文摘
鞘脂类是一类独特的脂质分子广泛在自然界发现的,主要是细胞膜的选民。在最初的不确定性函数,鞘脂类越来越认可新陈代谢活跃的实体参与许多生物过程,包括控制炎症。他们的角色作为炎症介质可能产生重大影响的一系列炎症的肺部疾病发病机理的核心元素。慢性阻塞性肺疾病(COPD),一个高度流行和病态条件主要影响吸烟者,是一个典型的例子的呼吸道疾病与炎症组件。可以理解的是,鞘脂类已获得越来越多的关注日益证明在慢性阻塞性肺病的病理生理学作用。现在回顾旨在成为首批专注于鞘脂类之间的连接在慢性阻塞性肺病和肺部炎症,为读者提供面向临床的这个有趣的协会简介。
文摘
鞘脂类被提出在COPD的发病机制中发挥作用。进展的理解鞘脂类病理学在慢性阻塞性肺病已经确定了公认的治疗目标。http://bit.ly/2KVwbj4
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)估计影响3000万美国人(1]。在欧洲成年人,报告的COPD患病率从15%至20%不等(2]。它是死亡的第三大原因在美国和全球第四3]。慢性阻塞性肺病是一种疾病密切相关暴露在吸烟环境污染物,这可能会导致气道阻塞和炎症(4]。组件通常是前处理bronchodilation [5),后者与吸入糖皮质激素后考虑症状和恶化的负担(6]。慢性阻塞性肺病急性加重呼吁的全身性类固醇,抗生素,在更严重的情况下,呼吸机支持(7]。肺气肿的表现型,进步小气道和肺泡的破坏会导致慢性呼吸衰竭由于肺功能单位的不可逆损失8]。炎症和氧化应激已经卷入这种破坏性的过程中断的蛋白酶和antiprotease活动之间的平衡9]。
鞘脂类是一个独特的类别的脂质骨架是一种长链(sphingoid)基础附加脂肪酸(10]。他们发现在所有类型的真核细胞,他们是独特适合的膜组件由于其两性分子的性质。最初,他们的功能是知之甚少,因此根斯芬克斯的谜(希腊)在他们的名字11]。随着时间的推移,鞘脂类已经变成了无数的细胞功能的积极参与者,包括生长、分化、凋亡和贩卖蛋白质(12]。他们还发现了扮演一个角色是炎症介质的重要的细胞信号由监管机构如肿瘤坏死因子(TNF) -α和核转录因子(NF) -κβ[13]。在医学上,鞘脂类与常见疾病的发展,其中癌症(14)、糖尿病(15)和神经退行性条件(15]。他们呼吸医学领域已经得到越来越多的研究(16,17)链接到肺部炎症和细胞周期控制(18]。
目前的审查简要总结鞘脂类代谢的基本原理,然后继续讨论当前观点鞘脂类之间的关系和COPD发病机理和潜在的治疗干预。
鞘脂类生物化学
神经酰胺是最基本的鞘脂类组成的鞘氨醇脂肪酸为骨干连接。它位于鞘脂类代谢的核心。有三个主要途径可以导致神经酰胺的形成(图1一个):1)新创合成丝氨酸和palmitoyl-CoA;2)从鞘磷脂转换鞘磷脂酶(SMase);并从鞘氨醇3)转换。
酶的重要SMase家庭是根据最优工作pH值分为酸性、中性和碱性。酸性鞘磷脂酶(ASMase)活动被证明能增加对实验性肺损伤与表面活性剂合成的不良影响函数(19]。炎症介质如TNF-α可以激活中性鞘磷脂酶(NSMase),进而是通路的一部分,在巨噬细胞表达增加环氧合酶(COX) 220.,21]。cox - 2是一种诱导酶,从花生四烯酸生成促炎症前列腺素22]。
反过来,神经酰胺作为三大反应底物(图1 b):1)转换为神经酰胺1-phosphate (C1P)神经酰胺激酶;2)转换为鞘磷脂鞘磷脂合成酶;和3)转换到ceramidase鞘氨醇,其次是磷酸化成为鞘氨醇1-phosphate (S1P)。
的许多已知的鞘脂类,神经酰胺,C1P S1P一直是最广泛的研究。C1P炎症和细胞凋亡中发挥着积极的作用(23),而S1P是细胞生存的中介(12]。一个理论获得牵引是相互竞争的鞘脂类之间的平衡,而不是任何特定的鞘脂类的数量决定了净效应会对一个给定的系统(24]。这个词被应用到这个概念是“鞘脂类变阻器”(图2)。
鞘脂类和COPD发病机理
慢性气道炎症是慢性阻塞性肺病的病理生理学的核心元素8]。吸烟是最常见的炎症aetiologic代理,甚至坚持戒烟后(25]。然而,慢性阻塞性肺病也被发现在25 - 45%的不吸烟者的某些人群,如暴露于室内食用生物质燃料或高水平的室外空气污染(25]。
COPD发病的经典理论认为,呼吸道刺激蛋白酶和antiprotease活动,创建一个失衡导致的渐进破坏支气管肺泡上皮细胞(4]。最近,小鼠和人的调查表明,吸烟导致NSMase激活,从而提高神经酰胺水平,这引发了氧化应激和促进细胞凋亡26]。神经酰胺对氧化应激的影响是多方面的:它刺激活性氧的合成,同时抑制抗氧化剂如超氧化物歧化酶(27]。ceramide-induced细胞凋亡的机制也不同,包括便利的pro-apoptotic影响TNF-α[28]。相反,神经酰胺抑制剂和抗氧化剂已经被证明能够防止神经酰胺的有害影响的实验模型(29日]。符合这些属性的神经酰胺、肺癌已发现神经酰胺水平要高于气性吸烟者比那些没有肺气肿(30.]。实验数据还显示,神经酰胺对肺上皮细胞和内皮细胞的影响可能由慢性香烟烟雾暴露,调制在长期吸烟者可能会增生性的反应而不是凋亡[31日]。在内皮细胞的情况下,这可能与血管重塑的病理机制COPD-associated肺动脉高压(32]。
已经认识到,烟民缺乏的肺泡巨噬细胞清除凋亡上皮细胞(这一过程称为efferocytosis)由于一个吞噬功能受损(33]。积累凋亡细胞的肺已经提出在慢性阻塞性肺病导致的慢性炎症。代理通过其近亲鞘氨醇、神经酰胺抑制efferocytosis被发现,从而可能导致COPD肺破坏增加细胞凋亡和干扰凋亡细胞间隙(32]。
与神经酰胺相比,它的导数C1P能够抑制炎症。具体地说,它已被证明会抑制香烟引起的气道损伤,可能通过抑制NF-κβ和NSMase23]。神经酰胺代谢的另一种产品、S1P减毒的pro-apoptotic活动其母体化合物在动物研究中,影响伴随着减少emphysema-like变化对组织学部分(34]。所谓“鞘脂类变阻器”概括的概念或平衡净效应的行列式,S1P活动增强小鼠肺组织overexpressing神经酰胺导致保护空域形态学和细胞凋亡的削弱,以及恢复肺内皮细胞的增殖能力34,35]。
临床证据作用的鞘脂类作为一个类在COPD的发病机制构建发现168种不同的鞘脂类物种的表达明显高于痰的吸烟者与慢性阻塞性肺病(36]。鞘脂类的表达在患有慢性阻塞性肺病相关最显著升高与肺活量的损伤和炎症细胞负担在痰36]。图3示意图描述了假定的贡献的鞘脂类COPD的发病机制。
治疗的影响
寻找药剂能够操纵鞘脂类代谢的治疗效益主要集中在抑制新创神经酰胺的合成或其代从鞘磷脂。真菌代谢物fumonisin B1和myriocin有效合成抑制剂在体外(37,38),但其缺点是有毒的前体的积累和下游抗炎神经酰胺衍生物的损耗,即S1P [28]。S1P损耗问题一个潜在的解决方案可能是所谓的“S1P救援”的形式外生S1P前体鞘氨醇或S1P受体受体激动剂FTY720本身真菌产品来源于myriocin (图1一个)[34]。
另一个可能的治疗目标是ASMase,催化作用鞘磷脂转换成神经酰胺(19]。许多广泛使用的抗抑郁药,其中三环化合物和选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂,可以考虑功能的酸性鞘磷脂酶抑制剂(FIASMAs) [39]。他们的行为有选择地在溶酶体ASMase,通常是对蛋白质水解而成脆弱的时候脱离这些药物的溶酶体。而不是FIASMAs直接ASMase抑制剂如二磷酸盐家庭药物抑制溶酶体和质膜ASMase [40]。值得注意的是,NSMase似乎更直接参与香烟比ASMase吸烟引起的气道损伤由神经酰胺(41]。调查人员证实这一发现还表明,抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸(NAC)是有效的表达下调NSMase [41]。后者观察是有趣的在最近的随机对照试验数据表明一个好处的NAC预防慢性阻塞性肺病急性加重(42]。持续进步鞘脂类生物学和功能的理解产生了许多其他的候选疫源地药理干预,但没有特定的代理目前接近临床应用。
结论
鞘脂类的主题积极研究相关的许多肺部疾病的炎症中起着举足轻重的作用,其中慢性阻塞性肺病。越来越多的实验证据表明,神经酰胺,本身或通过鞘脂类密切相关,可通过多种机制刺激肺部炎症。然而,其他导鞘脂类等S1P发挥抗炎作用,形成累积效应的概念,鞘脂类在肺部炎症反映了资产的竞争影响。在实验室中,可以有效地对抗炎性鞘脂类,促进抗炎,但这些途径的直接临床应用对慢性阻塞性肺病治疗需要进一步调查。
脚注
提交文章,同行评议。
利益冲突:钢筋Chakinala没有披露。
利益冲突:a . Khatri没有披露。
利益冲突:k Gupta没有披露。
利益冲突:小池百合子没有披露。
利益冲突:o . Epelbaum没有披露。
- 收到了2019年4月30日。
- 接受2019年6月10日。
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