抽象
微RNA的研究中COPD可以帮助解释所观察到的异质性,不仅在临床表现,而且在治疗的反应,特别是因为它涉及到吸入糖皮质激素http://ow.ly/HbYo30o7lIt
微核糖核酸(微小RNA或miRNA)是小的(约22个核苷酸的长度)的非蛋白质编码具有通过与信使RNA(mRNA)的相互作用来影响的几乎所有的人类疾病的发展和进展的潜在的调节RNA [1]。微小RNA是从基因组中在细胞的细胞核中的发夹结构的非蛋白质编码区转录,然后导出到细胞质中。成熟miRNA复合物可以在细胞内起作用或分泌到细胞外隔室,以促进细胞间通讯。具有部分的miRNA体mRNA配对,靶mRNA将被翻译抑制(减少蛋白从mRNA的制造)。随着越来越多的完整的miRNA基因配对的mRNA,将切片和沉默(即。没有蛋白质将被制造)(图1)。任何单个的miRNA可以潜在地靶向和抑制数百mRNA的[2]。这些广泛的miRNA-mRNA的相互作用的网络允许一个单一的miRNA以潜在地影响生物过程的一个宽的范围。在敲除小鼠中的miRNA的已示出在这两个贡献并从呼吸系统疾病保护的miRNA的潜在影响[1]。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种异源疾病,不仅在临床表现[3],而且在对治疗的可变响应,特别是吸入皮质类固醇(ICS)[4]。Over the past ∼10 years, microRNA research in COPD has advanced our understanding of the role miRNAs may play in contributing to the phenotypic heterogeneity of COPD. MicroRNA expression studies in lung tissue, specific lung cell types, peripheral blood and immune cells have associated a number of miRNAs with COPD [五-7]以及与COPD相关的表型,如肺气肿[8]和哮喘COPD重叠综合征[9]。除了评估在隔离的miRNA,一些研究者已经利用miRNA和mRNA的之间对与COPD相关的miRNA基因相互作用的构建网络的负调控关系[10]。基于网络的调查,有提供更直接的通过特定的mRNA在促进COPD病理生物学作用的miRNA的功能影响后续的优势。需要微小RNA的差异表达和COPD的miRNA-mRNA的网络交互和COPD相关的表型的更多的研究来验证之前发现和帮助描述的miRNA的至COPD表型异质功能的贡献。尽管以COPD病理学microRNA的贡献不断增长的研究,几乎没有研究到目前为止已经解决了COPD患者的可变响应提供治疗。
在的当前问题188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志, FAIZ等。[11]报告的全基因组的microRNA分析评估从人支气管活检的微小RNA谱的变化中度至重度COPD以下6和与ICS 30个月的治疗结果。进行研究者上演230倍与ICS处理测量的miRNA的关联的研究,显示出以下与COPD的人的支气管活检改变4种miRNA 6-并用ICS 30个月的治疗。这四个miRNA的,的miR-320D被突出显示时,作为推论外部多条证据增强在调节到ICS中的治疗反应的miR-320D中的潜在作用。首先,的miR-320D显示出与安慰剂相比,6-和30个月的治疗ICS增加后支气管活检表达。Further, the predicted mRNA targets of miR-320d were significantly decreased at 6 months following ICS treatment. In a separate dataset, the predicted mRNA targets of miR-320d were increased in bronchial brushings of COPD cases compared to controls, which suggests a possible therapeutic role for suppression of miR-320d mRNA targets.体外上皮细胞的氟替卡松治疗表现出显著的miR-320D上调,这与该一致的体内微阵列结果。途径分析建议的miR-320D mRNA靶标与细胞因子生产相关的基因组进行了充实。此外,可公开获得的数据的基于网络的分析突出IL-1β与香烟烟雾暴露有关的基因的网络中的“集线器”。这些生物信息学分析导演了一系列的体外功能研究,并允许调查人员建议,在香烟烟雾暴露的设置,的miR-320D具有通过NF-κB活性的抑制介导的抗炎作用。
用F提出的工作AIZ等。[11]有几个优势。首先,调查使用一系列分级的调查(包括在人类验证和细胞培养物),以避免从主基因组范围的微RNA分析携带假阳性关联到下游的功能的分析。其次,通过评估重叠微小RNA和mRNA数据,研究者们能够捕捉到的miRNA表达的差异,他们设计的功能研究为的miR-320D,帮助监管的后果。最后,研究者进行他们的主要发现从初始发现,通过功能性研究,行动的一个提议的机制。的miR-320D的作用提出的机制的一个限制是对吸烟诱导的炎症的依赖,在这的miR-320D关联的发现与治疗ICS不是所有的受试者是当前吸烟者。当前和以前吸烟者的分层分析有助于确定是否在安慰剂和ICS之间处理的miR-320D表达所观察到的差异是由抽烟修改。从更广的角度,没有微RNA的差异通过的F ICS表示AIZ等。[11]与来自ICS治疗哮喘患者支气管细胞[研究重叠12,13],尽管在研究设计,样本大小,和ICS的类型,剂量和持续时间的差异存在。问题仍然存在,有一个全球性的组涉及糖皮质激素的敏感性和耐药性,或疾病特异性的意志的调节的miRNA的类固醇“不敏感”状态必要不同miRNA介导的疗法?
正如调查,进一步职能工作,可能在COPD的小鼠模型中指出,需要进行调查的miR-320D的免疫调节作用。用F短进一步验证和职能工作,的miR-320D中的提议功能的ICS介导的免疫调节AIZ等。[11]奠定了翻译研究奠定了基础。例如中,miR-320D基因目标的面板是ICS响应潜在生物标志物,在其中的miR-320D指标在COPD患者的相对上调可能预测到ICS更强有力的反应。可替代地,的miR-320D可以被直接评估,其中,在COPD患者相对较高水平的miR-320D的可预测到ICS反应不佳。在将来,如果给ICS的miR-320D相关反应的作用在气道被确认和表征中,miR-320D模拟物可以进行调查,如COPD或者替代或辅助治疗ICS。
脚注
利益冲突:B.D.霍布斯有没有透露。
利益冲突:K.G.Tantisira有没有透露。
支持声明:B.D.霍布斯是由美国国立卫生研究院K08 HL136928和帕克乙弗朗西斯研究机遇奖支持。公斤。Tantisira是由美国国立卫生研究院R01 HL127332和R01 HL129935的支持。本文资金的信息已交存交叉引用出资者注册。
- 收到2019年3月11日。
- 公认2019年3月13日。
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