摘要
这是一项针对偶发性LAM(一种罕见的遗传病)风险的最大的全基因组关联研究,来自一项国际研究,该研究在一个可能的基因中发现了LAM发病机制的新变异,该变异独立于TSC1和TSC2http://bit.ly/2X0SeZ1
淋巴管肌瘤病(LAM)是一种罕见的呼吸障碍主要可能出现零星(S-LAM)的女性,或如结节性硬化症复合物(TSC)的体现[1]。TSC是一种多器官神经发育障碍和肿瘤的综合征,由美国国家卫生和计划生育委员会(国家卫生和计划生育委员会)的杂合子种系变异引起TSC1要么TSC2的基因,其可在常染色体显性方式被继承或它可以发生从头[2,3]。该TSC1和TSC2基因产物hamartin (TSC1)和tuberin (TSC2)构成了激酶“雷帕霉素复合物1的机制靶点”(mTORC1)的异二聚抑制子。TSC-和S-LAM均出现肿瘤通过功能“野生型”等位基因的体细胞损失(即。杂合性损失)TSC1要么TSC2轨迹,从而导致过度的mTOR活性,未抑制细胞生长,和未选中肿瘤行为。在与LAM的个体,微观的肺间质肿瘤,包括TSC2-缺乏的“LAM细胞”逐渐破坏肺,最终导致死亡或肺移植。
作为mTORC1信号通路的有效抑制剂,药物雷帕霉素及其类似物可用于LAM患者,以减少肿瘤的生长,防止呼吸功能恶化[4,五]。治疗或预防方法为LAM,但是,等待一个更好的了解疾病的易感性和进展的基础的分子途径。在该领域的一个重大缺陷源于关于有助于S-LAM肿瘤起始和进展的基因组和表观因素不明确的,特别是因为这些体肿瘤在不存在种系发生TSC2突变。有可能是种系遗传变异独立于TSC2驱动S-LAM肿瘤其他独特的表型特征,包括神经嵴分化、对女性性激素的敏感性、过多的血管和淋巴管生成,或易于丧失TSC2功能。
在的这个问题欧洲呼吸杂志,KIM等。[6]报告一项全基因组关联研究(GWAS)的结果,该研究检测了来自欧洲和美国的426名散发性LAM的白人女性和852名匹配对照者超过540万个单核苷酸多态性(SNPs),以识别LAM风险位点。该GWAS在染色体15q26.2上发现了一个信号,该信号在基因编码附近达到了全基因组的显著性NR2F2,将其成功地复制在独立的队列。所述基因组区域的精细作图通过识别与LAM相关联的可能的致病基因座而基于基因的SKAT-O测试,其覆盖较低频率变体的顶部SNP关联表示的,只发现显著协会NR2F2。
这是零星LAM案件,从中确定了疾病风险的新基因变异的国际努力迄今收集未受影响的控制,独立的变化中最大的GWASTSC1和TSC2。这些研究人员还利用多组学数据库的流行病学和在硅片这表明1)相关的SNPs是含有调控元件的基因组区域内的分析NR2F2其他邻近的基因都没有,2)这些基因的小等位基因频率NR2F2在这些美国和欧洲的零星LAM队列不大于从COPDGene(所述GWAS病例 - 对照设计的基础)的仅控制显著降低,而且相比七个附加普通人群降低变体,以及3)在LAM NR2F2蛋白表达更高-affected组织相比其他癌症和正常组织。此外,免疫组化显示的强核表达NR2F2在LAM肺和肾错构瘤细胞。复制他们新颖GWAS协会与使用生物信息学资源和分子表型的组合的能力上LAM-受影响的组织表明,接近NR2F2为LAM发病的新的候选基因。
生物相关NR2F2作为LAM易感的候选基因提供了进一步的证据支持。NR2F2编码核受体的孤儿受体超家族的配体 - 激活的受体的[7]。已知的生物活动NR2F2适合与LAM的几个致病特点。在肿瘤进展和侵袭性的作用一致,NR2F2是在多种癌症的预后指标,尤其是那些与性激素响应[7,8]。NR2F2也是肿瘤血管造影和淋巴管生成的重要调节剂;事实上,NR2F2敲除小鼠模在子宫内由异常血管发育[8]。最后,与其他神经嵴谱系标记在LAM细胞中的表达一致,NR2F2是神经嵴基因表达和谱系规范[的染色质结合改性剂9,10]。
之间的显著遗传关联NR2F2变化和LAM易感性,其在LAM肿瘤表达,其已知的生物学性质,共使一个令人信服的理由NR2F2作为变异风险基因座的零星LAM,独立的TSC1和TSC2变异。KIM等。[6虽然如此提高未来研究的几个问题。首先,本研究采用的估算基因型数据补充基因分型芯片可能已经错过了TSC1和TSC2致病性的变化。其次,GWAS没有发现这些基因的致病性变异,是无法评估与基因 - 基因相互作用NR2F2变异。第三,GWAS相比LAM病例和不受影响对照组之间等位基因频率来识别风险基因座,但仅限于LAM情况下,遗传研究,将是必要的,以确定此NR2F2变异决定疾病的进展和严重程度。第四,这项研究不是用来比较的NR2F2在肿瘤中mRNA的表达与未检测来自相同LAM病例的正常组织和表达水平与GWAS发现的风险基因型的相关性。最后,NR2F2蛋白在肿瘤内多种细胞类型中均被检测到,这就提出了关于NR2F2失调可能影响LAM肿瘤发展的非细胞自主效应的问题。
未来的研究旨在发展新的机制假设可能评估的共同本地化NR2F2已知LAM细胞标记(例如。HMB45),性激素受体,和血管造影和淋巴管生成在肿瘤细胞中调节器,以及在肺结构比较其表达外围肿瘤micronodules。尽管这些研究是由适当的组织的可用性的限制,更详细的基因型 - 表型相关性可以提供深入的具体机制,其链接NR2F2变种,以TSC肿瘤的发生。此外,在LAM的临床前模型的最新发展(即。诱导多能干细胞技术[11,新出现的小鼠模型)可能被用来研究其机制NR2F2与其他致癌机制相互作用,包括失去TSC2,mTOR的多动,性激素的反应,和神经嵴行为,即驱病的风险和进展。
在过去的十年中,GWAS的规模和数量一直在增加,包括常见的、基因复杂的性状和呼吸系统疾病,如哮喘。这些研究为疾病风险和严重性的生物途径提供了新的见解,并在少数情况下确定了治疗目标,如TSLP严重哮喘患者[12,13]。对于大样本的要求尺寸,以检测新的遗传信号是主要的原因,也有少数GWAS造成的罕见致病突变具有较强的效果罕见遗传疾病(即。TSC1和TSC2变异)。由于这些调查清楚地表明,包括专家医生,科学家,患者和供资机构富有成效,国际合作的努力可以导致改进的功率和新型变种的发现的潜力。在这种情况下,这种努力产生了一种新颖的,高度可信的基因位点零星LAM风险同时获得全基因组的意义和复制,在罕见的呼吸障碍罕见的鉴定。
脚注
支持声明:该作品由卫生部研究基金PJT 155971的加拿大学院和卫生补助R01 HL142992的美国国家研究院的支持。本文资金的信息已交存交叉引用出资者注册。
利益冲突:A.S.克里斯托夫有没有透露。
利益冲突:V.E.奥尔特加有没有透露。
- 收到2019年4月30日。
- 公认2019年5月15日。
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