文摘
Epigenome-wide甲基化的研究支持儿童哮喘的表观遗传机制的作用;然而,研究成人很少见,很少有研究non-atopic哮喘。我们进行了最大epigenome-wide协会研究(ewa)的血液DNA甲基化在成人关系non-atopic和过敏性哮喘。
我们测量血液中DNA甲基化使用Illumina公司MethylationEPIC数组中当前病例对照研究的2286名参与者成人哮喘嵌套在美国农业队列。异位性被定义为特定血清免疫球蛋白E (IgE)。参与者被归类为特异反应性没有哮喘(n = 185), non-atopic哮喘(n = 673)、过敏性哮喘(n = 271),或者一个参考群特异反应性和哮喘(n = 1157)。使用逻辑回归进行了分析。
没有观察到协会有特异反应性没有哮喘。众多cytosine-phosphate-guanine (CpG)网站不同甲基化在non-atopic哮喘(8 family-wise错误率(fw) p < 9×10−8,524年在错误发现率(罗斯福)小于0.05),与382年的小说《基因。更多CpG网站被确定在过敏性哮喘(181年弗兰克-威廉姆斯,1086年罗斯福),与569年的小说《基因。104年罗斯福CpG网站重叠。35%的CpG网站non-atopic哮喘和过敏性哮喘的91%复制研究的全血,嗜酸性粒细胞,气道上皮细胞,或鼻上皮。涉及基因富集在通路相关的神经系统或炎症。
我们确定了众多,不同的差异甲基化CpG网站non-atopic和过敏性哮喘。许多CpG网站从血液复制asthma-relevant组织。这些循环生物标志物反映风险和疾病的后遗症,以及涉及小说与non-atopic和过敏性哮喘相关的基因。
文摘
不同的甲基化信号non-atopic和过敏性哮喘。最相关的基因表达和复制asthma-relevant组织,确认血液DNA甲基化的价值识别小说在哮喘发病机制有关的基因。https://bit.ly/2VnbJg3
介绍
哮喘是一种异构的、慢性疾病的航空公司在全世界影响超过3亿人(1]。虽然哮喘有大量家族组件,只有一小部分疾病风险和遗传变异的解释尽管大型全基因组关联研究(GWAS) [2,3]。表观遗传机制可能有助于解释变异和研究表观遗传修饰DNA甲基化。
大多数epigenome-wide协会研究(ewa)甲基化与哮喘儿童进行(4];然而,哮喘儿童和成人之间的风险因素和发病的机制有所不同(3]。与儿童哮喘相比,更大比例的成人哮喘是non-atopic和特异反应性哮喘的发病机理可能不同的状态。少数ewa发表在成年人有少于80例哮喘病例,测量DNA甲基化使用老的Illumina公司英飞纳姆27 k BeadChip或450 k BeadChip,或没有分层的特异反应性地位。
使用血液的DNA,我们进行了最大的DNA甲基化和成人哮喘ewa迄今为止,使用更全面的Illumina公司英飞纳姆MethylationEPIC BeadChip,评估甲基化在超过850 K cytosine-phosphate-guanine (CpG)网站。为了更好地阐明哮喘的发病机制,我们通过特异反应性分层,客观地定义由特定免疫球蛋白E (IgE)。我们评估的潜在功能影响不同甲基化CpG网站通过浓缩功能基因组功能,通路分析,对基因表达和制药的识别目标。我们复制不同甲基化CpG网站与甲基化评估血液使用现有的研究在全血,纯化嗜酸性粒细胞,鼻腔上皮或支气管气道上皮细胞。
方法
研究人群
参与者的参赛者在农业肺健康研究(ALHS),成人哮喘的病例对照研究嵌套在农业健康研究(AHS)。观众是一群农民和他们的配偶从爱荷华州和北卡罗莱纳。已经有和ALHS前面描述的细节(5,6]。参赛者ALHS 3301参与者在2009 - 2013年期间。
基于对一个在2005 - 2010年期间已经有问卷管理(数据版本P3REL201209.00),参赛者ALHS哮喘病例使用三个定义:1)自我报告当前诊断哮喘没有任何自我诊断慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肺气肿(n = 876);2)当前哮喘症状的潜在哮喘被自我报告或使用哮喘药物没有慢性阻塞性肺病或肺气肿的诊断中从不吸烟者或光,前吸烟者(≤10久)(n = 309);或3)当前自我诊断哮喘和慢性阻塞性肺病或肺气肿的诊断中从不吸烟者或光,前吸烟者(≤10久)(n = 38)。控制(n = 2078)随机选择从AHS的参与者没有上述标准。一个完整的描述的方法可以找到补充材料。
所有参与者提供知情同意和美国国立卫生研究院的机构审查委员会批准了这项研究。
分层的特异反应性
特异反应性是由积极的血液IgE测试(基于IgE≥0.70 IU·毫升−1)[7至少10个常见的抗原之一:百慕大草,豚草,盖草、山雪松,链格孢属、尘螨、猫皮屑,牛奶、鸡蛋和小麦。在ImmuneTech IgE测量(福斯特城、钙、美国)使用Luminex平台(美国Luminex Corp .)、奥斯汀、TX)。哮喘病例对照状态被特异反应性分层归类个人分成四种互斥组:特异反应性(特异反应性但没有哮喘患者),non-atopic哮喘(患有哮喘,但没有特异反应性)、过敏性哮喘(患有哮喘和特异反应性),或通过与哮喘或异位性(个人)。
DNA甲基化和质量控制
DNA是亚硫酸氢转换使用ez - 96 DNA甲基化工具包(Zymo研究Corp .)、欧文、钙、美国)。甲基化是评估2391年ALHS参与者使用英飞纳姆MethylationEPIC BeadChip, Illumina公司的协议。
样品质量控制水平排除102名参与者与1)> 5%的CpG网站检测假定值大于1.0×10−10或2)强度值不到三5个标准差亚硫酸氢控制强度。此外,一个参与者是排除由于性不匹配。CpG网站删除如果> 5%的样品检测假定值大于1.0×10−1031 (n = 533)。背景校正和dye-bias校正是通过使用“遗迹”ENmix [8,9]。数据是正常使用inter-array(分位数)正常化8]。探测类型偏差进行了调整使用ENmix中的“Rcp”功能(10]。我们纠正了批处理效果(即。板效果)在上海广电(使用“战斗”11]。我们使用“gaphunter”minfi削减极端甲基化异常值个人CpG地点(阈值= 0·3,outCutoff = 0·0025) (12]。我们分析了817 235个常染色体CpG遗址。
2286名参与者中甲基化数据传递与完整的信息质量控制和吸烟史,与特异反应性就有185,673年non-atopic哮喘,271年与过敏性哮喘和1157通过(补充图E1)。
细胞类型的比例
外周血涂片的细节已经被前面描述的(13),1894名参与者。单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞数没有血小板凝集和< 20%污迹斑斑的细胞涂片。细胞类型比例计算的1658名参与者。对个人没有细胞计数,细胞类型比例估计从甲基化数据使用男仆方法(14与R]einius等。(15]参考面板。
识别不同的甲基化CpG网站
Epigenome-wide单独使用逻辑回归分析进行了三个结果:特异反应性,non-atopic哮喘和过敏性哮喘。通过参照组。Untransformedβ甲基化值被用作预测。所有调整了年龄(持续),分析性别、身体质量指数(BMI)(连续)、吸烟状态(从未、前或电流),吸烟久(数量的包烟熏•年的烟龄,每天连续),住所状态(北卡或爱荷华州)和四个细胞类型比例(单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)。农民是不太可能的参赛者在繁忙的秋天丰收的季节,我们也调整为秋季招生(yes / no)。意义是由family-wise错误率(弗雷德里克)p < 9×10−8(16),以及一个Benjamini-Hochberg错误发现率(罗斯福)小于0.0517]。
数进行了敏感性分析。评估可能的影响与哮喘有关的基因型的关联,我们计算加权多基因风险评分对哮喘哮喘使用大型全基因组分析的结果(2]。单核苷酸多态性(snp)与p < 5×10−8成群使用叮铃声(r2= 0.5)来识别独立位点在±250 kb (18]。多基因的甲基化分析反复调整风险评分的哮喘。我们也反复农业现状的分析调整(即。目前农业作物,与农场动物,或使用杀虫剂)。进行了分析使用七个男仆估计细胞(单核细胞、NK、b细胞、CD4细胞+,CD8+嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞),而不是四个测量细胞类型。当我们用更严格的阈值分类特异反应性比一些以往的研究,我们进行甲基化分析后re-stratifying哮喘病例对照状态的特异反应性截止≥0.35 IU·毫升−1。分析了R进行了版本3.4.0 (www.r-project.org)。
考试多态的探测和额外的过滤
我们排除了可交叉反应的调查(19],探针与snp扩展基地(小等位基因频率> 1%)20.从下游分析)和“ch”探测器(即。浓缩功能基因组功能,路径分析、表达数量性状甲基化,制药和复制目标的查询)。我们的视觉检查分布显著的CpG离开单峰性网站。
浓缩功能基因组的功能
我们本地化CpG网站四个基因组特点:CpG岛CpG岛海岸,启动子和转录因子结合位点。我们评估浓缩或损耗对这些特性FDR-significant CpG网站使用双面确切概率法和应用Bonferroni阈值(p < 0.05 / 4 = 0.0125)。浓缩的转录因子主题被确定使用eFORGE特遣部队(21]。我们使用eFORGE 2.0版本识别组织和细胞特定类型在血液浓缩,肺癌和胎儿肺下列功能相关的基因特点:DNase我过敏的网站,15染色质状态和五组蛋白标记21]。
路径分析
我们进行了路径分析使用“gsameth”功能在R missMethyl包(22),占不同数量的每个基因探针。通路在基因和基因组的京都百科全书(KEGG)基因集的基因集富集分析分子特征数据库(GSEA MSigDB) [23- - - - - -25)进行评估。我们报道通路的名义假定值小于0.05。
表达数量性状甲基化(eQTM)分析
我们评估重大CpG协会网站与邻近基因的表达(独联体-eQTMs)。我们没有发现研究基因表达和血液甲基化基于史诗数组。因此,我们评估eQTMs重大CpG网站出现在450 k数组。从RNA-seq Illumina公司450 k甲基化和基因表达数据在血液样本3075名成年人在Biobank-based综合组学研究(BIOS)财团26]。我们评估独联体-eQTMs中使用表达式成绩单±250 kb的每个重要CpG网站。意义是评估在罗斯福小于0·05。
寻找小说中哮喘基因制药目标
前一个系统的文献综述(27ewa)识别与哮喘有关的基因或大型哮喘GWAS和我们更新他们的搜索将最近的研究。与哮喘有关的基因未被注释ChEMBL数据库版本25(发布于2019年1月2日)确定批准或在小说发展药物目标基因的重要CpG网站(28]。
复制的血液中发现,嗜酸性粒细胞,鼻和支气管上皮
我们抬头罗斯福显著CpG网站发现过敏性哮喘与血的两项研究甲基化:瑞士队列研究空气污染和肺部和心脏疾病的成年人(SAPALDIA)和妊娠和童年表观遗传学财团(速度)荟萃分析27];四个研究中鼻甲基化:表观遗传变异和儿童哮喘的波多黎各人(EVA-PR)研究[29日),市中心的哮喘联盟(专案)研究[30.),预防和哮喘的发病率和螨虫过敏(PIAMA)研究[29日和项目万岁31日];在一项研究中嗜酸性粒细胞甲基化:Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ)研究[32,33];并与支气管上皮细胞甲基化(在一项研究中34]。罗斯福显著CpG网站确认non-atopic哮喘在SAPALDIA抬起头,速度分析,EVA-PR研究项目万岁和SLSJ研究。
结果
表1包括描述性研究的人口特征。在四个结果组年龄中位数范围从60 - 63年。参与者过敏性哮喘患者更有可能比参与者充分控制哮喘non-atopic哮喘(58%与45%)。
仅特异反应性
没有CpG网站不同个体之间的甲基化特异反应性没有哮喘患者相比(n = 185)通过(特异反应性和哮喘)(n = 1157)的弗兰克-威廉姆斯(p < 9×10−8)或罗斯福小于0.05(λ= 0.97)(补充图E2)。使用一个较低的特异反应性截止(≥0.35 IU·毫升−1),我们将528名参与者与特异反应性仅814通过和没有重大CpG网站。没有额外的进行了分析。
Non-atopic哮喘
为non-atopic哮喘参与者(n = 673)相比,通过(n = 1157),八个CpG网站不同甲基化使用弗兰克-威廉姆斯(p < 9×10−8在罗斯福小于0.05)和524 (图1)。前30名CpG网站所示表2,而所有罗斯福CpG网站给出了补充表E1。516年524年的差异甲基化CpG网站,甲基化是低non-atopic哮喘参与者通过相比。系统的通货膨胀率最小(λ= 1.14)(补充图E3)。所有不同的甲基化CpG站点有一个单峰甲基化分布。
结果没有明显改变调整后哮喘或多基因风险评分的农业现状(补充表E2)。重复使用七估计细胞类型分析,而不是四个测量和估计细胞类型,导致更大的通货膨胀(λ= 1.66;弗兰克-威廉姆斯127 CpG网站是重要的,当2243年罗斯福小于0.05)(补充表E2)。当人recategorised使用严格的特异反应性越少截止(≥0.35 IU·毫升−1)(483年non-atopic哮喘的参与者与814通过),协会的数量减少(9 CpG网站罗斯福小于0.05)(补充表E2)。
在欢迎分析(即。这些限制non-atopic哮喘参与者),我们计算调整后的优势比(ORs) 524年差异甲基化CpG网站,比较278吸入激素(ICS)用户395吸毒者,发现无显著关联(没有罗斯福小于0.05)。调整口服补液盐比较参与者131 non-atopic哮喘和哮喘控制不足305控制哮喘患者识别差异甲基化(罗斯福小于0.05),17岁哮喘控制的524 CpG网站(或范围0.63 - -0.95)(补充表E3)。
功能性浓缩
删除15潜在可交叉反应的CpG网站(19为下游分析]509。这些CpG网站耗尽了CpG岛(p = 5.4×10−27),CpG岛海岸(p = 0.0004)和推广者(p = 1.7×10−18)(补充表E4),丰富的转录因子结合位点(p = 1.4×10−13)和浓缩(罗斯福小于0.05)两个转录因子主题(V_FOXO3A_Q1和V_AIRE_01) (补充表E5)。浓缩DNase我超敏反应是观察到的血液,胎儿肺和肺(补充图E4)。15的染色质状态,我们观察到转录起始点的活跃在血液浓缩,以及浓缩剂,弱转录和转录强劲血液和肺(补充图E4)。在组蛋白标记,我们发现H3K4me1血液浓缩,胎儿肺和肺,H3K4me3在血液和胎儿肺,H3K36me3血(补充图E4)。
路径分析
九个路径显示浓缩(p < 0.05),包括阿尔茨海默氏症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,长期势差,血管平滑肌收缩和钙信号(补充表E5 E6和补充数据和E6)。两个哮喘相关通路假定值在0.05和0.10之间:哮喘(p = 0.08)和鞘脂类代谢(p = 0.055)。
独联体-eQTM
509 CpG的网站与non-atopic哮喘有关,169 CpG网站Illumina公司450 k数组,168人在BIOS (26]。120 CpG网站(71.4%)显著相关(罗斯福小于0.05),377个基因表达独联体(补充表E7)。
过敏性哮喘
过敏性哮喘比较参与者(n = 271)通过(n = 1157),我们发现181不同甲基化CpG网站使用弗兰克-威廉姆斯(p < 9×10−8)和1086年罗斯福小于0.05 (图2)。前30名CpG网站所示表4和所有罗斯福CpG站点补充表E11)。1086年99.5%的差异甲基化CpG网站,甲基化是低过敏性哮喘比通过参与者。所有不同的甲基化CpG站点有一个单峰甲基化分布。系统性通胀并没有观察到(λ= 0·98)(补充图E7)。1086年的CpG网站,104年(9.6%)在non-atopic FDR-significant哮喘(补充表E12汽油)。
调整的多基因风险评分哮喘或农业现状没有实质性改变的结果(补充表E2)。当我们调整的七个估计细胞类型,而不是四个细胞类型,λ值增加到1.21 (407 CpG网站被大量使用弗兰克-威廉姆斯,2947人与罗斯福小于0·05显著,包括1076年最初的1086年CpG网站)(补充表E11)。当我们分类使用截止≥0.35 IU·mL特异反应性−1(461过敏性哮喘的参与者与814通过),协会的数量减少(124 CpG网站被大量使用弗兰克-威廉姆斯和847年重大罗斯福小于0.05,包括669年最初的1086年CpG网站)(补充表E2)。
进行逻辑回归分析调整限制与过敏性哮喘,参与者没有1086年重大CpG网站不同甲基化(所有罗斯福大于0.05)与ICS使用(103用户与168吸毒者)或哮喘控制(44不足控制哮喘与156年,充分控制哮喘)。
功能性浓缩
的16个潜在可交叉反应的调查(19]1070不同甲基化CpG下游分析网站。我们发现损耗CpG岛(p = 4.3×10−66)、CpG岛海岸(p = 1.3×10−6)和推广者(p = 1.0×10−46),浓缩转录因子结合位点(p = 0.0057) (补充表E4八转录因子)和浓缩主题(包括GATA3_primary和MA0029.1-Evi1) (补充表E5)。15染色质状态中,我们确定了浓缩的增强剂,基因的增强子,转录疲软和强大的转录在血液和肺(补充图E8)。罗斯福重要CpG网站丰富H3K4me1和H3K36me3血,胎儿肺和肺(补充图E8)。
路径分析
十KEGG通路有p < 0.05,包括胰岛素信号,II型糖尿病,淀粉和蔗糖代谢,缬氨酸,亮氨酸,异亮氨酸和退化(补充表E5 E6和补充数据和E6)。哮喘通路略显著(p = 0.055)。图3给出了网络图9疾病和生物学途径涉及由基因non-atopic和过敏性哮喘分析确定。
独联体-eQTM
1070 CpG的网站与过敏性哮喘,有349人出现在450 k数组,346人在BIOS。242年CpG网站(69.9%)和671基因表达显著相关独联体(补充表E13)。
讨论
几百CpG网站从成人血液差异甲基化在血液DNA non-atopic或与哮喘和过敏性哮喘相比成年人特异反应性。更多的CpG网站不同甲基化与特异反应性而不是non-atopic哮喘和过敏性哮喘的约10%的重叠与non-atopic哮喘。我们的研究结果强调的重要性区分non-atopic和过敏性类型来改善我们的理解在过敏性哮喘是哮喘和显示差异甲基化而不是由特异反应性本身。
我们做了几个分析,以进一步评估结果。结果类似的调整后哮喘的多基因风险评分,表明我们的研究结果并不受已知的哮喘遗传变异的影响。在大多数参与者,我们直接测量微分血液单核细胞计数,淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。调整所有七估计细胞类型相反,分解成NK淋巴细胞,b细胞、CD4细胞+和CD8+类型,导致一些通货膨胀;然而,结果是相似的。患有哮喘的嗜酸性粒细胞是高于一般人群(38]。嗜酸性粒细胞估计从一个小参考面板的健康参与者可能不是非常准确,显示在我们的数据(斯皮尔曼测量和估计= 0·09年)之间的相关性。使用更少的严格的特异反应性截止(≥0.35 IU·毫升−1)取得了重大发现少了,与以前一致减少歧视性的证据表明较低的阈值(7]。值得注意的是,对过敏性哮喘结果更健壮的响应阈值变化(CpG网站依然显著)比结果non-atopic哮喘。
大部分我们的差异甲基化CpG网站复制到至少一个发表的研究。比例是过敏性哮喘的复制比non-atopic哮喘,可能反映了更大数量的研究可用于过敏性哮喘和更高的力量。大多数CpG网站复制的non-atopic哮喘重叠在过敏性哮喘(我们的发现表3),这表明这些是与哮喘有关的CpG网站独立的特异反应性地位。我们的结果在过敏性哮喘是高度一致的在一个小群体的参与者与甲基化以孤立的嗜酸性粒细胞,过敏性哮喘的关键细胞类型。鼻上皮是一个很好的代理为下呼吸道上皮细胞(39在过敏性哮喘)和89%的我们的发现在鼻组织复制,这表明甲基化血鼻组织甲基化研究是一个很好的代理的过敏性哮喘。这是一个重要的观察,因为储存血液的广泛可用性甲基化分析。
复制在我们的研究中,而且在大多数的研究中,在重大的CpG甲基化网站倾向于更低的参与者比个人没有哮喘哮喘。我们假设低甲基化在哮喘患者反映了程控组成的组合显示低甲基化在这些CpG网站(40),激活细胞相关疾病的过程。例如,可能有一个从幼稚t细胞转向效应记忆CD8T细胞和NK细胞(40),或基底细胞的激活41]。机械的研究需要调查为什么低甲基化通常比那些没有哮喘患者哮喘不同甲基化CpG网站整个研究组织。
这项研究提供了大量的复制之前的研究。我们分析non-atopic哮喘参与者涉及479个基因,包括96年以前确定哮喘GWAS或ewa (补充表E16天)。过敏性哮喘的885个基因与我们的分析,315年被确定在其他GWAS或ewa哮喘(补充表E17)。我们还发现了许多以前未涉及GWAS小说与哮喘有关的基因或ewa。例如,高表达AZU1,调节中性粒细胞炎症介质,与哮喘控制不佳(42]。此外,DEGS2参与鞘脂类代谢,参与呼吸的结果(43)包括哮喘(40]。
浓缩功能基因组特征和路径分析提供生物洞察我们的差异甲基化CpG网站。结果突出显示特定的基因特性,组蛋白在血液、肺部和胎儿肺,转录因子主题可能与哮喘相关的生物。例如,FOXO3A GATA3帮助调节转录因子2型辅助t细胞(44,45),一个重要的哮喘和EVI-1与细胞类型SMAD3(46),一个已知的哮喘基因。non-atopic哮喘的差异甲基化CpG网站丰富与神经系统相关的信号通路(如。鞘脂类代谢,钙信号和血管平滑肌收缩)。鞘脂类和钙信号分子参与血管平滑肌收缩(47- - - - - -50),这表明机制与神经支配的航空公司在non-atopic哮喘可能发挥更大的作用与过敏性哮喘。过敏性哮喘CpG网站被浓缩在通路参与炎症反应(即。胰岛素信号)[51)或特点是慢性炎症(即。糖尿病)[52),与过敏性哮喘炎症的本质一致。
先前的研究已经确定了CpG网站不同甲基化与血清总IgE [33,53- - - - - -55),特异反应性(29日,56,57)和过敏(56,58),但在我们的研究中,没有CpG位点差异甲基化与特异反应性。先前的研究在儿童或儿童和成人的组合,我们的研究是由老年人(平均年龄62岁),有可能差异甲基化特异反应性有关的孩子可能不会持续到成年。
这项研究有一些局限性。我们的人口是农村和城市人口相比,环境因素可能不同(如。空气污染)。然而,我们发现高水平的复制在地理上不同的人群从已发表的研究。此外,疾病表型异质性可能仍然是即使我们分层哮喘特异反应性地位,研究是横断面,我们不能确定结果反映哮喘的发病机制和后果。
本研究也有几个优势。是最大的成人哮喘ewa进行大量复制在鼻腔上皮和净化血液中嗜酸性粒细胞表明甲基化是一个很好的代表asthma-relevant组织发现小说差异甲基化在过敏性哮喘。通路分析支持我们的研究结果的生物合理性和中央人民政府网站涉及本地化功能基因组元素富集血液血液和肺。许多CpG网站与基因表达有关non-atopic和过敏性哮喘,进一步支持的潜在功能影响微分在这些位点甲基化我们确定了。不同结果non-atopic和过敏性哮喘证实分离形式的哮喘的重要性发现新奇的联想,这可能更好的通知疾病病因学和改善治疗策略。
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确认
我们感谢众多的研究人员在社会科学系统(达勒姆、数控、美国)参与数据收集。我们感谢建平金(Westat Inc .、杜伦、数控、美国),玛丽·理查兹(Westat Inc .)和弗兰克一天和他的同事们(科学计算办公室、国家环境健康科学研究所研究三角园,数控、美国)提供专家计算援助,以及简Hoppin(美国北卡罗莱纳州立大学、罗利数控)对她的重要贡献的农业在她的任期内的肺部健康研究国家环境卫生科学研究所。我们感谢所有的参与者对这项研究的贡献。
脚注
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利益冲突:D.A.施瓦茨报道美国国立卫生研究院/国家心脏,肺和血液研究所(R38-HL143511、T32-HL007085 UG3 / UH3-HL151865和R01-HL149836)和国防部门重点项目(12899593),在进行研究;从11个人费用咨询P15 Inc .)在提交工作;和有一个专利”成分和方法治疗或预防纤维化疾病”的等待,一个专利“生物标志物的诊断和治疗肺纤维化疾病”等待和专利”创作方法和风险预测、诊断、预后、肺部疾病和治疗”。
利益冲突:J.C.青瓷收到Pharmavite研究资料(维生素D和安慰剂胶囊)和葛兰素史克(吸入类固醇),以提供药物免费的参与者在国立卫生研究院资助的研究,与当前的工作无关。
拉普莱斯的利益冲突:c没有披露。
利益冲突:c·欧博没有披露。
利益冲突:n Probst-Hensch没有披露。
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利益冲突:G.H. Koppelman报告从荷兰肺脏基金会赠款,TETRI基金会TEVA荷兰,葛兰素史克,顶点和Ubbo Emmius基金会,在提交工作;并参与顾问委员会对葛兰素史克和纯粹的IMS,外提交的工作。
利益冲突:中华民国伦敦没有披露。
支持声明:这项工作得到了校内的研究项目的美国国立卫生研究院(NIH),特别是国家环境卫生科学研究所(NIEHS) (Z01-ES049030, Z01-ES102385 A.B. Wyss,合同号HHSN273201600003I)和美国国家癌症研究所(NCI) (Z01-CP010119)。这项工作的部分也支持由美国复苏与再投资法案》(ARRA)基金通过NIEHS合同号一号门将- es - 55546。研究资助者没有作用,研究设计,数据收集,数据分析,解释,写报告的,或决定提交出版。Biobank-Based综合组学研究(BIOS)财团是由BBMRI-NL资助,由荷兰政府资助研究基础设施(NWO 184.021.007)。支气管上皮细胞甲基化的研究受到了美国国家过敏症和传染病研究所(NIAID) (AI095230 u - 19),国家心脏、肺、血液研究所(NHLBI) (R01 HL129735)和美国国立卫生研究院办公室主任(UG3 OD023282)。EVA-PR是HL079966赠款支持,HL117191 MD011764 (J.C.青瓷)NHLBI NIH(美国)。e .《由NIH资助HL125666支持的贡献。另外J.C.青瓷的贡献是亨氏捐赠基金的支持。研究操作波多黎各大学的另外支持格兰特U54MD007587从国家人群健康状况及风险研究所的NIAID NIH(美国)。廉政公署由NIAID支持(N01-AI90052)。 The PIAMA birth cohort was supported by The Netherlands Organization for Health Research and Development; The Netherlands Organization for Scientific Research; The Netherlands Lung Foundation (with methylation studies supported by AF 4.1.14.001); The Netherlands Ministry of Spatial Planning, Housing, and the Environment; and The Netherlands Ministry of Health, Welfare, and Sport. The Saguenay–Lac-Saint-Jean asthma familial cohort was supported by Catherine Laprise grants from the Canadian Institute of Health Research (CIHR). Catherine Laprise is the holder of the Canada Research Chair in the Environment and Genetics of Respiratory Disorders and Allergies (http://www.chairs.gc.ca)。SAPALDIA队列将不可能没有研究参与者的帮助,技术和管理支持和医疗团队和现场工人在当地学习网站。支持的队列研究瑞士国家科学基金会(SNF-SAPALDIA(赠款数字33 cs30-177506/1 33 cs30-148470/1&2 33 csco-134276/1 33 cisco - 108796, 324730 - 135673, 3247 bo - 104283 3247 bo - 104288 3247 bo - 104284, 3247 - 065896, 3100 - 059302, 3200 - 052720, 3200 - 042532, 4026 - 028099, PMPDP3_129021/1,和PMPDP3_141671/1);SNF-SiRENE(批准号CRSII3_147635))和瑞士联邦办公室环境。SAPALDIA还支持由联邦办公室公共卫生、道路和交通的联邦办公室,广州政府阿尔高,Basel-Stadt, Basel-Land,日内瓦,卢塞恩,提契诺,Valais和苏黎世瑞士肺联赛,广州的肺巴塞尔城市联盟/巴塞尔Landschaft提契诺,Valais,格劳宾登和苏黎世,日内瓦的Stiftung ehemals Bundner Heilstatten,苏瓦,的Freiwillige Akademische法理社会,瑞银财富基金会Talecris Biotherapeutics GmbH是一家和雅培诊断,欧盟委员会(European Commission)(加布里埃尔·格兰特018996),威康信托基金会(WT 084703 ma),一个Exposomics EC FP7格兰特之下(批准协议编号为308610)和亚历克Horizon2020格兰特(协议编号633212)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年1月31日。
- 接受2020年4月15日。
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