文摘
3分钟匀速飞船测试(中国安防)被用来检查的影响tiotropium / olodaterol tiotropium相比,在减少活动与呼吸困难患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
这是一个随机、双盲、两年期交叉研究包括中度到重度COPD患者肺损伤、肺恶性通货膨胀在休息和马勒基线呼吸困难指数< 8。患者接受6周的tiotropium / olodaterol 5/5µg tiotropium 5µg三星期的洗脱期以随机的顺序。中国安防确定3分钟的速度为每一个病人,这样强烈的呼吸不适≥4(“比较严重”)修改Borg规模达到最后的3分钟完成中国安防。
6周后,有一个强度的减少呼吸困难(Borg呼吸困难评分)的最后3分钟中国安防从基线tiotropium(平均-0.968,95% CI 1.238−−0.698;n = 100)和tiotropium / olodaterol(意味着−1.325,95%可信区间1.594 - 1.056−−;n = 101)。减少呼吸困难与tiotropium / olodaterol显著更大与tiotropium(治疗不同−0.357,95%可信区间0.661 - 0.053−−;p = 0.0217)。
Tiotropium / olodaterol减少活动与呼吸困难超过Tiotropium气喘中度到重度COPD患者表现出肺恶性通货膨胀。
文摘
Tiotropium / olodaterol减少活动与呼吸困难与tiotropium在慢性阻塞性肺病http://ow.ly/MVyk30niV1o
介绍
呼吸困难在体力活动是一个杰出的和痛苦的症状的慢性阻塞性肺疾病(COPD)使病人避免日常活动,导致身体退化和降低生活质量1- - - - - -3]。虽然一些临床试验已证实,长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)改善活动与呼吸困难4- - - - - -6),目前还不清楚到什么程度的第二个长效支气管扩张剂进一步减少单独活动与呼吸困难而喇嘛(7]。这是一个有关的问题考虑到喇嘛/长效β2受体激动剂(腊八粥)治疗最初被视为首选疗法对慢性阻塞性肺疾病患者的全球倡议(黄金)成绩B和D慢性阻塞性肺病,和减少呼吸困难是慢性阻塞性肺病治疗的主要目标(8]。
相关的活动时呼吸困难可以测量病人的日常生活使用问卷如马勒基线呼吸困难指数(BDI) /过渡呼吸困难指数(TDI)或慢性呼吸道问卷。另外,活动与呼吸困难可能是使用标准化运动测试,测量在实验室环境中具有的优势使精确控制的活动,产生呼吸困难,一个重要的先决条件评估的变化与治疗呼吸困难。我们最近开发和验证了3分钟恒速飞船测试(中国安防),这是专门设计来评估干预措施减轻相关的活动是否在COPD患者呼吸困难(9,10]。在这个测试中,参与者走在预定的,外部强加的节奏3分钟,与呼吸困难评分测量结束时测试。重要的是,走路的节奏是个性化,这样呼吸困难的程度足够强烈的服从疗法在每个参与者生成。短,固定时间的测试意味着end-exercise(3分钟)数据点对大多数病人在临床试验中可用。3分钟的中国安防只需要少量的空间和最小的设备,使它相对容易执行。基于这些考虑,我们认为这个测试非常适合进一步调查是否喇嘛/腊八bronchodilation提供呼吸困难缓解与喇嘛单一疗法。
本研究的目的是检查的影响tiotropium / olodaterol tiotropium相比,在减少中国安防在COPD患者呼吸困难在3分钟展示肺恶性通货膨胀静止在日常活动和重要的呼吸困难。考虑到双重bronchodilation进一步改善呼气流量和休息恶性通货膨胀与单一疗法(7,11),我们建议tiotropium / olodaterol将提供进一步的呼吸困难缓解而tiotropium 3分钟期间中国安防。
方法
病人
40 - 75岁的患者有中度到重度的慢性阻塞性肺病(post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1预测)≥30%,< 80%),肺恶性通货膨胀在休息(功能余气量预测(FRC) > 120%)在日常活动和重要程度的呼吸困难(马勒BDI < 8)都包括在内。患者目前或过度吸烟者有吸烟史> 10久。患者被排除在外,如果他们有一个重大疾病除了慢性阻塞性肺病,目前诊断哮喘,前6周的恶化筛查或心肌梗死在6个月内。锻炼的患者禁忌(按建议欧洲呼吸学会(ERS)工作组标准化临床运动试验(188bet官网地址12])也被排除在外。
研究设计
这是一个多中心、随机、双盲、两年期交叉研究(ClinicalTrials.gov标识符NCT02853123:OTIVATO)的患者接受tiotropium / olodaterol 5/5µg每天一次,tiotropium 5µg一旦每天6周,以随机的顺序之间的三星期的洗脱期(图1)。这两种药物是每天一次通过Respimat吸入器(勃林格殷格翰集团国际殷格翰集团莱茵,德国)。病人在腊八和/或喇嘛从这些药物必须经过冲刷随机前至少3周。规定患者吸入糖皮质激素(女性)在研究持续治疗一个稳定剂在整个研究。患者接受联合ICS /腊八转向一个等价的ICS单一疗法。在研究期间患者评估不良事件。
病人被随机治疗序列使用交互式语音/ web反应系统。随机被堵住,这样比例的黄金阶段2和3例∼50%。
结果
主要终点是改变从基线到第6周呼吸困难,强度测量使用修改后的Borg规模的最后3分钟中国安防。
二级终端被改变从基线到第6周休息吸气能力,锻炼吸气量,1小时post-dose FEV1和用力肺活量(FVC)、和强度的呼吸困难(修改Borg规模)1、2和2.5分钟3分钟期间中国安防。
增量穿梭行走测试
在第一个筛选访问,增量航天飞机走测试(ISWT)对所有病人进行13]。ISWT不需要作为中国安防协议3分钟的一部分,但是被包括在研究提供一个衡量患者的步行能力基线达到顶峰。在该测试中,病人来回走十米级课程,速度由音频信号。
3分钟恒速飞船测试
中国安防在平面上执行3分钟,直走。病人来回走十米级课程,跟上的预录的音频信号和完成每个音频信号。他们被允许运行,如果必要的。
在第二个筛选访问,病人完成至少两个和三个3分钟中国安防以不同的速度(2.5,3.25,4、5或6公里·h−1),总是从4公里·h−1。这是确定最高速度,病人可以完成整个3分钟的测试,达到一个Borg呼吸不适等级≥4 10。如果病人没有完成全部3分钟4公里·h−1,选择较低的步行速度在接下来的3分钟中国安防(最少30分钟休息段时间后)。如果病人完成了全部3分钟4公里·h−1选择,更高的步行速度在未来中国安防和增长速度持续3分钟(6公里·h−1),即使一个Borg等级≥4月底达成3分钟,直到病人无法完成的全部3分钟测试(补充图S1)。在第三个筛选访问,中国安防进行3分钟在前面的访问速度选择;这个速度是用于所有后续测试。
之前、期间(在1、2和2.5分钟)和在运动结束时,患者选择这句话最能描述他们的呼吸强度不适和腿部不适,从“0或什么都没有(没有不适)”,“10或最大(最严重的不适你曾经经历或想象经历)”。口头呼吸困难的病人报告他们的强度调查员与他们一起步行3分钟期间中国安防,特别注意采取不妨碍病人和避免行走测试上的任何负面影响。可以找到更多的细节补充的方法。
中国安防进行3分钟后肺量测定法和2 h后剂量治疗诊所。
因为这是第一次中国安防是用于多中心试验3分钟,只有在运动测试网站经验参与这项研究。详细说明了,教练的水平测试实施和监控标准化测试在所有网站。
过渡呼吸困难指数
BDI管理在筛查和基线,TDI是管理在每个治疗周期前剂量和研究过程。
肺功能测试
迫使肺量测定法是由基线和1 h后的管理研究药物根据美国胸科学会(ATS) /人标准(14]。FEV最高1和FVC三演习结果在任何会议ATS /人标准选择。
在缓慢的呼吸量测定法操作空间,吸气量测量静止使用移动心肺运动器材(Spiropalm;而是大世界,意大利罗马)。至少有三个可再生的测量得到(最多五个测量执行)。均值的两个最高可接受的努力被用于分析。
生理指标
通风、潮汐卷和呼吸频率是连续记录3分钟期间中国安防使用相同的移动心肺运动器材的吸气量测量。心率和动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪也在测试记录。FRC在筛选访问使用恒定体积测量,变压的身体体积描记法按照ATS /人指南[15]。
分析
样本量102被要求检测区别tiotropium / olodaterol和tiotropium 0.5 Borg单位80%的力量和I型错误率为0.05(双面),假设标准偏差为1.776,根据之前的初步研究[10]。
中小终端进行分析使用限制最大重复度量模型基于可能性的混合效果,与治疗和内固定的效果,病人作为随机效应,期间基线和患者基线不。期基线pre-dose测量从每个周期的第一天,而患者基线是常数时间基线的平均每个病人。患者基线数据用于计算从基线。
所有随机的功效分析患者记录采取任何剂量的试验药物,和那些既有基线和任何可评价的post-baseline测量的主要终点。缺失的数据在给定的访问被可用的估算数据访问的患者;失踪的访问是通过统计模型。
所有计算假定值应考虑描述性分析的二次和进一步端点没有调整为这些比较多个测试完成。
应答进行了分析使用≥1点修改Borg改善呼吸困难评分作为响应的阈值(16]。
结果
病人
12的研究中心在比利时、加拿大、德国和荷兰。
总的来说,106名患者被随机。52例患者随机接受tiotropium然后tiotropium / olodaterol,与一个中断期间开始前冲刷tiotropium / olodaterol。54例患者随机接受tiotropium / olodaterol首先然后tiotropium;三个tiotropium / olodaterol期间停止和三个冲刷时期图2)。
病人的人口统计数据和基线特征所示表1。意味着post-bronchodilator FEV1在基线1.561 L(54.4%预测)和大多数病人(95.3%)接受慢性阻塞性肺病治疗之前报名学习。
在基线,意味着±sd距离走在ISWT 434.6±128.0米;这期间实现意味着±sd时间为429.4±82.9。均值±sd年底Borg规模呼吸不适ISWT为5.160±1.318。
中国安防是选定的速度为3分钟4公里·h−1在27.4%的患者中,5公里·h−1在48.1%的患者和6公里·h−1在17.9%的病人。这是2.5和3.25公里·h−1分别在1.9%和4.7%的患者。
患者基线意味着±se呼吸强度不适的最后3分钟中国安防为5.158±0.159 Borg单元(Borg得分5是“严重的”),虽然腿不舒服的强度为3.158±0.223 Borg单元(Borg得分3是“温和的”)。呼吸不适得分和吸气量相似的第一个治疗期,开始第二个治疗期(补充结果)。
主要终点
治疗6周后,气喘吁吁的强度下降(Borg呼吸困难评分)的最后3分钟中国安防与tiotropium(意味着−0.968,95%置信区间1.238 - 0.698−−)和tiotropium / olodaterol(意味着−1.325,95%置信区间1.594 - 1.056−−)与基线相比。这个更大的减少呼吸困难与tiotropium / olodaterol的强度与tiotropium统计学意义(治疗不同−0.357,95%可信区间0.661 - 0.053−−;p = 0.0217) (图3一)。
二次端点
强度的呼吸困难3分钟中国安防
呼吸困难与tiotropium 6周后的强度/ olodaterol和tiotropium跨度为中国安防所示3分钟图3 b;这两种药物显示基线的改进,显著改善观察tiotropium / olodaterol与tiotropium从2分钟直到测试结束时间点。
肺功能
均值±se预处理基线休息吸气量为2.312±0.072 L;治疗6周后休息吸气量有增加0.271±0.049 L tiotropium和更大的增加了0.489±0.049 L tiotropium / olodaterol(治疗的差异0.218 L, 95%置信区间0.121 - -0.314 L;p < 0.0001) (表2)。3周后所示结果补充表S2。
FEV1和FVC,测量1 h post-dose tiotropium / olodaterol也显著提高与tiotropium(治疗差异分别为0.155和0.201 L;p < 0.0001) (表2)。
TDI焦得分
从基线与tiotropium TDI分数提高0.581个单位(95% CI 0.031 - -1.132)和1.225 tiotropium / olodaterol单位(95% CI 0.680 - -1.770)。治疗之间的差异为0.643 (p = 0.0659)。
生理参数
通风和潮气量显著增加了tiotropium / olodaterol而tiotropium跨度为3分钟期间中国安防治疗6周后(p < 0.05,除了(时间点为潮汐卷)(图5)。最后3分钟中国安防,增加通风的1.732 L·分钟−1(95% CI 0.591 - -0.559 L·分钟−1)与tiotropium / olodaterol相比tiotropium和潮气量的增加0.073 L (95% CI 0.023 - -0.124升)。没有治疗呼吸频率之间的差异在中国安防(3分钟图5)。
不良事件
60名患者(57.1%)在tiotropium / olodaterol集团和50个病人(50.0%)tiotropium组的不良事件报告。报告严重不良事件的患者数量是小的两组(5 tiotropium / olodaterol期间和一个tiotropium期间)(补充表S3)。
讨论
目前的研究是第一次检查喇嘛/腊八治疗的影响(在本例中tiotropium / olodaterol)与喇嘛(tiotropium)呼吸困难在中国安防和第一个实现3分钟3分钟中国安防在一个多中心、国际审判。我们的研究结果支持假设的好处tiotropium / olodaterol tiotropium而言,改善肺功能,减少恶性通货膨胀导致相关的活动减少呼吸困难(见视频摘要补充材料)。
支气管扩张剂治疗都是有效改善呼吸困难时3分钟的中国安防,进一步研究显示tiotropium / olodaterol的好处与tiotropium患者肺恶性通货膨胀在休息的时候。治疗Borg呼吸困难评分差异是温和(0.357 Borg分数单位不同),低于1单位阈值,可能是被病人(即。临床意义)16,17),这可能是由于比较器在这项研究中没有安慰剂,但tiotropium有效治疗缓解呼吸困难(4]。然而,结果还表明,更多的病人达到减少呼吸困难的1点阈值与tiotropium / olodaterol比tiotropium,导致很多需要为一个额外的治疗(n = 7病人受益于tiotropium / olodaterol与tiotropium相比。需要治疗人数略优于另一个喇嘛/腊八组合报道与tiotropium中提升1点的TDI得分(n = 11)的数量需要治疗(18]。鉴于双支气管扩张剂的有利的安全性,我们建议一些需要治疗等临床结果(n = 7呼吸困难是临床相关19]。在图4,我们现在呼吸困难的个人数据的变化强度与治疗。有少数患者似乎与支气管扩张剂单一疗法比双bronchodilation做得更好。这个观察是与先前的研究一致20.,21]。例如,火灾调查人员(21]报道中度COPD患者的平均差TDI得分之间的双重bronchodilation和支气管扩张剂单一疗法为0.36 (95% CI 0.15−-0.87),这意味着一些病人tiotropium就好。同样,最近网络荟萃分析的双重bronchodilation锻炼耐力的影响慢性阻塞性肺病报告数据从几个人研究改进的地方锻炼可能会产生更大的宽容与支气管扩张剂单一疗法比双支气管扩张剂治疗(20.]。这些观察结果并不意味着患者更糟双重bronchodilation,而是翻译从肺功能改善临床结果(如。运动持续时间或呼吸困难)并不总是直截了当。问题bronchodilation级和通货紧缩的变化反应,问卷由病人的解释以及其他因素调节的影响bronchodilation感知呼吸困难和其他结果。
总的来说,我们的研究扩展了之前的发现,双重bronchodilation改善patient-reported呼吸困难与支气管扩张剂单药治疗相比,慢性阻塞性肺病(21- - - - - -23)通过提供添加的第一个演示的好处tiotropium / olodaterol支气管扩张剂单一疗法缓解活动与呼吸困难。独有的这个试验是使用3分钟的中国安防的运动刺激在测量标准化。
结果也与之前的研究一致,呼吸困难测量使用TDI [21,23]。在这些研究中,喇嘛/腊八提供好处大于喇嘛,但是双bronchodilation超过单一疗法的好处不一样大喇嘛和安慰剂之间的区别。在以前tiotropium / tiotropium olodaterol试验有累加效应和olodaterol TDI和圣乔治呼吸问卷应答率(24),但均值变化小于最小临床重要差异(23]。TDI数据在目前的审判也类似于先前发表,虽然治疗差异没有达到统计学意义,临床上重要的意思是改善> 1单位(16从基线与tiotropium / olodaterol只观察到。
我们的数据支持支气管扩张剂的作用改善COPD患者呼吸困难在活动过程中通过改善肺功能,减少恶性通货膨胀(1,7]。这允许病人锻炼时间有限的症状(2,4]。在先前的研究11),尤其是在另一个tiotropium / olodaterol运动试验(MORACTO) [7),已经很难区分喇嘛/腊八组合和单方活动与呼吸困难。本研究和MORACTO之间的不同的结果可以解释的研究设计。不同的运动测试使用(步行与骑自行车;有时间限制的与symptom-limited)和3分钟中国安防用于我们的试验是专门设计用于测量呼吸困难的变化。病人的人口也不同:在目前的研究中,一个气喘吁吁的信号需要(≥4单位规模在Borg)在中国安防在3分钟学习条目。
患者招募也有恶性通货膨胀在基线(FRC > 120%),也许是因为有一个更大的治疗差异比被发现在MORACTO吸气量(0.218与0.101 L)或8个临床试验的荟萃分析比较喇嘛/腊八喇嘛(20.]。120%的预测FRC阈值被选为符合定义之前使用在一些慢性阻塞性肺病运动研究(4,5,25]。也许最大的影响相关的活动呼吸困难可能会发现在基线患者的恶性通货膨胀。同样,一亚组病人选择FRC阈值确定后,更有可能提高运动耐力bronchodilation [26]。
吸气量的大量增加,间接测量的恶性通货膨胀,代表∼0.5 L减少FRC(假设只有微小的变化在肺活量支气管扩张剂治疗(27])。正如所料,和与以前的研究一致28FEV),也有改善1和FVC,增加通风受潮汐体积的增加在中国安防tiotropium / olodaterol 3分钟与tiotropium。值得注意的是,呼吸困难的强度减弱,尽管与tiotropium / olodaterol增加通风与tiotropium。这表明,额外的肺通货紧缩双重bronchodilation最终导致潮汐卷的更有利的定位的s形压力-容积关系轻松的呼吸系统。因此,随之而来的减少机械(弹性)加载和吸气肌肉功能的弱点和扩大吸气储备容量将减少吸气吸气肌肉神经驱动,呼吸道不适在慢性阻塞性肺病的重要来源25]。
呼吸模式的变化可能与改善气流,通气能力和吸气量的一个重要决定因素(10,29日,30.]。从生理的角度来看,这些增加的通风和潮汐卷可能有利于增加肺泡通气量。然而,减少呼吸困难与双重bronchodilation可能是更大的比目前的Borg报道呼吸困难评分被修正为增加通风。
这项研究表明,3分钟中国安防可以成功实现在多中心临床试验,和是一个敏感的喇嘛之间有足够的工具来检测不同呼吸困难/腊八和喇嘛。十分谨慎选择航天飞机的速度,让所有的病人完成全部3分钟至少在每个研究访问,同时引发“有点严重”呼吸困难(在Borg呼吸困难量表得分≥4)这将是适合治疗。基线结果表明,实现有意义的程度的呼吸困难3分钟的中国安防,病人之间的异质性。然而,有一些我们的研究的局限性。尽管采取的护理,一些符合入选标准的患者在筛选3分钟中国安防要么是无法完成3分钟测试基线测试期间或额定呼吸不适不到“有点严重”在访问结束时测试后确定最终的速度试验期间使用。这些患者仍在试验/协议。这可能是不可避免的日常变化在慢性阻塞性肺病患者的临床状态。航天飞机速度是劳动密集型的选择;未来的工作来确定一个适当的航天飞机速度根据病人特征可能是有价值的。此外,在3周的结果不一致的结果在6周(补充图S2)。这是一个令人惊讶的发现,目前尚不清楚是什么导致了这种差异。
以及这些临床结果,我们的研究提供了潜在的有用的信息3分钟中国安防,新颖的工具来评估劳力性呼吸困难,一个领域需要方法论的发展(31日]。使用3分钟的可行性的论证中国安防上下文中的多中心临床试验和响应性的干预措施可能对未来临床试验的设计有价值的评估各种疗法在呼吸困难的影响,一个关键的结果参数在慢性阻塞性肺病。
安全数据显示不良事件的患者比例略高tiotropium / olodaterol时期与tiotropium时期相比,但这是一个小人口和相对较短的试验。长期的大型安全数据库和较大的试验表明,没有区别tiotropium / olodaterol和tiotropium不良事件的患者的比例(32,33]。
总的来说,我们报告tiotropium结合olodaterol是比tiotropium单一疗法更有效减轻相关的活动在COPD患者呼吸困难和恶性通货膨胀。该研究提供了证据的使用双重bronchodilation在慢性阻塞性肺病,因为它提供了最好的优化在这种疾病呼吸困难地位的机会。
补充材料
确认
医疗援助,写作形式的准备和修改的手稿,勃林格殷格翰集团财务支持,并提供了克莱尔·斯科菲尔德(我公司媒体,曼彻斯特,英国),在作者的概念方向,基于作者的反馈。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov与标识符NCT02853123。以确保独立的临床研究结果的解释,勃林格殷格翰集团授予所有外部作者访问所有相关材料,包括participant-level临床研究数据,并根据需要相关材料由他们履行他们的角色和义务,作者根据国际标准。此外,临床研究文档(如。研究报告,研究协议,统计分析计划)和参与者发表之后的临床研究数据共享的主要手稿如果监管活动完成和其他标准/勃林格殷格翰集团政策透明度和出版的临床研究数据:https://trials.boehringer-ingelheim.com/transparency_policy.html。提供之前,文档将被检查,如果有必要,编辑和数据将会消除识别信息,保护研究参与者的个人数据和人员,并尊重研究对象的知情同意的边界。临床研究报告和相关临床文件可以请求通过这个链接:https://trials.boehringer-ingelheim.com/trial_results/clinical_submission_documents.html。所有这类请求将由文档分享协议。善意的,合格的科学和医学研究人员可能会请求访问消除识别信息,可以分析的参与者临床研究数据与相应的文档描述数据集的结构和内容。批准,由一个数据共享协议,数据共享在一个安全的数据访问系统有限段1年,这可能是扩展的要求。研究人员应该使用https://clinicalstudydatarequest.com要求对研究数据的访问。
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支持声明:本研究是由勃林格殷格翰的发言。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年8月14日。
- 接受2018年12月23日。
- 版权©2019人队
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