麦芽糖铁可有效纠正炎症性肠病患者的缺铁性贫血:一项3期临床试验项目的结果

背景

缺铁性贫血(IDA)常见于炎症性肠病。传统上，口服铁补充剂与广泛的胃肠道副作用和可能的疾病恶化有关。这项多中心第三期研究测试了含铁麦芽醇的有效性和安全性^{3 +})铁与麦芽醇(3-羟基-2-甲基-4-吡酮)，作为一种新的口服铁治疗IDA。

方法

根据一项随机、双盲、安慰剂对照研究设计，患有静止或轻度至中度溃疡性结肠炎或克罗恩病、轻度至中度IDA(女性和男性分别为9.5-12.0 g/dL和9.5-13.0 g/dL)、既往口服亚铁产品失败的成年患者接受口服麦糖铁醇胶囊(30 mg，每天两次)或相同的安慰剂治疗12周。主要疗效终点是血红蛋白(Hb)从基线到第12周的变化。评估了安全性和耐受性。

结果

在筛选的329名患者中，128名接受了随机治疗(64名接受麦芽糖铁治疗的患者和64名接受安慰剂治疗的患者)，并进行了意向治疗效果分析:55名接受麦芽糖铁治疗的患者(86%)和53名接受安慰剂治疗的患者(83%)完成了试验。与安慰剂相比，在第4周、第8周和第12周时，观察到麦芽糖铁对血红蛋白的显著改善:平均(SE)分别为1.04 (0.11)g/dL、1.76 (0.15)g/dL和2.25 (0.19)g/dL (P在所有时间点< 0.0001;协方差分析)。到第12周，三分之二的患者Hb恢复正常。麦芽糖铁的安全性与安慰剂相当，对炎症性肠病的严重程度没有影响。

结论

麦芽醇铁在临床上对血红蛋白有显著改善，并显示出良好的安全性，提示其可能作为IDA炎症性肠病静脉注射铁的替代品。

贫血是炎症性肠病(IBD)的常见并发症，估计在70%以上的克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)患者中发生。^{1，- - - - - -3.}缺铁是IBD中贫血最常见的原因，它是由饮食摄入不足、吸收不良、慢性炎症和/或肠出血引起的。^{4，- - - - - -6}IBD中的缺铁性贫血(IDA)已被证明对患者的日常功能有重要的不利影响，有广泛的临床症状和社会心理障碍，包括疲劳、头痛、头晕、呼吸短促、心动过速、认知功能下降、抑郁和工作能力下降。^4，5，7单独或合并，这些症状会严重损害生活质量，在严重情况下，可导致住院和严重的共病。^{1，8，- - - - - -10}

口腔铁^{2 +})铁制剂，如硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁和富马酸亚铁，传统上被用于治疗ida与IBD相关的疾病和一系列其他疾病，包括营养缺乏、慢性肾病以及产科和妇科疾病。^6，11然而，口服铁亚铁盐的一个主要困难是，给药的铁有很大一部分没有被吸收，随后在肠道腔和/或黏膜中发生氧化。这会导致活性氧的产生，从而破坏肠道，并导致一系列不良的胃肠道影响，如腹痛、恶心、腹泻和便秘。^{7，12，- - - - - -14}胃肠道耐受性差和口服铁补充剂后IBD复发的潜在风险会降低患者对口服铁亚铁基础治疗的依从性。^2，15，16

IBD患者的肠黏膜对铁摄入特别敏感。^{2，17，- - - - - -19}实验和临床数据表明，口服铁亚铁产生的活性氧可能导致IBD的重新激活或恶化，尽管临床试验结果在这方面并不一致。^{17，20.，- - - - - -24}尽管如此，根据积累的知识，在一些国家，基于硫酸亚铁和富马酸亚铁的一些品牌配方的标签上现在带有对IBD患者使用的禁忌症或特别警告。

对于所有IDA患者，特别是患有IBD的患者，持续需要耐受性良好的口服铁疗法，在不影响IBD活性的情况下迅速使血红蛋白(Hb)正常化。^4，5目前在临床活动性IBD患者中治疗IDA的指南解决了亚铁盐口服治疗的众所周知的缺点，包括胃肠道耐受性差，治疗效果慢，以及疾病恶化的可能性。⁶在欧洲，静脉注射铁被推荐用于既往口服铁不耐受的IBD患者和严重贫血(Hb <10 g/dL)患者的治疗。^6，25虽然静脉注射铁对纠正贫血毫无疑问是有效的，但它与较高的医疗费用和静脉注射的不便有关，^1，6，26出现过敏反应的风险很小。^{27，- - - - - -29}

麦芽糖铁醇是一种新型口服铁治疗药物，其基础是稳定的麦芽糖铁配合物^{3 +})铁和麦芽糖醇(3-羟基-2-甲基-4-吡酮)，麦芽糖醇是一种天然的糖衍生物，多年来一直被用作食品添加剂。^30.口服麦芽糖铁醇后，铁离子以复杂的形式到达肠黏膜，这被认为比亚铁盐更有效地将单质铁离子吸收到肠细胞中。^{31，- - - - - -33}此外，铁的摄取可以在相对较低的每日口服铁剂量下实现。^{34，- - - - - -36}早期的实验数据表明，与亚铁盐相比，麦芽铁醇具有明显的潜力，可提供有效的口服铁治疗，大大降低胃肠道副作用的风险。^{31，- - - - - -33，37，38}一项为期12周的开放、无对照的概念证明研究评估了含麦芽铁醇的IBD和IDA混合队列患者的疗效和耐受性，并记录了对硫酸亚铁的不耐受。³⁹麦芽糖铁使平均血红蛋白从基线时的10.6±1.5 g/dL增加到12周后的12.6±1.6 g/dL，安全监测显示良好的耐受性。³⁹

在这里，我们报告了一项三期临床试验项目的数据，该项目评估了已知对口服亚铁制剂不耐受或无反应的IBD患者在IDA治疗期间的疗效和耐受性超过12周。

方法

研究设计

该三期临床试验项目包括2个相同的临床试验，根据12周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究设计评估UC和CD患者。由于UC和CD代表IBD的主要亚组，这两个试验的数据被前瞻性收集并作为一个单一的数据集进行分析，该数据集是在与监管部门协商后设计的预定义统计分析计划。

该项目于2011年8月至2013年12月期间在奥地利、德国、匈牙利和英国的中心开展。经过7- 14天的筛选期后，所有患者接受了12周的随机双盲治疗。根据集中随机化列表(SAS v9.2)，通过交互式语音响应系统对铁麦芽醇或安慰剂进行随机化。在所有随机试验过程完成之前，患者和所有主办方、临床研究和临床工作人员对随机化代码进行盲法处理。

病人

患者为男性或女性，年龄≥18岁，确诊为结肠炎或乳糜泻。所有患者均被要求处于缓解期，或有轻度至中度结肠炎(在筛查和随机化时由简单临床结肠炎活性指数[SCCAI]评分<4定义)或乳糜泻(在随机化时由克罗恩病活性指数[CDAI]评分<220定义)。所有患者被要求患有轻中度IDA，定义为女性Hb浓度≥9.5 g/dL和<12.0 g/dL，男性Hb浓度≥9.5 g/dL和<13.0 g/dL⁴⁰筛查时血清铁蛋白水平<30 μg/L。患者也被要求先前口服亚铁制品(OFP)治疗失败，原因有以下1个或多个:(1)药物不良反应导致退出OFP(恶心、腹泻、便秘、腹痛、胀气至少其中之一);(2)由OFP引起的原发疾病恶化的;(三)疗效不足的;(4) OFP失效的其他迹象(或无法使用OFP的书面原因)。

在随机分组前，在筛查时接受方案允许的免疫抑制剂和免疫调节剂(即硫嘌呤和抗肿瘤坏死因子)的患者被要求稳定剂量≥4周。与缺铁无关的贫血患者或在筛查后12周内接受过储存铁制剂、促红细胞生成素或输血的患者被排除在外。排除的其他原因是随机分组4周内口服铁治疗;使用已知可诱发贫血的免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、环孢素A、他克莫司)治疗;叶酸缺乏，维生素B缺乏₁₂缺乏;血清肌酐>2.0 mg/dL (176 μmol/L);肝功能检查异常;和怀孕。

治疗

筛选后，入选患者按1:1的比例随机接受口服麦芽糖铁或安慰剂12周。先前发表的数据表明，在依从性研究人群中，每天60毫克的麦芽铁，分2次给药(30毫克，每天2次)，将会纠正大多数受试者的基线贫血。³⁹麦芽糖铁因此被提供在坚硬的橙色明胶胶囊中，每个含有231.5毫克麦芽糖铁(相当于30毫克单质铁)，空腹口服，早餐前的第一件事和晚上的最后一件事水(一天两次剂量)。安慰剂胶囊的外观与麦芽糖铁相同，使用方法也相似。所有研究药物都包装在白色聚丙烯安全容器中，并以随机化列表中唯一编号的研究药物包提供给患者。在每个月末(第4周、第8周和第12周)通过胶囊计数来评估治疗依从性;如果患者对剂量计划的依从性<80%或100%，则认为他们对研究药物不依从。

评估

主要和次要疗效评估的重点是Hb浓度的变化，在随机化(基线)和第4、8和12周的常规实验室测量中进行评估。所有实验室测量均在一个中心实验室进行。主要疗效终点是Hb浓度从基线到第12周的变化。次要疗效终点包括Hb浓度从基线到第4周和第8周的变化、血清铁蛋白浓度和转铁蛋白饱和百分比(TSAT)。也进行了反应者分析，其中对治疗有反应者定义为在第12周时Hb达到≥1 g/dL或≥2 g/dL或Hb恢复正常的患者。血红蛋白的正常值定义为:女性≥12 g/dL，男性≥13 g/dL。⁴⁰

在随机分组和第4周、第8周和第12周使用SCCAI评估临床症状⁴¹UC和CDAI患者的研究⁴²在随机化和第12周，使用国家特定的、验证版本的炎症性肠病问卷(IBDQ)评估疾病特异性生活质量。^43，44一般生活质量评估也基于36项简短调查表(SF-36)。⁴⁵

基于不良事件(AEs)(根据MedDRA首选术语记录)评估安全性和耐受性⁴⁶)、生命体征测量、常规血液学和血液化学指标。Hb浓度≤8.5 g/dL和/或UC(由SCCAI评分≥5定义)或CD(由CDAI评分≥320定义)突然发作的患者将退出研究，接受标准的医疗治疗。在妇女中进行尿妊娠试验，并在每次门诊访问的所有患者中评估伴随的药物。过早停药的其他安全相关停药规则包括妊娠和被认为与研究药物相关的严重不良事件(SAEs)(基于研究者的意见，有合理的可能性该事件可能是由研究药物引起的)。

数据分析

考虑到退出，根据Wilcoxon (Mann-Whitney)秩和检验，在0.025单侧显著性水平下，每个治疗组60例患者的样本量足以检测到铁麦芽醇与安慰剂之间的最小1.3 g/dL差异(被认为是最小的临床显著性好处)，估计SD为0.165。

主要疗效终点基于协方差分析(ANCOVA)进行评估，以治疗、性别和疾病为因素，基线Hb为协变量。使用SAS程序PROC MI和PROC MIANALYZE对缺失值进行多次imputation。报告了Hb值的绝对平均值和SD值以及校正后的平均治疗差异、相关标准误差(SE)和片面的97.5%置信限(CL)。使用ANCOVA分析基线到第4周和第8周血红蛋白浓度的变化。

在应答者分析中，以治疗为固定效应，以基线Hb为协变量的逻辑回归分析Hb较基线升高≥1或≥2 g/dL或正常化的患者比例。麦芽糖铁-安慰剂治疗效果以优势比(or)和各自的95%置信区间(CI)表示。用Kaplan-Meier方法评估Hb归一化的时间，并给出归一化的中位数时间。其他次要疗效终点——铁指标、患者症状和生活质量——采用描述性统计(n、平均值、SD、中位数和/或范围)进行总结。

根据患者的基线疾病严重程度(即，静止和轻度/中度)，对患者对铁麦芽醇的Hb反应进行了事后分析。根据IBD病因分别对患者进行分类:UC患者采用SCCAI评分，CD患者采用CDAI评分。统计分析采用与主要疗效分析相同的方法。第二项事后分析也用于确定疾病活动性变化对主要终点的任何影响，其中对患者进行了自上一次疾病爆发以来(<6或≥6个月)的时间分类分析。

主要和次要疗效评价是基于对所有接受至少1剂研究药物的随机患者的意向治疗(ITT)分析(即ITT全分析集[FAS])。根据计划的研究规模，预先指定的统计分析计划还包括前120名随机受试者的ITT疗效分析。进行了敏感性分析，将FAS的结果与按方案(PP)人群(即，所有未发生任何重大违反方案的ITT患者)进行比较;如果患者在第12周后参加研究结束评估，则因ae而早期停止治疗的患者仍被视为PP人群的一部分。来自“全随机”人群(即所有随机患者)的数据也进行了与FAS和PP人群相同的统计分析，并构成进一步的敏感性分析。在数据截止时，患者症状、生活质量和安全性数据(包括ae)可从前120名随机受试者(预先计划的人群)获得。记录所有随机患者的SAEs(即基于ITT FAS)。

道德的考虑

试验方案和所有相关材料和修正案都得到了相关伦理委员会的批准。所有研究程序均按照《良好临床实践指南》和《赫尔辛基宣言》(1964年及后续修订)中概述的原则和建议进行。所有患者在参与前均获得书面知情同意。试验注册在ClinicalTrials.gov:标识号。NCT01340872或NCT01352221。

结果

病人

在总共329例筛选的患者中，128例被随机分配到治疗组(FAS);筛选失败的原因列于图1．PP人群包括104例患者;被排除在PP人群之外的原因总结在图1．共有55名接受麦糖铁治疗的患者(86%)和53名安慰剂治疗的患者(83%)完成了12周的双盲治疗。

2个治疗组的基线人口统计数据和疾病特征一般具有可比性(表1)．麦芽糖铁组和安慰剂组UC和CD患者的比例相同(分别为45%和55%)。药物不良反应和缺乏疗效是停止既往OFP治疗的最常见原因。两治疗组间伴随药物的使用也具有可比性。

治疗

总的来说，两组患者接受研究药物治疗的时间中位数为85天，在此期间，接受麦糖三价铁治疗的患者接受的元素铁总剂量中位数(范围)为4830 (330-5220)mg。两组治疗依从性的中位水平均为98%。

功效

血红蛋白

在初步疗效分析中，与安慰剂组相比，铁麦芽醇组在第12周观察到血红蛋白浓度有高度统计学意义的增加(图2)．与安慰剂相比，含铁麦芽醇组Hb的平均改善(SE)为2.25 (0.12)g/dL(单侧97.5% CL, 1.81;P< 0.0001基于ANCOVA)(参见图:补充数字内容，http://links.lww.com/IBD/A710)．绝对平均(SD) Hb浓度在铁麦芽醇组从基线时的11.00 (1.03)g/dL改善到第12周时的13.20 (1.04)g/dL。在安慰剂组，平均(SD) Hb值在基线值和第12周相似:分别为11.10 g/dL(0.85)和11.20 g/dL(0.98)。PP和全随机人群的敏感性分析支持这些主要疗效发现的统计学意义(P在两种人群中< 0.0001)。对前120名随机化患者的预先计划分析得出的结果与总随机化人群非常相似(与安慰剂相比，铁麦芽醇组Hb改善的平均[SE]为2.25 [0.19]g/dL;单侧97.5% CL, 1.88;P基于ANCOVA < 0.0001;看到图，补充数字内容2，http://links.lww.com/IBD/A711)．

根据基线疾病活动度评分(即UC患者的SCCAI评分和CD患者的CDAI评分)对Hb反应进行后期分析，将患者分为静止亚组和轻/中度亚组，结果显示每个疾病严重程度亚组的Hb显著升高(表2)．在整个IBD患者人群中，变化的幅度与上述相似;尽管与总体人群相比，每个疾病严重程度亚组的患者数量减少，UC和CD患者中97.5%的CLs的较低端仍远高于零。此外，进一步的自上次发作以来(<6或≥6个月)时间的Hb变化的后期分析没有揭示UC或CD患者亚组中疾病活动对Hb反应的任何影响(见表，补充数字内容，http://links.lww.com/IBD/A712)．

从基线到fas第4周和第8周的二次疗效评估表明，在两个时间点使用麦芽铁均改善了血红蛋白浓度。绝对平均(SD)血红蛋白浓度在第4周改善至12.05 (0.80)g/L，在第8周改善至12.8 (0.97)g/L。在安慰剂组，这些时间点的平均(SD) Hb值分别为11.10 (0.97)g/L和11.20 (0.98)g/L。调整后的平均(SE)治疗差异(铁麦芽醇与安慰剂)在第4周为1.04 (0.11)g/dL，在第8周为1.73 (0.15)g/dL (P根据ANCOVA，两种情况均< 0.0001)。PP和预先计划分析患者人群的敏感性分析再次支持这些发现。

响应者分析的结果总结在图3．大多数麦芽糖铁治疗的患者在第12周时血红蛋白浓度增加≥1和≥2 g/dL或血红蛋白恢复正常。Logistic回归分析显示，IBD病因(UC或CD)对实现这些预定的Hb治疗目标没有影响。此外，较高的基线血红蛋白与较基线改善≥1 g/dL的可能性降低相关(OR, 0.487;95% CI, 0.273-0.870)或≥2 g/dL改善(or, 0.341;95% ci, 0.176-0.660)。总的来说，在可评估的麦芽糖铁治疗患者(n = 64)中，Hb恢复正常的中位时间为57天。由于可评估患者数量较少(n = 13)，无法计算安慰剂组恢复正常的时间。

铁指数

血清铁蛋白和TSAT的平均绝对水平总结于表3(见图，补充数字内容2，http://links.lww.com/IBD/A711)．在接受含铁麦芽糖治疗的患者中，铁指数在基线和第12周之间有所改善，但在安慰剂组中基本保持不变。与安慰剂组的1.2 (7.85)μg/L相比，使用含铁麦芽糖的患者血清铁蛋白的总体平均(SD)增加为17.3 (28.30)μg/L:高SD表明安慰剂患者之间的高变异性。与安慰剂组相比，麦芽糖铁组TSAT平均(SD)增加了18.0%(20.2)，减少了少量(- 0.4%[7.8])。

患者症状和生活质量评分

UC患者中，中位数(范围)绝对SCCAI评分在基线时为2.0(0-3)，在第12周时为2.5(0-6)，在第12周时为2.0(0-3)，在安慰剂组为1.5(0-7)。⁴¹在CD患者中，铁麦芽醇组CDAI的中位数(范围)绝对得分从基线时的75.0(14-199)下降到第12周的51.7(2-231)，但安慰剂组在基线和第12周之间几乎没有变化，分别为108.0(10-220)和109.0(21-285)。

在基线和第12周之间，两组患者的IBDQ评分均无明显变化。在接受麦芽糖铁治疗的患者中，基线时平均(SD) IBDQ评分为175.6(31.4)，12周时为179.7(32.6)。安慰剂患者在这些时间点的IBDQ平均(SD)评分分别为171.0(33.8)和176.0(32.2)。在基线和第12周之间，含铁麦芽醇组和安慰剂组的SF-36分量表的所有10项评分都有所改善或保持稳定。SF-36评分的改善百分比分别为0.3%至18%和- 3.4%至6.8%。在活力区域观察到最大的增长:麦芽糖铁组为8.2(18%)，安慰剂组为3.42(7%)。

安全性和耐受性

麦芽糖铁组35例(58%)和安慰剂组43例(72%)记录了治疗紧急事件。不良事件主要发生在胃肠道，多数为轻度或中度严重(表4)．胃肠道不良事件的总发生率为23例麦芽糖铁组患者(38.3%)和24例安慰剂组患者(40.0%)。麦芽糖铁组和安慰剂组最常见的个体胃肠道ae为腹痛(分别为13.3%和11.7%)、腹泻(分别为8.3%和10.0%)和便秘(分别为8.3%和1.7%)。麦芽糖铁治疗的患者没有恶心记录，但安慰剂组有1例(1.7%)出现恶心。其他唯一发生率为10%的治疗性AE是鼻咽炎，在使用麦芽糖铁治疗的患者中为6.7%，在使用安慰剂的患者中为11.7%。

研究人员认为，在总共15名接受麦芽糖铁治疗的患者(25.0%)和7名安慰剂患者(11.7%)中，ae与研究药物有关。麦芽糖铁治疗患者中最常见的治疗相关不良事件为腹痛、便秘和胀气，各发生4例(6.7%)。在安慰剂组中，这些ae的发生率分别为腹痛(5.0%)、便秘(1.7%)和胀气(0%)。所有其他被认为与治疗相关的不良事件，包括腹泻和恶心，在两组中都只记录了一名患者。

研究中共有8名(13%)麦芽糖铁组患者和5名(8%)安慰剂组患者因不良事件过早停用药物。所有导致研究药物停止的治疗相关的不良事件都是胃肠道性质的:1例接受麦芽糖铁治疗的患者出现腹痛，2例接受安慰剂的患者出现腹痛;治疗组各1例腹泻;便秘和胃胀气各1例。与研究用药无关的停药事件包括:每个治疗组中有2例患者出现IBD复发(使用麦芽糖铁的患者中CD和UC各1例，使用安慰剂的患者中CD各2例)，2例使用麦芽糖铁的患者出现直肠出血。

麦芽糖铁组和安慰剂组分别有2例和2例患者发生SAEs;所有病例均为胃肠道疾病，被认为与研究药物无关。在麦芽糖铁组和安慰剂组中，常规临床实验室参数、生命体征或体检结果的变化均无临床意义的安全性相关趋势。在研究期间没有死亡发生。

讨论

在这个随机的三期临床试验项目中，我们研究了铁麦芽醇(ST-10)治疗IDA对既往OFP治疗无效或不耐受的IBD患者的疗效和耐受性。在12周内，观察到麦芽糖铁治疗患者的血红蛋白浓度(2.25 g/dL)显著改善(与安慰剂相比)。根据目前IBD中IDA的管理指南，这被认为是一个有临床意义的改变。⁶此外，观察到Hb的快速和临床相关的增加(第4周时为1 g/dL)，这种治疗反应不受基线IBD严重程度的影响(即，静止vs轻/中度疾病)。到第12周，三分之二的患者Hb恢复正常，恢复正常的中位时间不到2个月。虽然数据值变化很大，但也观察到铁指数(铁蛋白和TSAT)的显著平均增加。总的来说，口服麦芽糖铁对UC和CD患者同样有效，最重要的是，麦芽糖铁的安全性与安慰剂相当;只有便秘发生更频繁的铁麦芽醇。对疾病特异性生活质量评分无不利影响，对疾病严重程度无不利影响。特别是，这些与安全性和耐受性相关的因素值得强调，因为这一患者队列有OFPs不耐受或“缺乏疗效”的记录。

这些数据表明，口服麦芽糖铁对口服亚铁治疗耐受性差的患者有明显的优势，提示麦芽糖铁可能是静脉注射铁的有效替代品。铁-麦芽醇的良好胃肠道耐受性可能是由于铁-麦芽醇复合物的新化学和药效学特性。口服后，铁铁以一种生物不稳定的复合体形式被运送到肠黏膜，据信可以使元素铁铁被有效地吸收到肠细胞中。^{31，- - - - - -33}因此，有效的胃肠道铁吸收是在相对较低的每日铁元素剂量下实现的，这符合目前口服铁在IBD中的推荐使用。^{6，34，- - - - - -36}此外，与未被吸收的亚铁不同，在铁-麦芽醇配合物中的铁基铁在不被吸收时仍以螯合形式存在。³²

目前的功效发现似乎与Harvey等人先前报道的数据一致³⁹在早期的概念验证试验中，使用了类似的铁-麦芽醇复合物配方，尽管在方法上存在一些关键差异。尽管之前的研究是不受控制的，但这次试验包括了安慰剂比较组。前一项研究也包括伴有IDA的IBD患者和无IBD患者(约25%基线Hb <9.5 g/dL)，而本研究只包括伴有轻中度贫血的IBD患者。尽管如此，在本研究中观察到的Hb改善是相似的，尽管略大，并且在12周时Hb恢复正常的患者比例是相似的。

由于患者在基线时的疾病严重程度、元素铁剂量、治疗时间、主要研究终点和疾病评估量表的差异，目前的试验数据难以与以往口服亚铁盐和静脉注射铁疗法的研究进行比较。在一项为期4周的开放标签研究中，评价高剂量口服硫酸亚铁(每日3次，200mg;在有和没有IBD的患者中，轻度贫血合并UC和无活动性疾病的CD患者的平均Hb增加分别为0.4和1.7 g/dL¹⁷；与这里所见相比，治疗反应相对较低。在一项为期12周的随机对照试验中，比较静脉注射羧麦芽糖铁(FeCarb)和口服硫酸亚铁100 mg，每日2次(FeSulf;200 mg/d总剂量)的IBD患者，Hb的平均改善分别为2.6和3.0 g/dL。⁴⁷然而，这项FeCarb-FeSulf试验包括了基线时贫血程度相当高的患者:中位(范围)Hb值分别为8.7 (5.0-11.5)g/dL和9.1 (5.3-11.1)g/dL。第二项12周的大型随机对照试验是静脉使用FeCarb，而不是静脉使用蔗糖铁(FeSuc)，其中包括基线时贫血程度略高于本研究的患者(平均基线Hb值分别为10.1和10.3 g/dL)。²⁶这些静脉铁制剂在12周内Hb的改善似乎在量级和时间过程方面相似。

到目前为止，还没有临床研究显示，在轻中度贫血患者中口服铁治疗对血红蛋白的改善有类似的程度或时间过程。本研究应答者分析中ORs的评价表明，轻中度贫血患者比重度贫血患者更难实现Hb的临床显著改善。^34，35尽管在本试验中，只纳入轻度至中度贫血患者是纳入安慰剂对照组的先决条件，但人们很容易猜测，是否在基线时更严重贫血的患者中可以获得更大的治疗效果，正如之前发表的评估IBD中的硫酸亚铁的研究中所包含的那样。^17，47

麦芽糖铁表现出良好的耐受性，与安慰剂相比，ae的总体发生率相似。结果，停用治疗的患者比例与服用麦芽糖铁的患者和服用安慰剂的患者相似;两组患者对药物的依从性也非常高。正如预期的那样，两个治疗组中的大多数ae都是胃肠道性质的，大多数是轻微或中度的严重程度。值得注意的是，在铁麦芽醇组和安慰剂组中，只有2名患者的炎症性肠病发作，其中没有一个被认为与研究药物有关。很少有患者因研究与药物相关的胃肠道不良反应而停止治疗。这些安全性数据与以前评估IBD中OFPs的研究相比较良好。^{16，17，22，48}

本研究数据的解释受到与临床试验设计相关的一些限制。首先，使用安慰剂对照组而不是主动对照组限制了这些发现的可比性。本研究的主要目的是评估在服务不足的人群中使用含铁麦芽醇的情况:已知UC和CD患者对现有口服铁制剂不耐受或无反应。根据目前IBD中IDA的治疗指南，这组患者唯一的铁替代治疗是静脉注射铁，⁶但是，将患者随机分配到静脉注射安慰剂以建立一个活跃的比较组被认为是不合适的。因此，出于伦理原因，仅纳入轻度至中度贫血患者。其次，记录到的AEs的数量较低，排除了任何有效的统计比较在麦芽糖铁治疗组和安慰剂组之间。因此，我们只能以描述性的方式评估安全剖面。然而，人们认为便秘发生率或实例的差异不太可能构成统计学上显著的发现。最后，值得注意的是，尽管本研究中当前试验的筛查失败率相当高，但仅比其他IBD治疗性试验报告的筛查失败率高10%。^26，47总结于图1在一定程度上，这反映了IBD中IDA的多因素性质。除了入选范围外的Hb外，叶酸缺乏症是筛查失败的最大原因。然而，在试验进行到一半的时候，对研究方案进行了关于叶酸缺乏标准的修订，从而改善了患者招募:一些被排除的患者本身并没有“缺乏”，但其值小于或等于正常的下限。

总之，这项随机对照研究表明，新型口服铁疗法麦芽铁能迅速改善大多数患者的血红蛋白浓度，使血红蛋白正常化，并显示出良好的安全性和耐受性。与目前可用的口服亚铁产品相比，含铁麦芽醇的胃肠道耐受性较好，这至少部分是由于这种新型铁麦芽醇复合配方允许的铁元素剂量较低，这表明它可能作为IBD患者静脉铁治疗的替代方案。在这项随机对照试验中，患者在12个月的开放标签扩展研究中继续接受麦芽糖铁治疗，当数据分析完成后，将报告麦芽糖铁对血红蛋白和患者生活质量的长期影响。目前从总治疗时间为15个月的中期安全性分析中获得的数据显示，没有患者因缺乏疗效或贫血而不得不退出。考虑到对医疗保健成本、便利性和安全性的可能影响，这些数据表明，麦芽铁可能成为ibd相关IDA的首选治疗方法。

致谢

AEGIS研究小组主要现场调查员:奥地利:Harry Fuchssteiner博士，Linz;C. Gasche教授，Wien;Michael gschwandler博士，Wien;Peter Knoflach教授，威尔斯;Wolfgang Tillinger博士，Wien;德国:D. C. Baumgart教授，柏林;B. Bokemeyer博士，明登;Dr. C. Büning，柏林;奥尔登堡Ulf Helwig博士;S. Howaldt博士，汉堡; Dr. Dietrich Hüppe, Herne; Dr. Annette Krummenerl, Halle; Dr. Thomas Krummenerl, Münster; Prof. Dr. Tanja Kühbacher, Hamburg; Dr. Wilfried Landry, Dachau; PD Dr. A. Lügering, Münster; Prof. Dr. Christian Maaser, Lüneburg; Dr. Michael Mroβ, Berlin; Prof. Dr. Ursula Seidler, Hannover; Prof. Dr. A. Stallmach, Jena; Prof. Dr. Jürgen Stein, Frankfurt; PD Dr. Niels Teich, Leipzig; Hungary: Dr. Gabor Horvath, Budapest; Dr. Tünde Kristóf, Miskolc; Dr. András László, Budapest; Dr. Tamás Molnár, Szeged; Dr. Ágnes Salamon, Szekszard; Prof. Dr. Z. Tulassay, Budapest; Prof. Dr. Áron Vincze, Pecs; Switzerland: PD Dr. Pierre Krayenbuehl, Uznach; UK: Dr. T. Ahmad, Exeter; Dr. Ian Beales, Norwich; Dr. Matthew Brookes, Wolverhampton; Dr. Simon Campbell, Manchester; Dr. Fraser Cummings, Southampton; Dr. Ronald Ede, Dartford; Dr. David Elphick, Chesterfield; Dr. Alan Ireland, Brighton; Dr. Deepak Kejariwal, Durham; Dr. Andy Li, Worthing; Dr. John Mansfield, Newcastle upon Tyne.

InTouch Medical Ltd.的Matthew Reilly博士为本文的编写提供了编辑支持，由Iron Therapeutics Ltd公司付费。

参考文献

作者指出