收到了2020年3月10日。
- 接受2020年5月13日。
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