摘要
短的白细胞端粒长度和减少危重症患者的存活率之间的联系可能在我们寻求改善结果的过程中被证明是至关重要的http://bit.ly/2qDAZSq
2009年,伊丽莎白·布莱克本,杰克·绍斯塔克和卡罗尔·格雷德被授予诺贝尔生理学或医学奖为他们的开创性工作,导致端粒的发现和负责维护结构[酶复合物端粒酶1]。在过去四个十年中,端粒保护线性染色体和端粒酶所必需的染色体末端的端粒复制末端转移酶的天然端部的经典观点显著演变。许多不同的领域已经成熟,包括端粒酶的关键分子成分的发现,用于限制细胞复制的影响,以及鉴定和表征人类遗传病症的这种结果在过早端粒缩短[2]。例如,短端粒综合征是由突变端粒酶酶和其他端粒维持基因[成分引起的一组遗传性疾病的3]。最常见的相关的病理学涉及呼吸系统疾病如特发性肺纤维化(IPF)和相关的间质性肺疾病和严重肺气肿,单独或与纤维化联合[4-6]。在端粒酶基因的突变是IPF的最常见原因,严重,早发性肺气肿这些突变的频率对手α的患病率1抗胰蛋白酶缺乏症(4,使短端粒综合征成为最常见的早衰疾病,仅在美国就有大约10000人受到影响[3]。
在的这个问题欧洲呼吸杂志,我国际单位等。[7分析了1331名危重病人中两组循环外周血白细胞(PBL-TL)的端粒长度,以验证端粒长度与危重病人生存相关的假设。他们的主要分析队列包括937名内科和外科患者,其中368人有败血症(“VUMC队列”)。在本队列中,PBL-TL中位值为6.96 kb(四分位间距为6.47-7.41),较短的PBL-TLs在未经调整和调整的分析中独立地与较差的90天和1年生存率相关(根据年龄、性别、种族、吸烟情况和APACHE II评分进行调整;90天存活率:每1 kb端粒长度的调整HR 1.3降低,95% CI 1.1-1.6;p = 0.004;1年生存率:每1 kb端粒长度的调整HR 1.3下降,95% CI 1.1-1.5;p = 0.004)。有趣的是,与非脓毒症患者相比,脓毒症患者的平均PBL-TL明显缩短,而90天与1年生存率之间的关系在这个亚组中更加明显。为了验证这些发现,我们对394例脓毒症患者进行了二次分析。同样,较短的PBL-TL单独与较差的60天生存率相关(每1 kb端粒长度减少1.6小时,95% CI 1.2-2.1; p=0.003). However, there was no association between telomere length and the number of organs failing, vasopressor use, or the need for mechanical ventilation in adjusted analyses. Additional subgroup analyses suggested that shorter PBL-TL was associated with risk of progressing from mild to severe acute respiratory distress syndrome (ARDS), which again was more pronounced in sepsis patients with ARDS.
分离的DNA的定量实时聚合酶链式反应(qPCR的)通常用于测量平均PBL-TL。尽管在本研究中性能优良的特性(变动(CV的测定内系数)<1%和测定间CV <3%),这种方法先前已被批评为跨实验室其高变化率,部分是由于它的灵敏度以DNA的品质和提取方法,同时还容易出错传播与PCR扩增[8]。此外,循环中的白细胞还具有可变的端粒长度,这取决于它们的复制历史,因此,通过白细胞比率的波动可能干扰对总白细胞端粒长度的分析[9]。因此,结果可能不容易在许多不同研究地点和实验室的大规模多中心研究中重复。用流式细胞术和FISH (flowFISH)测量端粒长度已被提出作为一种替代方法,这种方法可以标准化,具有可重复和可定义的正常上下边界,并已被用于为医院环境中的目标临床条件的患者护理决策提供信息[10]。
所以下次什么?首先,还需要进一步研究,以确定短PBL-TL是否是“公正”基线健康状况不佳的标志,或重大疾病,尤其是败血症,进行加速端粒耗损和传达增量不良后果的风险[11]。一种recent small (and likely underpowered) study in 40 critically ill patients assessed changes in PBL-TL over 7 days and reported shortening in PBL-TL in 21 out of 40 patients, lengthening in 11 out of 40 and no change in the remaining eight patients, but failed to demonstrate any association with clinical outcomes [12]。此外,目前的研究用L国际单位等。[7]没有发现PBL-TL的任何统计学显著的关联与疾病的严重程度,即器官失败的数量,需要分别升压药和机械通气。
另外,PBL-TL的危重病人可能是预先存在的慢性疾病和免疫能力的标志。For example, in a large prospective Danish cohort of 75 309 people who were followed for up to 23 years, individuals within the shortest quartile of PBL-TL had a higher risk of infection and pneumonia-related hospitalisations than individuals with longer PBL-TL. Understanding the relationship between PBL-TL and immune phenotype is particularly important in patients with sepsis who frequently have sustained immunosuppression that predisposes them to recurrent infections and infection-related hospitalisations [13]。缺乏细胞因子的数据,这将需要更好地理解端粒长度和免疫表型之间的关系,是当前研究的限制,应该在今后的研究议程。如果短PBL-TL与免疫功能低下的表型相关,未来的研究,探讨PBL-TL作为免疫调节疗法的预测生物标志物可能有必要。其次,许多慢性疾病的严重程度与端粒长度,包括肥胖,糖尿病,心脏衰竭和慢性阻塞性肺疾病[相关14-17]。这些疾病在脓毒症患者中非常普遍,未来的研究应该提供更多关于既往健康状况的临床细节,以最小化残留混杂的风险。
总之,特别是较短的白细胞端粒长度和危重症患者生存率下降和败血症的协会,是在免疫能力,慢性疾病和细胞衰老的交集可能证明关键在我们寻求一个有趣的发现之后,关键是改善预后疾病。
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脚注
利益冲突:f.b.m ayr报告了来自美国国家卫生研究院和退伍军人事务部的资助,但不包括提交的工作。
利益冲突:S. Yende报告来自Atox Bio的个人费用,来自百时美施贵宝和罗氏公司的资助,这些都不在提交的工作范围内。
支持声明:F.B. Mayr目前由美国退伍军人事务部和NIH K23GM132688提供的VISN4竞争性职业发展基金支持。本文的资助信息已存入交叉引用出资者注册。
- 收到了2019年10月29日。
- 公认2019年10月29日。
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