摘要
目标。SSc相关肺动脉高压(SSc-PH)的预后较无PH的SSc (SSc- nonph)更差。既往研究表明,铁缺乏(ID)与其他类型PH患者较差的临床结果和生存率有关,但铁缺乏对SSc-PH患者的影响尚不清楚。因此,我们研究了ID在伴有和不伴有PH的系统性硬化症患者中的患病率和临床意义。
方法。用sc - ph法测定体铁状态(n= 47)和ssc -非ph患者(n= 122)。ID由循环可溶性转铁蛋白受体(sTfR)水平>28.1 nmol/l定义。比较两组间的临床和运动参数。测定铁含量后存活4年。
结果。SSc-PH患者的ID患病率为46.1%,而非SSc-PH患者的ID患病率为16.4% (P< 0.001)。总体hepcidin水平与参考值相比较高,与sTfR相关,但与IL-6无关(P= 0.82)。与ssc -非ph患者相比,SSc-PH患者的6分钟步行距离和最大实现功较低(P< 0.001和P< 0.01),当ID (P交互< 0.05)。此外,ID型SSc-PH患者的生存期较非ID型患者较差[危险比(HR) 0.34, 95% CI 0.14, 0.82,P< 0.05),在ssc -非ph患者中观察到类似的趋势(HR 0.16, 95% CI 0.02, 1.11,P= 0.06)。
结论。ID在SSc-PH患者中比在ssc -非ph患者中更普遍,并且与SSc-PH和ssc -非ph患者的运动损伤相关。此外,ID SSc-PH患者与非ID患者相比生存期明显较差。
简介
SSc是一种慢性疾病,其特征是胶原蛋白产生、内皮细胞功能障碍、慢性炎症和自身抗体产生[1,2].肺动脉高压(PH)可在该病过程中发生,目前是SSc患者死亡的主要原因,据报道,尽管进行了治疗,但3年生存率为47-56% [3 - 7].此外,与其他类型的PH相比,sc相关的PH (sc -PH)表现更为严重,预后较差,目前的治疗主要旨在改善生活质量和右心室功能[1,8].近来,人们对缺铁性特发性肺动脉高压(IPAH)患者补铁提高运动能力的兴趣越来越大[9].这一发现源于IPAH患者铁缺乏症(ID)的高流行率,而缺乏症与生存率差、临床表现和运动能力较差有关[10 - 12].IPAH中ID的形成与高得不成比例的hepcidin水平有关,hepcidin减少了从肠道吸收铁和从含铁细胞释放铁[13].Hepcidin在肝脏中产生,通过细胞外和细胞内铁水平的不同途径进行调节[13].正常情况下,当ID存在时,肝脏中的hepcidin产生受到抑制,从而增加含铁细胞的铁释放[13].然而,ID是否在SSc-PH中也很常见,是否与hepcidin水平有关,是否对临床结果有不利影响尚不清楚。
因此,本研究的目的是2方面的:(i)与无PH的SSc患者(SSc-非PH)相比,研究与hepcidin水平相关的SSc-PH患者中ID的患病率;(ii)评估ID对PH的一个重要临床亚型的临床表现和结局的影响。
方法
耐心的包容
本研究考虑了在2005年6月至2011年4月间用肝素和EDTA管收集血浆样本的SSc患者,并将其保存在风湿病科生物库中,温度为−80°C。此外,主要转到肺科进行PH调查的SSc患者也包括在内。该研究得到了当地医学伦理委员会(荷兰阿姆斯特丹人体受试者研究机构审查委员会)的批准,所有患者都根据《赫尔辛基宣言》给予了书面知情同意。
当患者根据LeRoy标准被分类为局限性皮肤系统性硬化(LcSSc)或弥漫性皮肤系统性硬化(DcSSc)时,纳入当前分析的样本et al。[14].患者必须在过去3个月内临床稳定,血液学实验室至少需要血红蛋白、红细胞压积和平均红细胞体积。有明显的铁引起的并发症的患者,如上消化道内窥镜或结肠镜观察到的胃肠道出血、妇科出血或取样时存在其他血液病的患者被排除在外。PH的诊断标准为右心导管检测的平均肺动脉压>25 mmHg [15].
169例患者被归为SSc并符合纳入标准。系统评估病历,记录SSc特征、共病和治疗情况。采集血浆采集时右心导管置管数据、6分钟步行试验(6MWT)的6分钟步行距离(6MWD)、肺功能试验数据和心肺运动试验(CPET)数据。
血清铁参数
82例患者在采血时测量了血清铁参数[血清铁、总铁结合能力(TIBC)、转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白水平]。对其余87例患者进行了回顾性铁含量测定。使用光度法测定血清铁和TIBC(模块化P800系统,Roche, Almere,荷兰)。转铁蛋白饱和度由血清铁除以TIBC计算。采用电化学发光技术夹心免疫法测定血清铁蛋白水平(Modular E170系统,Roche)。对所有患者的EDTA样本进行循环可溶性转铁蛋白受体(sTfR)、IL-6和血清hepcidin水平测定。采用ELISA(欧洲研发系统公司,阿宾顿,英国牛津郡)测定sTfR和IL-6,采用竞争性放射免疫法测定hepcidin浓度[16].如前所述,ID定义为sTfR水平>28.1 nmol/l [10].该参数为确定ID提供了比血清铁蛋白更可靠的方法,因为受体的产生不受炎症或感染的影响[17].
统计分析
所有数据验证为正态分布,必要时进行转换。为了比较,双尾未配对的学生t-测试,Fisher精确检验或卡方检验。双向方差分析(ANOVA)使用Bonferroni后验来衡量ID和非ID SSc-PH和ssc -非ph患者之间的差异。相关性采用Pearson线性回归进行。PH和其他参数与ID的相关性用单变量逻辑回归分析进行检验,随后对混杂效应进行校正。Kaplan-Meier生存率根据存在或不存在ID进行分层,并通过log-rank检验在sc - ph和sc -非ph患者中进行比较。测量从采样到48个月随访的生存率。使用GraphPad Prism 5.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA)或SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行分析。所有数据均表示为平均值(年代.d.)除非另有说明P-value < 0.05被认为有统计学意义。
结果
ID在SSc-PH中比在ssc -非ph中更为普遍
27.8%(47/169)的SSc患者存在PH。SSc-PH和ssc -非ph患者的详细临床资料见表1.与SSc-non - ph相比,SSc- ph患者更常被诊断为LcSSc,年龄更大,RP和SSc疾病持续时间更长,Rodnan皮肤评分较低,如预期的那样。两组患者的SSc器官受累率相似。与sc -非ph患者相比,sc - ph患者更多出现ACAs,抗scl -70抗体较少。
. | SSc-nonPH (n= 122). | SSc-PH (n= 47). | P价值. |
---|---|---|---|
一般特征 | |||
LcSSc / DcSSc % | 74.6/25.4 | 95.7/4.3 | 0.002 |
性别,男/女,n | 24/98 | 5/42 | 0.163 |
年龄,平均(年代.d),年 | 55.8 (12.9) | 67.8 (10.4) | < 0.001 * |
BMI,平均值(年代.d),公斤/米2 | 25.0 (5.3) | 25.0 (5.2) | 0.978 * |
SSc的特点 | |||
RP持续时间一个,b意思是:年代.d),年 | 5.8 (7.4) | 11.5 (15.5) | 0.002 * |
SSc病程一个,b意思是:年代.d),年 | 4.6 (6.0) | 6.8 (7.6) | 0.003 * |
修改罗南皮肤评分一个意思是:年代.d)。 | 13.2 (10.2) | 10.3 (5.4) | 0.031 * |
RP, % | 92 | 98 | 0.185 |
CT示肺纤维化,% | 57.8 | 63.2 | 0.694 |
心脏介入c, % | 9.2 | 8.5 | 0.894 |
心律失常,% | 16.7 | 27.7 | 0.131 |
胃肠道参与d, % | 75.2 | 72.3 | 0.844 |
抗体概要 | |||
ACA, % | 41.3 | 60.0 | 0.037 |
反- sci - 70, % | 23.1 | 6.7 | 0.023 |
安娜,% | 91.7 | 84.4 | 0.247 |
药物治疗 | |||
抗凝血剂,% | 24.8 | 44.7 | 0.015 |
非甾体抗炎药,% | 26.7 | 10.9 | 0.036 |
免疫抑制,% | 25.8 | 21.3 | 0.538 |
质子泵抑制剂% | 85.1 | 74.5 | 0.105 |
血液动力学 | N = 46 | ||
平均肺动脉压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 37 (14) | ||
肺毛细血管楔形压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 9.1 (4.1) | ||
心率,平均值(年代.dbpm), | 79 (15) | ||
行程容积,平均(年代.d),毫升 | 68 (22) | ||
心排血量,平均值(年代.d), l / min | 5.3 (1.9) | ||
心脏指数,平均值(年代.d), l / min / m2 | 3.2 (1.1) | ||
动脉O2饱和度,平均值(年代.d), % | 93 (4) | ||
混合静脉O2饱和度,平均值(年代.d), % | 66 (10) | ||
肺血管阻力,平均(年代.d),达因/ s /厘米5 | 459 (272) | ||
平均右心房压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 5.9 (4.2) |
. | SSc-nonPH (n= 122). | SSc-PH (n= 47). | P价值. |
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一般特征 | |||
LcSSc / DcSSc % | 74.6/25.4 | 95.7/4.3 | 0.002 |
性别,男/女,n | 24/98 | 5/42 | 0.163 |
年龄,平均(年代.d),年 | 55.8 (12.9) | 67.8 (10.4) | < 0.001 * |
BMI,平均值(年代.d),公斤/米2 | 25.0 (5.3) | 25.0 (5.2) | 0.978 * |
SSc的特点 | |||
RP持续时间一个,b意思是:年代.d),年 | 5.8 (7.4) | 11.5 (15.5) | 0.002 * |
SSc病程一个,b意思是:年代.d),年 | 4.6 (6.0) | 6.8 (7.6) | 0.003 * |
修改罗南皮肤评分一个意思是:年代.d)。 | 13.2 (10.2) | 10.3 (5.4) | 0.031 * |
RP, % | 92 | 98 | 0.185 |
CT示肺纤维化,% | 57.8 | 63.2 | 0.694 |
心脏介入c, % | 9.2 | 8.5 | 0.894 |
心律失常,% | 16.7 | 27.7 | 0.131 |
胃肠道参与d, % | 75.2 | 72.3 | 0.844 |
抗体概要 | |||
ACA, % | 41.3 | 60.0 | 0.037 |
反- sci - 70, % | 23.1 | 6.7 | 0.023 |
安娜,% | 91.7 | 84.4 | 0.247 |
药物治疗 | |||
抗凝血剂,% | 24.8 | 44.7 | 0.015 |
非甾体抗炎药,% | 26.7 | 10.9 | 0.036 |
免疫抑制,% | 25.8 | 21.3 | 0.538 |
质子泵抑制剂% | 85.1 | 74.5 | 0.105 |
血液动力学 | N = 46 | ||
平均肺动脉压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 37 (14) | ||
肺毛细血管楔形压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 9.1 (4.1) | ||
心率,平均值(年代.dbpm), | 79 (15) | ||
行程容积,平均(年代.d),毫升 | 68 (22) | ||
心排血量,平均值(年代.d), l / min | 5.3 (1.9) | ||
心脏指数,平均值(年代.d), l / min / m2 | 3.2 (1.1) | ||
动脉O2饱和度,平均值(年代.d), % | 93 (4) | ||
混合静脉O2饱和度,平均值(年代.d), % | 66 (10) | ||
肺血管阻力,平均(年代.d),达因/ s /厘米5 | 459 (272) | ||
平均右心房压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 5.9 (4.2) |
与独立样本的比较t-test(*)或卡方检验。一个记录转换后的数据。90例ssc -non - ph患者和38例SSc-PH患者可进行CT检查。b从诊断到采血的时间。c包括心包积液、心包炎、心肌病或心肌炎。d包括食管运动功能障碍、胃灼热、胃痉挛或西瓜胃(仅2例)。抗slc -70:抗拓扑异构酶i。免疫抑制包括MTX、口服类固醇、MMF、AZA、CYC和SSZ。
. | SSc-nonPH (n= 122). | SSc-PH (n= 47). | P价值. |
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一般特征 | |||
LcSSc / DcSSc % | 74.6/25.4 | 95.7/4.3 | 0.002 |
性别,男/女,n | 24/98 | 5/42 | 0.163 |
年龄,平均(年代.d),年 | 55.8 (12.9) | 67.8 (10.4) | < 0.001 * |
BMI,平均值(年代.d),公斤/米2 | 25.0 (5.3) | 25.0 (5.2) | 0.978 * |
SSc的特点 | |||
RP持续时间一个,b意思是:年代.d),年 | 5.8 (7.4) | 11.5 (15.5) | 0.002 * |
SSc病程一个,b意思是:年代.d),年 | 4.6 (6.0) | 6.8 (7.6) | 0.003 * |
修改罗南皮肤评分一个意思是:年代.d)。 | 13.2 (10.2) | 10.3 (5.4) | 0.031 * |
RP, % | 92 | 98 | 0.185 |
CT示肺纤维化,% | 57.8 | 63.2 | 0.694 |
心脏介入c, % | 9.2 | 8.5 | 0.894 |
心律失常,% | 16.7 | 27.7 | 0.131 |
胃肠道参与d, % | 75.2 | 72.3 | 0.844 |
抗体概要 | |||
ACA, % | 41.3 | 60.0 | 0.037 |
反- sci - 70, % | 23.1 | 6.7 | 0.023 |
安娜,% | 91.7 | 84.4 | 0.247 |
药物治疗 | |||
抗凝血剂,% | 24.8 | 44.7 | 0.015 |
非甾体抗炎药,% | 26.7 | 10.9 | 0.036 |
免疫抑制,% | 25.8 | 21.3 | 0.538 |
质子泵抑制剂% | 85.1 | 74.5 | 0.105 |
血液动力学 | N = 46 | ||
平均肺动脉压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 37 (14) | ||
肺毛细血管楔形压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 9.1 (4.1) | ||
心率,平均值(年代.dbpm), | 79 (15) | ||
行程容积,平均(年代.d),毫升 | 68 (22) | ||
心排血量,平均值(年代.d), l / min | 5.3 (1.9) | ||
心脏指数,平均值(年代.d), l / min / m2 | 3.2 (1.1) | ||
动脉O2饱和度,平均值(年代.d), % | 93 (4) | ||
混合静脉O2饱和度,平均值(年代.d), % | 66 (10) | ||
肺血管阻力,平均(年代.d),达因/ s /厘米5 | 459 (272) | ||
平均右心房压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 5.9 (4.2) |
. | SSc-nonPH (n= 122). | SSc-PH (n= 47). | P价值. |
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一般特征 | |||
LcSSc / DcSSc % | 74.6/25.4 | 95.7/4.3 | 0.002 |
性别,男/女,n | 24/98 | 5/42 | 0.163 |
年龄,平均(年代.d),年 | 55.8 (12.9) | 67.8 (10.4) | < 0.001 * |
BMI,平均值(年代.d),公斤/米2 | 25.0 (5.3) | 25.0 (5.2) | 0.978 * |
SSc的特点 | |||
RP持续时间一个,b意思是:年代.d),年 | 5.8 (7.4) | 11.5 (15.5) | 0.002 * |
SSc病程一个,b意思是:年代.d),年 | 4.6 (6.0) | 6.8 (7.6) | 0.003 * |
修改罗南皮肤评分一个意思是:年代.d)。 | 13.2 (10.2) | 10.3 (5.4) | 0.031 * |
RP, % | 92 | 98 | 0.185 |
CT示肺纤维化,% | 57.8 | 63.2 | 0.694 |
心脏介入c, % | 9.2 | 8.5 | 0.894 |
心律失常,% | 16.7 | 27.7 | 0.131 |
胃肠道参与d, % | 75.2 | 72.3 | 0.844 |
抗体概要 | |||
ACA, % | 41.3 | 60.0 | 0.037 |
反- sci - 70, % | 23.1 | 6.7 | 0.023 |
安娜,% | 91.7 | 84.4 | 0.247 |
药物治疗 | |||
抗凝血剂,% | 24.8 | 44.7 | 0.015 |
非甾体抗炎药,% | 26.7 | 10.9 | 0.036 |
免疫抑制,% | 25.8 | 21.3 | 0.538 |
质子泵抑制剂% | 85.1 | 74.5 | 0.105 |
血液动力学 | N = 46 | ||
平均肺动脉压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 37 (14) | ||
肺毛细血管楔形压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 9.1 (4.1) | ||
心率,平均值(年代.dbpm), | 79 (15) | ||
行程容积,平均(年代.d),毫升 | 68 (22) | ||
心排血量,平均值(年代.d), l / min | 5.3 (1.9) | ||
心脏指数,平均值(年代.d), l / min / m2 | 3.2 (1.1) | ||
动脉O2饱和度,平均值(年代.d), % | 93 (4) | ||
混合静脉O2饱和度,平均值(年代.d), % | 66 (10) | ||
肺血管阻力,平均(年代.d),达因/ s /厘米5 | 459 (272) | ||
平均右心房压,平均(年代.d),毫米汞柱 | 5.9 (4.2) |
与独立样本的比较t-test(*)或卡方检验。一个记录转换后的数据。90例ssc -non - ph患者和38例SSc-PH患者可进行CT检查。b从诊断到采血的时间。c包括心包积液、心包炎、心肌病或心肌炎。d包括食管运动功能障碍、胃灼热、胃痉挛或西瓜胃(仅2例)。抗slc -70:抗拓扑异构酶i。免疫抑制包括MTX、口服类固醇、MMF、AZA、CYC和SSZ。
ID在SSc-PH组(22/47例,46.1%)比非SSc-PH组(20/122例,16.4%)更普遍。P< 0.001vsSSc-PH)。此外,PH与较高的ID风险相关[比值比(OR) 4.49, 95% CI 2.13, 9.47,P< 0.001]以及年龄、氧饱和度、抗凝剂的使用、hepcidin和IL-6值(表2).在校正了年龄和血清hepcidin浓度的显著混杂效应后,PH仍然与较高的ID风险相关(OR 2.49, 95% CI 1.03, 6.00,P< 0.05)。此外,与非ID患者相比,ID患者在sc - ph组的生存期明显较差[危险比(HR) 0.34, 95% CI 0.14, 0.82,P< 0.05) (图1).在ssc -非ph患者中观察到类似的趋势(HR 0.16, 95% CI 0.02, 1.11,P= 0.06)。
变量. | 优势比. | 95%可信区间. | P价值. |
---|---|---|---|
单变量logistic回归分析 | |||
PH值 | 4.488 | 2.126, 9.473 | < 0.001 |
性别 | 1.327 | 0.500, 3.518 | 0.570 |
年龄 | 1.043 | 1.013, 1.074 | 0.004 |
LcSScvsDcSSc | 0.777 | 0.310, 1.947 | 0.590 |
疾病持续时间 | 1.002 | 0.950, 1.057 | 0.935 |
胃肠道参与 | 0.919 | 0.413, 2.042 | 0.835 |
抗凝剂使用 | 3.913 | 1.866, 8.206 | < 0.001 |
非甾体抗炎药的使用 | 0.836 | 0.347, 2.014 | 0.690 |
血氧饱和度 | 0.814 | 0.814, 0.983 | 0.020 |
Hepcidin一个 | 0.494 | 0.361, 0.675 | < 0.001 |
il - 6一个 | 1.464 | 1.071, 2.002 | 0.017 |
经年龄(年)校正的Logistic回归分析 | |||
PH值 | 3.460 | 1.536, 7.798 | 0.003 |
Logistic回归分析校正hepcidin浓度一个(ng / ml) | |||
PH值 | 3.497 | 1.570, 7.786 | 0.002 |
Logistic回归分析校正了年龄和hepcidin浓度一个 | |||
PH值 | 2.491 | 1.034, 5.999 | 0.042 |
变量. | 优势比. | 95%可信区间. | P价值. |
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单变量logistic回归分析 | |||
PH值 | 4.488 | 2.126, 9.473 | < 0.001 |
性别 | 1.327 | 0.500, 3.518 | 0.570 |
年龄 | 1.043 | 1.013, 1.074 | 0.004 |
LcSScvsDcSSc | 0.777 | 0.310, 1.947 | 0.590 |
疾病持续时间 | 1.002 | 0.950, 1.057 | 0.935 |
胃肠道参与 | 0.919 | 0.413, 2.042 | 0.835 |
抗凝剂使用 | 3.913 | 1.866, 8.206 | < 0.001 |
非甾体抗炎药的使用 | 0.836 | 0.347, 2.014 | 0.690 |
血氧饱和度 | 0.814 | 0.814, 0.983 | 0.020 |
Hepcidin一个 | 0.494 | 0.361, 0.675 | < 0.001 |
il - 6一个 | 1.464 | 1.071, 2.002 | 0.017 |
经年龄(年)校正的Logistic回归分析 | |||
PH值 | 3.460 | 1.536, 7.798 | 0.003 |
Logistic回归分析校正hepcidin浓度一个(ng / ml) | |||
PH值 | 3.497 | 1.570, 7.786 | 0.002 |
Logistic回归分析校正了年龄和hepcidin浓度一个 | |||
PH值 | 2.491 | 1.034, 5.999 | 0.042 |
结果参数:ID是否存在。对影响铁状态的参数进行单因素logistic回归分析。PH值对ID发展的影响采用单因素logistic回归分析进行检验,随后对混杂效应进行校正。只有年龄和hepcidin浓度是PH对ID影响的显著混杂因素。一个记录转换后的数据。
变量. | 优势比. | 95%可信区间. | P价值. |
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单变量logistic回归分析 | |||
PH值 | 4.488 | 2.126, 9.473 | < 0.001 |
性别 | 1.327 | 0.500, 3.518 | 0.570 |
年龄 | 1.043 | 1.013, 1.074 | 0.004 |
LcSScvsDcSSc | 0.777 | 0.310, 1.947 | 0.590 |
疾病持续时间 | 1.002 | 0.950, 1.057 | 0.935 |
胃肠道参与 | 0.919 | 0.413, 2.042 | 0.835 |
抗凝剂使用 | 3.913 | 1.866, 8.206 | < 0.001 |
非甾体抗炎药的使用 | 0.836 | 0.347, 2.014 | 0.690 |
血氧饱和度 | 0.814 | 0.814, 0.983 | 0.020 |
Hepcidin一个 | 0.494 | 0.361, 0.675 | < 0.001 |
il - 6一个 | 1.464 | 1.071, 2.002 | 0.017 |
经年龄(年)校正的Logistic回归分析 | |||
PH值 | 3.460 | 1.536, 7.798 | 0.003 |
Logistic回归分析校正hepcidin浓度一个(ng / ml) | |||
PH值 | 3.497 | 1.570, 7.786 | 0.002 |
Logistic回归分析校正了年龄和hepcidin浓度一个 | |||
PH值 | 2.491 | 1.034, 5.999 | 0.042 |
变量. | 优势比. | 95%可信区间. | P价值. |
---|---|---|---|
单变量logistic回归分析 | |||
PH值 | 4.488 | 2.126, 9.473 | < 0.001 |
性别 | 1.327 | 0.500, 3.518 | 0.570 |
年龄 | 1.043 | 1.013, 1.074 | 0.004 |
LcSScvsDcSSc | 0.777 | 0.310, 1.947 | 0.590 |
疾病持续时间 | 1.002 | 0.950, 1.057 | 0.935 |
胃肠道参与 | 0.919 | 0.413, 2.042 | 0.835 |
抗凝剂使用 | 3.913 | 1.866, 8.206 | < 0.001 |
非甾体抗炎药的使用 | 0.836 | 0.347, 2.014 | 0.690 |
血氧饱和度 | 0.814 | 0.814, 0.983 | 0.020 |
Hepcidin一个 | 0.494 | 0.361, 0.675 | < 0.001 |
il - 6一个 | 1.464 | 1.071, 2.002 | 0.017 |
经年龄(年)校正的Logistic回归分析 | |||
PH值 | 3.460 | 1.536, 7.798 | 0.003 |
Logistic回归分析校正hepcidin浓度一个(ng / ml) | |||
PH值 | 3.497 | 1.570, 7.786 | 0.002 |
Logistic回归分析校正了年龄和hepcidin浓度一个 | |||
PH值 | 2.491 | 1.034, 5.999 | 0.042 |
结果参数:ID是否存在。对影响铁状态的参数进行单因素logistic回归分析。PH值对ID发展的影响采用单因素logistic回归分析进行检验,随后对混杂效应进行校正。只有年龄和hepcidin浓度是PH对ID影响的显著混杂因素。一个记录转换后的数据。
ID与hepcidin水平相关
表3显示了sc - ph和sc -非ph患者的血清铁参数,除以ID的存在或不存在。正如预期的那样,与非ID患者相比,两个ID组的sTfR水平显著升高,血清铁、转铁蛋白饱和度和铁蛋白水平明显降低。与非ID患者相比,两个ID组的hepcidin平均值显著降低(图2A)和IL-6值在所有组中相似(图2B)较高的sTfR水平与较低的hepcidin浓度相关(图2C).有趣的是,hepcidin浓度与IL-6值之间没有相关性(R= 0.012,P= 0.90;图2D)或与hepcidin和CRP水平(R= 0.049,P= 0.57;图2E)。
. | SSc-nonPH . |
SSc-PH . |
. | ||
---|---|---|---|---|---|
. | Non-ID (n= 102). | ID (n= 20). | Non-ID (n= 25). | ID (n= 22). | P交互. |
CRP,平均值(年代.d), mg / l | 11.6 (26.0) | 14.3 (19.5) | 5.8 (4.1) | 12.5 (13.5) | 0.72 |
血红蛋白,平均(年代.d), g / dl | 13.0 (1.4) | 12.0 (2.2) | 12.8 (1.6) | 12.0 (1.8) | 0.67 |
红细胞压积,平均(年代.d), l / l | 0.39 (0.04) | 0.36 (0.06) | 0.38 (0.05) | 0.37 (0.05) | 0.40 |
平均血细胞体积,平均(年代.d), fl | 89.9 (4.7) | 85.3 (6.4) | 88.1 (18.0) | 85.9 (7.9) | 0.50 |
肌酐,平均值(年代.d),μmol / l | 72 (17) | 83 (33) | 93 (33) | 96 (40) | 0.45 |
eGFR,平均值(年代.d.), ml/min/1.73 m2 | 82 (12) | 76 (15) | 65 (25) | 61 (27) | 0.78 |
中位数水平以上病人一个意思是:年代.d, ng / l) | 348 (653) | 1074 (2422) | 1516 (1832) | 3686 (4216) | 0.98 |
血清铁一个意思是:年代.d),μmol / l | 13.3 (5.7) | 7.9 (4.3) * * * | 12.2 (3.7) | 8.2 (5.3) * * | 0.66 |
TIBC一个意思是:年代.d),μmol / l | 63.5 (10.4) | 67.5 (12.1) | 64.5 (10.2) | 74.4 (14.8) * | 0.25 |
转铁蛋白饱和度一个意思是:年代.d), % | 21.2 (9.1) | 12.0 (6.9) * * * | 19.3 (6.8) | 12.0 (8.6) * * * | 0.92 |
血清铁蛋白一个意思是:年代.d),μg / l | 106 (100) | 51 (42) * | 51 (38) | 39 (46) | 0.60 |
临床观察一个意思是:年代.d), nmol / l | 20.4 (4.3) | 34.5 (5.0) * * * | 21.9 (9.8) | 45.1 (14.7) * * * | 0.07 |
. | SSc-nonPH . |
SSc-PH . |
. | ||
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. | Non-ID (n= 102). | ID (n= 20). | Non-ID (n= 25). | ID (n= 22). | P交互. |
CRP,平均值(年代.d), mg / l | 11.6 (26.0) | 14.3 (19.5) | 5.8 (4.1) | 12.5 (13.5) | 0.72 |
血红蛋白,平均(年代.d), g / dl | 13.0 (1.4) | 12.0 (2.2) | 12.8 (1.6) | 12.0 (1.8) | 0.67 |
红细胞压积,平均(年代.d), l / l | 0.39 (0.04) | 0.36 (0.06) | 0.38 (0.05) | 0.37 (0.05) | 0.40 |
平均血细胞体积,平均(年代.d), fl | 89.9 (4.7) | 85.3 (6.4) | 88.1 (18.0) | 85.9 (7.9) | 0.50 |
肌酐,平均值(年代.d),μmol / l | 72 (17) | 83 (33) | 93 (33) | 96 (40) | 0.45 |
eGFR,平均值(年代.d.), ml/min/1.73 m2 | 82 (12) | 76 (15) | 65 (25) | 61 (27) | 0.78 |
中位数水平以上病人一个意思是:年代.d, ng / l) | 348 (653) | 1074 (2422) | 1516 (1832) | 3686 (4216) | 0.98 |
血清铁一个意思是:年代.d),μmol / l | 13.3 (5.7) | 7.9 (4.3) * * * | 12.2 (3.7) | 8.2 (5.3) * * | 0.66 |
TIBC一个意思是:年代.d),μmol / l | 63.5 (10.4) | 67.5 (12.1) | 64.5 (10.2) | 74.4 (14.8) * | 0.25 |
转铁蛋白饱和度一个意思是:年代.d), % | 21.2 (9.1) | 12.0 (6.9) * * * | 19.3 (6.8) | 12.0 (8.6) * * * | 0.92 |
血清铁蛋白一个意思是:年代.d),μg / l | 106 (100) | 51 (42) * | 51 (38) | 39 (46) | 0.60 |
临床观察一个意思是:年代.d), nmol / l | 20.4 (4.3) | 34.5 (5.0) * * * | 21.9 (9.8) | 45.1 (14.7) * * * | 0.07 |
nID:非缺铁;eGFR:估计肾小球滤过率;NT-proBNP:脑利钠肽n端原激素。一个记录转换后的数据。所有数据均采用方差分析进行检验。*P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001vsnon-ID病人。
. | SSc-nonPH . |
SSc-PH . |
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. | Non-ID (n= 102). | ID (n= 20). | Non-ID (n= 25). | ID (n= 22). | P交互. |
CRP,平均值(年代.d), mg / l | 11.6 (26.0) | 14.3 (19.5) | 5.8 (4.1) | 12.5 (13.5) | 0.72 |
血红蛋白,平均(年代.d), g / dl | 13.0 (1.4) | 12.0 (2.2) | 12.8 (1.6) | 12.0 (1.8) | 0.67 |
红细胞压积,平均(年代.d), l / l | 0.39 (0.04) | 0.36 (0.06) | 0.38 (0.05) | 0.37 (0.05) | 0.40 |
平均血细胞体积,平均(年代.d), fl | 89.9 (4.7) | 85.3 (6.4) | 88.1 (18.0) | 85.9 (7.9) | 0.50 |
肌酐,平均值(年代.d),μmol / l | 72 (17) | 83 (33) | 93 (33) | 96 (40) | 0.45 |
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中位数水平以上病人一个意思是:年代.d, ng / l) | 348 (653) | 1074 (2422) | 1516 (1832) | 3686 (4216) | 0.98 |
血清铁一个意思是:年代.d),μmol / l | 13.3 (5.7) | 7.9 (4.3) * * * | 12.2 (3.7) | 8.2 (5.3) * * | 0.66 |
TIBC一个意思是:年代.d),μmol / l | 63.5 (10.4) | 67.5 (12.1) | 64.5 (10.2) | 74.4 (14.8) * | 0.25 |
转铁蛋白饱和度一个意思是:年代.d), % | 21.2 (9.1) | 12.0 (6.9) * * * | 19.3 (6.8) | 12.0 (8.6) * * * | 0.92 |
血清铁蛋白一个意思是:年代.d),μg / l | 106 (100) | 51 (42) * | 51 (38) | 39 (46) | 0.60 |
临床观察一个意思是:年代.d), nmol / l | 20.4 (4.3) | 34.5 (5.0) * * * | 21.9 (9.8) | 45.1 (14.7) * * * | 0.07 |
. | SSc-nonPH . |
SSc-PH . |
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. | Non-ID (n= 102). | ID (n= 20). | Non-ID (n= 25). | ID (n= 22). | P交互. |
CRP,平均值(年代.d), mg / l | 11.6 (26.0) | 14.3 (19.5) | 5.8 (4.1) | 12.5 (13.5) | 0.72 |
血红蛋白,平均(年代.d), g / dl | 13.0 (1.4) | 12.0 (2.2) | 12.8 (1.6) | 12.0 (1.8) | 0.67 |
红细胞压积,平均(年代.d), l / l | 0.39 (0.04) | 0.36 (0.06) | 0.38 (0.05) | 0.37 (0.05) | 0.40 |
平均血细胞体积,平均(年代.d), fl | 89.9 (4.7) | 85.3 (6.4) | 88.1 (18.0) | 85.9 (7.9) | 0.50 |
肌酐,平均值(年代.d),μmol / l | 72 (17) | 83 (33) | 93 (33) | 96 (40) | 0.45 |
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中位数水平以上病人一个意思是:年代.d, ng / l) | 348 (653) | 1074 (2422) | 1516 (1832) | 3686 (4216) | 0.98 |
血清铁一个意思是:年代.d),μmol / l | 13.3 (5.7) | 7.9 (4.3) * * * | 12.2 (3.7) | 8.2 (5.3) * * | 0.66 |
TIBC一个意思是:年代.d),μmol / l | 63.5 (10.4) | 67.5 (12.1) | 64.5 (10.2) | 74.4 (14.8) * | 0.25 |
转铁蛋白饱和度一个意思是:年代.d), % | 21.2 (9.1) | 12.0 (6.9) * * * | 19.3 (6.8) | 12.0 (8.6) * * * | 0.92 |
血清铁蛋白一个意思是:年代.d),μg / l | 106 (100) | 51 (42) * | 51 (38) | 39 (46) | 0.60 |
临床观察一个意思是:年代.d), nmol / l | 20.4 (4.3) | 34.5 (5.0) * * * | 21.9 (9.8) | 45.1 (14.7) * * * | 0.07 |
nID:非缺铁;eGFR:估计肾小球滤过率;NT-proBNP:脑利钠肽n端原激素。一个记录转换后的数据。所有数据均采用方差分析进行检验。*P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001vsnon-ID病人。
SSc-PH的心功能不受ID的影响
47例SSc-PH患者中有46例在采血前或采血后平均3天进行右心导管检查(表1).5例患者的肺毛细血管楔形压力>为15 mmHg(范围16-19 mmHg)。除心率外,ID组的心率高于非ID组的sc - ph患者[84 (16)]vs74 (13) bpm,P< 0.05],非ID患者和ID患者的血流动力学参数相似(详见补充表S1,可在风湿病学网上)有趋势的(P= 0.09)接近较高的心排血量。8例ID和11例非ID SSc-PH患者为PH治疗初治。前列腺素的处方(1vs0)、内皮素受体拮抗剂vs6)、磷酸二酯酶5型抑制剂(4vs2)联合或三联治疗(3)vs6) ID相似vs非id SSc-PH患者。
SSc-nonPH和SSc-PH的运动能力在ID中降低
肺功能测试显示,sc - ph患者的肺功能较sc -非ph患者更差(详情见补充表S2,可在风湿病学在线)。此外,CPET显示,与ssc -非ph患者相比,SSc-PH患者的最大完成功、最大耗氧量、最大心率、氧脉冲和饱和度在预测的分钟通气率较高的情况下更低(补充表S2,可在风湿病学在线)。此外,与sc -非ph患者相比,sc - ph患者的6MWD明显较低[316 (137)]vs474 (120) m,P< 0.001)。
在ssc -非ph患者中,ID与肺功能进一步降低相关(但在SSc-PH患者中没有)。表S3,可在风湿病学在线)。ID在sc - nonph中导致较低的最大工作[non-ID 74.9 (29.9)]vsId 43.3 (24.4) w,P< 0.01],但在sc - ph患者中没有[非id 55.1 (24.5)]vsId 39.8 (19.5) w]。校正年龄、性别和BMI后,SSc-PH的最大功值也降低,ID[非ID 60.2 (30.1)]vsID 41.2(18.9)%的预测,P< 0.05]但不在sc - nonph中[non-ID 66.2 (29.7)]vsID 52.7(31.5)%的预测值](图3A和B;表S3,可在风湿病学在线)。ID患者在ssc -non - ph的6MWD进一步降低[non-ID 489(113)]。vs编号396 (128)m,P< 0.05]和sc - ph患者[非id 356 (118)]vsID 270 (145) mP< 0.05)。在校正年龄、性别和BMI后,ID型SSc-PH患者的预后仍低于非ID型SSc-PH患者[55.2 (28.2)]vs预测的75.2 (21.0)%,P< 0.05] (图3C和D)。此外,研究表明较低的6分钟行走距离与较高的sTfR水平相关(r= 0.48,P< 0.001)。
讨论
本研究表明,与ssc -非ph患者相比,SSc-PH患者的ID患病率更高,且4年后生存率更低。此外,在所有SSc患者中,无论是否存在ph值,ID与骑行和步行测试中较低的运动能力相关。目前的研究表明,铁补充对缺铁的SSc- ph和SSc-非ph患者也可能是重要的,以改善临床表现。
在目前的SSc患者队列中,SSc- ph患者的患病率高于文献报道的10% [4,18],这很可能是由于转介偏倚,因为我们的中心是三级PH转介中心。SSc-PH患者中发现的ID患病率为46.1%,与IPAH中报道的ID患病率(43-63%)一致[10 - 12].
缺铁会降低运动能力
与ssc -non - ph患者相比,SSc-PH患者的CPET最大做功和6MWD显著降低。此外,弥散能力在SSc-PH中被显示出更严重的降低,代表了更大的右心室后负荷,从而阻碍了运动。然而,在两组中,ID与运动能力的降低相关,正如之前在IPAH中所描述的[11].在ID和非ID SSc-PH患者之间没有血流动力学差异的情况下,我们假设运动能力较低是由骨骼肌氧处理的变化引起的。健康志愿者的骨骼肌肌红蛋白是一种含铁的氧转运体,在高海拔地区红细胞产生的铁需求高的情况下,骨骼肌肌红蛋白会下降[19].Robachet al。[19]的结论是,在缺铁的情况下,肌红蛋白释放铁有利于血红蛋白的产生,组织氧化能力降低。在动物和人类研究中,已证明ID贫血会降低有氧工作能力[20.].此外,没有贫血的ID损害了耐力能力的适应能力,因此暗示了ID的运动能力确实降低了[21].
铁缺乏诱发因素
在ID的发展中有几个重要的机制,包括铁摄入或从肠道摄取的低,以及由于红细胞生成增加而增加的铁损失或高铁使用。由于许多SSc患者由于疾病涉及胃肠道而有广泛的症状(如食道炎、胃肠道运动障碍、西瓜胃或胃窦血管扩张、结肠毛细血管扩张),因此他们的铁摄入量或摄入量较低,而胃肠道铁流失较多是合理的[22].虽然我们证明了SSc-non - ph和SSc- ph患者中胃肠道累及SSc患者的比例相似,并且排除了所有已知失血的患者,但这并不排除SSc- ph患者中胃肠道血管毛细血管扩张或出血可能更严重。此外,SSc-PH患者更常使用抗凝剂,这可能增加了无症状胃肠道出血导致铁流失的风险。然而,要研究胃肠道是否确实(部分)对SSc-PH患者的高ID患病率负有责任,需要进行全面的GI体检,并有待于未来的阐明。
hepcidin水平的升高已经与ID相关[23].正常情况下,肝脏中肝磷脂的产生会减少含铁细胞的铁释放,从而降低血清铁水平。相反的机制发生在血清铁低或红细胞铁需求高的情况下;Hepcidin的产生下调,使铁释放到血液中[13].在本研究中,大量患者血清hepcidin水平升高,这可能是导致ID高患病率的原因。不出所料,ID患者较低的意思是hepcidin值,尽管大量ID患者显示hepcidin水平高于正常上限,这进一步限制了铁的可用性。
高hepcidin的可能机制SSc
目前的研究首次表明hepcidin水平在SSc人群中升高。这一现象的机理有待进一步阐明。Hepcidin是在肝脏中产生的,尽管在SSc中肝脏会受到影响,但在目前的队列中是罕见的(n= 3)。此外,已知在PH治疗中使用内皮素受体拮抗剂会改变肝功能,这可能间接影响hepcidin的产生。然而,这并不能解释ssc -非ph患者的高hepcidin水平。Hepcidin分泌受炎症调节,特别是IL-6/信号换能器和转录激活因子3 (STAT3) [24],以及骨形态发生蛋白(BMP)/SMAD信号[25],它们都在IPAH中受摄动[26,27].此外,与没有BMP -2突变的患者相比,具有BMP -2受体突变的IPAH患者的ID患病率似乎更高[12].虽然在SSc-PH患者中未发现BMP -2突变,但BMP信号在PH中普遍受到干扰,因此可能导致高hepcidin水平[-].另一方面,炎症诱导的hepcidin表达可能很重要,因为所有患者的IL-6水平都升高了[24].尽管hepcidin的表达可能受到其他炎症介质的刺激,但IL-6是唯一被普遍接受的诱导hepcidin表达的细胞因子在体外而且在活的有机体内[13,30.].有趣的是,尽管IL-6和hepcidin的值都升高了,但在目前的研究人群中,这两个因素之间没有关联,正如之前在IPAH中指出的那样[10,12].一个可能的解释可能是,当这两种现象都存在时,红血球对hepcidin的抑制凌驾于炎症介导的hepcidin的产生。这是之前由Theurl展示的et al。,他们发现在不同类型贫血的高和低hepcidin人群中IL-6水平相似[31在IPAH中,高促红细胞生成素水平与低hepcidin水平相对应[10].
此外,慢性炎症疾病(SSc)往往伴有慢性疾病贫血[32].作为这一现象的一部分,红细胞生成受到刺激,但铁与血红蛋白的结合受到干扰,红细胞寿命缩短,所有这些因素都可能导致ID的发展[32].最后,在IPAH和相关的PAH患者中已经描述了髓样异常,可能导致红细胞生成和铁使用紊乱[33].
限制
研究设计不允许得出PH值和ID存在之间的因果关系的结论。此外,6MWT并不是一种理想的SSc运动能力测试,因为疼痛和肌肉骨骼功能障碍混淆了该测试的实用性[34].然而,尽管该测试存在困难,CPET测量结果也明显较差,从而支持6MWT的发现。
结论
从这项研究中可以明显看出,与SSc-PH患者相比,ID在SSc-PH患者中更普遍,生存期更低。此外,在SSc-PH和ssc -非ph患者中,ID与较低的运动能力相关。需要进一步研究SSc- ph中ID的原因,并揭示铁疗法是否可以提高ID SSc患者的运动能力。
铁缺乏在SSc-PH中非常普遍。
在伴有或不伴有PH值的SSc中,缺铁会降低运动能力。
资金:本研究由荷兰科学研究组织(NWO VIDI拨款917.96.306)和BHF计划拨款RB/10/16/28575资助。
公开声明: A.V.-N。曾接受Actelion、拜耳、葛兰素史克、礼来、联合治疗和辉瑞的讲座费;是Actelion、联合治疗、诺华和拜耳的行业顾问委员会成员,并曾担任Actelion、葛兰素史克、拜耳和辉瑞的指导委员会成员。其他所有作者都声明没有利益冲突。
补充数据
补充数据均可于风湿病学网上。
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