文摘
每当铜绿假单胞菌培养从囊性纤维化(CF)病人呼吸道,抗生素治疗的主要目标是根除。成功被定义为≥6个月负气道细菌文化。但是,我们怀疑铜绿假单胞菌坚持航空公司没有长期的临床检测。
298铜绿假单胞菌哥本哈根来华的CF患者,我们确定了80年完成铜绿假单胞菌监控记录和测量他们的最大值铜绿假单胞菌无根除时期(MEP)。隔离从72年患者全基因组测序(n = 567)和克隆类型。亲缘选择隔离是通过系统分析和研究表型多元建模。
69名(86%)患者表现出根除监测时期(2002 - 2018)。测序隔离架桥的议员42个病人,和相同的克隆类型持续18例(43%)患者的议员。根除失败患者平均更集中与抗生素治疗,但这可能与更严重的pre-MEP感染轨迹。42岁的患者,26日也有鼻窦手术;绝大多数(n = 15)显示议员毗邻手术,和只有五个坚持克隆类型。重要的是,结合phylogenetic-phenomic评价表明,坚持克隆类型重新崛起的结果相同的应变,而不是再次感染的环境,和类似的亲缘所展示的搭配上下呼吸道传播情况下样品。
总之,将近一半的CF患者应该根除并不真正清除原来的细菌根据omics-based监控。这个独特的群体持续感染可能会受益于定制的抗生素治疗。
文摘
80年的囊性纤维化患者,本研究利用组学和积极的文化历史铜绿假单胞菌表明菌株感染通常持续在漫长的假单胞菌无时间。作者建议使用基因组数据指标“根除”。https://bit.ly/2H318Ca
介绍
早期的积极体验和积极的抗生素治疗,已长时间囊性纤维化(CF)患者的生命,促进了临床结论在治疗时间轴的早期殖民细菌的数量可以从CF航空根除,因此延迟慢性感染发病(1- - - - - -3]。的发展铜绿假单胞菌CF患者肺部感染目前分为两个部分:1)间歇性殖民,在细菌物种不能从下一个痰培养样本后抗生素治疗;2)慢性感染,用连续的培养铜绿假单胞菌利兹(“标准”(4]),和/或增加抗体反应或mucoidity文化(“哥本哈根标准”)(5,6]。这些指导方针已经围绕避免慢性感染铜绿假单胞菌,历史上主要病原体在CF患者的肺7]。在哥本哈根CF中心,前线的方法来避免慢性感染二十多年一直在常规使用早期根除治疗(缺钱)、标准化治疗期主要由吸入粘菌素和口服环丙沙星,每一个新的积极的文化铜绿假单胞菌经过一段时间≥6个月铜绿假单胞菌消极的文化(1]。缺钱的方法已经被欧洲最佳实践指南中推荐囊性纤维化的社会,虽然没有具体的抗生素疗法已被推荐由于缺乏证据8,9]。而一些出版物指出,抗生素治疗应用于“早期铜绿假单胞菌根除感染”事实上已经达到66 - 80%的患者(2,10,11)和延迟慢性感染80% (1),这些合并根除菌株基因组学的评估。然而,集成病原体的基因和基因组学的CF诊所正在增长,提供了更高的分辨率动力学应变在患者等人群基因型流行在和病人之间10,12- - - - - -14],应变起源[15和多样化16- - - - - -18)和传输(7,10]。采用细菌全基因组测序(WGS)特别提供一个可靠的、定量的方法跟踪特定菌株的持久性和适应。
鉴于铜绿假单胞菌逃避治疗广泛的工具集,我们预计应变持久性CF患者普遍;然而,发病率和潜在的持久性机制还缺乏跟踪当前临床实践。本研究的目的是要放到有关临床细菌学与基因组和phenomics筛选数据记录1)进一步理解感染动力学和应变的持久性;和2)演示WGS-based工具的效用在日常保健和定义类型的感染。我们关注的是最长的假单胞菌无间隔在每个病人的文化记录(称为最大根除时期(MEP) > 0.5年),因为这代表了时期最适应治疗和最可能导致真正的应变根除。然后,我们比较紧张通过基因组和phenomic数据可用来评估应变的存在,坚持在欧洲议会议员,对治疗的反应和适应这些时期和不同气道环境。这项工作提供了一个重要的新评估真实应变的持久性,因此治疗效果在一个大的病人队列使用WGS-based工具,这说明了潜在治疗从一个omics-based角度重新设计。
方法
病人组和抽样
自1971年以来,所有丹麦CF患者之后大约每月在哥本哈根CF中心门诊Rigshospitalet(丹麦哥本哈根)临床状态、肺功能测试和下呼吸道分泌物(细菌学上的调查5,19,20.]。自2004年底以来,我们已经收集了所有最后续铜绿假单胞菌肺隔离从CF的儿童和年轻人在冰冻的生物。自2007年以来,所有铜绿假单胞菌分离培养从鼻窦手术样本也被存储21]。总的来说,气道的文化铜绿假单胞菌评估在这项研究来自近似月度样本,包括咯血,endolaryngeal吸入,支气管和/或鼻咽分泌物、鼻窦手术组织,脓和液体样品,细支气管灌洗或唾液。更多细节标准的文化方法和CF患者分类中心Rigshospitalet中描述补充的方法。通过数据库维护的临床微生物学系Rigshospitalet系统条目的气道细菌样本自2002年以来,我们有访问记录399年在哥本哈根CF CF患者治疗中心2002年1月至2018年12月。在研究期间,298人(75%)的399名患者有一个或多个铜绿假单胞菌阳性文化从他们的航空公司,我们专注于80年(27%)的298名患者,分为四组描述之后。进一步的细节在这选择基于采样频率和排除参数等因素进行了详细的补充方法(补充数据S1和S2)。当地伦理委员会在丹麦的首都地区(地区Hovedstaden)批准使用存储铜绿假单胞菌隔离(登记号h - 4 - 2015 - fsp和h - 19029688)和鼻窦手术过程(注册号h - a - 2008 - 141)。访问微生物和治疗记录的管理部门批准临床微生物学Rigshospitalet和丹麦病人安全机构(注册号31-1521-428),和所有的数据分析进行pseudonymised数据。
我们以后把四个嵌套的病人组分析(表1):
1)队列1 (C1):这组80例有完整、连续的记录铜绿假单胞菌文化与他们的第一个铜绿假单胞菌文化在研究期间收集的,即。在2002年1月和2018年7月之前。这些患者仍在连续护理Rigshospitalet CF中心在2018年底,我们因此完成铜绿假单胞菌感染历史在细菌学上的数据库。对于每一个病人,我们计算每段时期的长度诊所没有检测到任何的地方铜绿假单胞菌在气道文化(假单胞菌无间隔)。
2)组2 (C2):这组72例患者从C1至少有一个隔离全基因组测序。测序进行基因型检测的诊所或,23的病人,在474年2015年的一项研究纵向WGS铜绿假单胞菌隔离(17]。
3)组3 (C3):这组57例从C2的至少有一个实例假单胞菌无间隔持续> 6个月,根据哥本哈根CF中心资格作为一个真正的“根除期”。
4)群(C4):这组42例从C3足够数据集的排序分离(补充的方法)来评估早期应变是否继续在根除最长的时期,或议员。
感染状态的定义
自1974年以来,CF患者被定义为间歇性地从第一个积极的文化殖民铜绿假单胞菌直到慢性诊断根据哥本哈根定义或利兹标准(4- - - - - -6]。在这项研究中,当病人被定义为慢性感染铜绿假单胞菌在连续六个月痰培养样品和/或有升高或增加沉淀抗体铜绿假单胞菌和/或如果观察到细菌有黏液状的表型(5,6]。我们将根除时期定义为假单胞菌培养自由的间隔长度≥6个月,最长的议员持久根除期间所有患者显示至少一个根除。
病人的干预措施
哥本哈根CF中心遵循积极培养模型支持的治疗大约每月病人诊所访问。CF患者在哥本哈根CF中心接受邂逅了3周(2008年以前,这持续了3个月)的主要口服环丙沙星和nebulised粘菌素治疗铜绿假单胞菌隔离(一些患者接受环丙沙星和妥布霉素基于特定的敏感性)(1,22]。如果铜绿假单胞菌随后培养在接下来的6个月,静脉的2周(β-lactam +氨基糖苷类基于抗菌谱)启动后通过与吸入抗生素治疗,最好是粘菌素结合口服环丙沙星为3个月。如果铜绿假单胞菌没有检测到后6个月内消灭初期,下一个积极的文化被视为新的感染使用特点与环丙沙星和粘菌素除非抗生素敏感性测试支持使用替代治疗。鼻窦手术被认为是当病人有不连续的积极铜绿假单胞菌文化,肺功能下降,特定的抗体水平增加,肺移植发生前一年内,或者严重的鼻窦炎的症状表现出21]。
测序和基因分型
内部和外部都在研究期间进行测序。内部排序,DNEasy血液和组织工具包(试剂盒丹麦,哥本哈根,丹麦)被用来净化一夜之间的DNA(液体或在血琼脂平板)文化单一的殖民地。测序库构造使用Nextera XT上执行一个Illumina公司MiSeq使用v2 250×2包(Illumina公司、圣地亚哥、钙、美国)。外部排序是由华大基因研究院基因组学、欧洲(丹麦哥本哈根)DNBseq平台。新创组件对齐,克隆类型划分的基础上,> 000差单核苷酸多态性(snp)后组装对齐所述Marviget al。(17]。
统计数据
统计对比组进行使用未配对Wilcoxon-Mann-Whitney测试比较组意味着以成对的方式。所有的数据分析和建模是在R(进行版本3.4.0;www.r-project.org)。
原型分析
根除隔离相关时间在19个病人C4分析了关于他们的相似表型定义的“原型”中建立的原型模型Bartellet al。(24)使用443表型铜绿假单胞菌从我们年轻的哥本哈根CF群隔离。进行了深入的分析突出和特征明显克隆类型DK19 DK06 [17]。原型分析是一个多维统计建模方法的极值点multifeature数据集被定义为“原型”,对他们的相似性定义的所有样品原型。在这个分析中,我们评估五个表型性状(特性)已知适应在CF感染和可以被连续评估值(增长率,对抗生素环丙沙星和aztreonam,聚合和附着力)。我们称这些措施作为phenomics收集的数据集,因为他们在应变图书馆规模与基因组学数据集成通过造型。基于原型的评估相结合,将多维数据转化为新颖的见解系统性病原体的进化。这种方法被证明是有用的,因为预测原型匹配天真和适应进化状态。可视化预计单纯形(图1)允许同时评估每个样本的多个特征相对于原型和说明基于本地化的多项品质自适应轨迹发展克隆原型之间的类型。
结果
根除了文化
86% (n = 69/80, C1)的患者表现出一个根除时期(≥0.5年)他们的护理过程中至少有一次在2002年至2018年之间,包括八一个患者铜绿假单胞菌艾滋病患者的文化。对于每一个病人,我们评估之间最长的时期铜绿假单胞菌文化的监测期(图2一个,补充图S3),定义这个议员如果> 0.5年的长度。在这些患者至少有两个积极的铜绿假单胞菌文化中,我们观察到一个中等±sd议员为2.4±2.8年,最长持续14.8年。殖民时间一个议员的长度范围从0到12.2年(±中值sd时间议员1.6±3.0年;图2 b),表明仍有相当大的缓解治疗窗口铜绿假单胞菌对于许多患者在他们没有成功地消灭了铜绿假单胞菌文化。
根除了克隆持久性
根除时间理论上代表的总间隙感染病毒,尽管长时间没有积极的文化,压力依然存在于病人的呼吸道。为了跟踪应变的存在,72名患者至少有一个隔离测序(C2),导致96年的识别不同的菌株基因型(或“克隆类型”)。20这些克隆类型发生在多个病人,最丰富的是DK06, DK19, DK26, DK36 DK54(范围:6个月至9个病人)。补充图S4显示关闭基因测序分离株之间的关系从同一病人在开始和结束点的根除时期对于克隆类型感染多个患者,复发的支持相同的克隆这一毒株类型实际上是未被发现的持久性的特定于该病人的肺部。我们之后确定至少一个根除患者57期(C3),然后选择一组患者足够的数据(包括测序频率和殖民的时间间隔隔离测序)为进一步分析(表2,补充数据S1和S2)。C4的42个病人频繁分离序列,建立早期殖民菌株的基因型剖面和跨越他们的议员。
评估病人保留多久克隆类型议员,我们评估了post-MEP任何克隆类型出现复发前议员在C4的42例。最终,≥43% (n = 18)的患者显示相同的克隆类型坚持他们的议员(从0.5到3.6岁,中位数1.1年)。22名患者中克隆类型切换议员后,指示真正成功的消灭,范围从1.2到11.7年(平均2.8年)(补充图S3)。长度殖民前议员发生患者组之间没有显著差异,但有一个显著的区别意味着患者克隆类型的MEP持续的长度或交换(1.4与分别为4.1年;p = 2.2×10−5调整Wilcoxon) (图3一)。
持久性与病人的结果
在我们的监控期间,C4的七个病人被诊断为慢性感染。四个病人克隆类型坚持他们的议员,和最极端的例子是最初由克隆类型DK41殖民6.98年(包括2.41年的根除)在慢性感染的诊断。有趣的是,在我们的C4的分析,我们看到一个潜在的议员之间的联系和功能性内窥镜鼻窦手术(承认)结合注射。抗生素和粘菌素冲洗,常见的干预在哥本哈根中心CF患者间歇然而进步感染(25]。议员是相邻的承认多数患者26个(15)收到这干预,这与过去的研究表明承认减少积极文化(26]。我们把这些发现通过确定,这15个患者中只有五个克隆类型保存在承认和议员。
表型的持久与切换菌株
利用我们的遗传和表型进化研究病人的一个子集(24),我们比较了患者与坚持克隆类型内根除组评估其他潜在的这些群体之间的差异。图3 b说明了克隆类型转换的一个极端的例子,四个不同的克隆类型顺序殖民病人P2204然后根除的7.5年。隔离天真的表型资料展示(正常的增长速度,低的抗生素耐药性和低biofilm-linked特征)根据本地化天真的原型(A3和A5)附近。与这个“开关”病人,病人的“持续”图3 c显示了同一克隆基因和系统适应类型病人P1404超过7年。特质的隔离从“幼稚”原型A3转向典型的“适应”特征,适应缓慢的增长速度和增加耐环丙沙星在A1,然后缓慢增长和增加在A2 / A6的坚持。最后一组特征保持隔离跨越一个交代和顺向议员的1.7年。隔离跨越这个议员也更相似比偏离早期隔离(用¶)相似的特质剖面A4以及其他DK12隔离殖民不同病人(P2605)。这也适用对遗传适应包括系谱树(图3 cii)。在检查其他“持久化”病人来说,我们有开始和结束的特征数据隔离他们的议员,我们看到同样的相似性之间的遗传和表型性状分离弥合欧洲议会议员。最后总结,17个额外患者表型数据用于隔离取样根除的开始或结束期间,我们强调在原型模型补充图S5(显示隔离与病人的议员或根除最长期限我们特征数据)。这图强调的多样性自适应轨迹的菌株殖民不同病人符合我们之前的研究自适应轨迹(24];不同的自适应路径可能导致相同应变持久性。而“开始”隔离“开关”患者往往更天真的特质更多样的特征在“坚持”观察到患者(见的导游图1),开始隔离不显著与特定的集群,共享原型形象。
持久性与压力来源
应变的持久性和适应理论上认为是受到特定的环境影响,包括固有免疫功能等差异,外部差异,如个性化抗生素治疗,和空间差异的菌株在不同的地区可能本土化气道。例如,它已被认为鼻窦可能作为传染性的焦点,因此更多的适应铜绿假单胞菌可能多次从上到下航空公司(3,21,27]。这个断言已经调查主要在老年慢性感染患者(16,28]。在这个年轻的群体,我们没有看到任何证据的上呼吸道(UAW)和降低气道(法律)被隔离(图4一),支持美国航空的假说。每个克隆的类型,培养在UAW和法律(15种克隆在18例,其中三个共享克隆类型DK03 DK19和DK36),我们再次寻找聚类分离通过原型和系统发育分析。然而,我们没有能够识别特定的演化支或集群的UAW隔离法律隔离(相比图3 c4,补充图S4)。
提出了一个更极端的例子的环境差异的情况下病人的传播铜绿假单胞菌克隆类型,主要关注之前引入适当的感染控制(10,29日,30.]。我们评估了三种可能的直接传输情况下(0-29 snp不同,平均为10.2)和10个克隆类型出现在多个病人可能间接手段(54 - 504个snp不同,意思是211.5)。我们发现的惊人相似特征之间传播菌株显示遗传相似度,对DK06如图所示图4 b。患者没有明显的证据直接传播,从同一克隆菌株类型往往表型相似的(环境)(图3 c和4)。
持久性与病人治疗
CF患者的肺部环境可能是显著影响强烈的个性化抗生素治疗每个病人接受为了消灭细菌。使用临床治疗记录,我们检查的影响对患者坚持治疗与切换克隆类型对其议员(n = 42, C4)。我们评估目标的12个月的抗生素铜绿假单胞菌(阿米卡星、阿奇霉素、aztreonam、环丙沙星、头孢他啶、克拉霉素、粘菌素,imipenem, meropenem,氧氟沙星,哌拉西林/ tazobactam和妥布霉素)正在使用在42名患者中6个月内开始的欧洲议会议员;抗生素是由抗生素类(分组图5一个)。在一些病人,给定的抗生素使用的每个月的12个月内(6个月之前和之后的欧洲议会议员占的影响长期治疗根除时期的延续)。四类最常使用的氨基糖甙类、氟喹诺酮类原料药、大环内酯类和多粘菌素(相对数量的病人队列处理给定的抗生素类是由箱线图表示宽度图5一个),补充图S6表明,大多数患者接受联合治疗使用至少三个类在他们的议员。有趣的是,图5显示每个抗生素类的分布在“坚持”的使用患者通常是相似或高架与“开关”的患者相比,个月之间明显不同意味着使用氨基糖甙类和大环内酯类(通过Wilcoxon测试)。这个发现添加上下文,我们估计每个病人的年龄铜绿假单胞菌感染(图5 b)和估计的严重感染通过计算积极的一面铜绿假单胞菌文化从他们今年大约每月到医院看病之前他们的议员(图5 c)。患者在“坚持”的群体往往议员发生在感染期间,尽管每个队列的方式没有显著的不同。然而,有一个显著差异的平均阳性铜绿假单胞菌文化发生前一年的议员“坚持”与“开关”患者,支持“持久化”患者比“开关”患者更严重的感染。
讨论
我们利用细菌WGS在临床常规的实现在哥本哈根CF中心表明,近一半的患者在纵向感染人群感染相同的克隆类型根除之前和之后的最大时期,这应该代表真正根除的最可能的实例。通过组学方法和统计模型,我们观察到显著的系统发育和表型相似性根除隔离分开的长时期,在传输过程中感染利基和病人之间。我们看到一个显著差异与三个月的治疗类药物在“坚持”的病人与“开关”的病人;升高的治疗在“坚持”伴随着更多的病人铜绿假单胞菌阳性文化在“坚持”病人前议员建议更糟糕的感染,需要更多的抗生素达到议员,但仍然不会导致真正的消灭。我们的经验与WGS实现在诊所的重大影响,持续感染的有效监控和根除。我们支持积极的配对铜绿假单胞菌文化与组学数据记录病人感染的一种改进的理解轨迹,并推荐的评估研究的治疗功效,可能受益于改善,根除omics-based指标。
首先,我们的观察诊断慢性持续坚持独立的强调当前视图的缺点铜绿假单胞菌呼吸道感染CF (4,31日]。治疗兵团通常基于感染状态为“间歇性地殖民”或“慢性感染”4,10,31日]。在现实中,感染类型克隆在许多“间歇性地殖民”病人并没有根除。这是怀疑其他CF中心追踪感染细菌分离株的基因型通过茎序列输入(14),但WGS在识别提供了新的决议再次出现压力通过遗传相似度和其他适应隔离之前发现在病人(补充图S4)。我们估计43% (n = 18)的患者在我们最初nonchronic,年轻群体(C4)体验这种克隆持久性根除有时相当漫长的时期内,和改进的诊断方法应该强调这些病人可能受益于定制治疗诊所。我们的工作表明,例如,鼻窦手术可能是一种有效的方式开始一段冗长的根除和减少复发率克隆类型,和一个omics-based根除的评估与有益的抗生素治疗可能尤为突出方案只逃避之前积极的文化研究方法没有区别。
目前,我们观察到,许多患者持续克隆类型已经有更多的抗生素治疗的时间表议员(图5一个)。这意想不到的趋势可以解释为密集抗生素疗法实际上是适得其反,但可替代的解释。我们推测,这种治疗差异可以部分解释的时机与坚持欧洲议会议员与切换克隆类型。第一次之间的平均时间铜绿假单胞菌和欧洲议会议员每年大约是短“开关”的病人与“坚持”病人(2.07与2.92年,C4),虽然差异没有统计学意义(图5 b)。这些“持久化”再感染史的患者可能经历重治疗菌株适应了和坚持,而真正的根除是可能更容易“开关”的患者更少的适应压力。还有一个积极的平均数的显著差异铜绿假单胞菌文化之间“存在”和“开关”病人在今年之前他们的议员,“坚持”患者显示更频繁的积极的文化,导致额外的抗生素治疗指南课程/ CF中心(图5 c)。最终,我们的研究结果支持这样的设想追踪感染的年龄铜绿假单胞菌文化和克隆类型发生率复发的预测应变评估治疗的持久性和模式。有效性将依赖于临床抽样频率和能力进行综合排序病人细菌分离鉴定克隆发病率最早可能的日期。我们承认,虽然这是成为可行的实现在丹麦诊所,它可能需要进步在家庭取样和分析其他治疗环境。根除的更大规模的研究结果相似的持续时间和时间配合我们omics-centered方法有望提供答案,1)这种方法的实用程序在定制治疗策略支持根除和2)数据的范围需要实现这种方法感染监测。
我们的分析的遗传和表型相似性隔离根除跨越时间和空间分离是著名的我们也有观察到明显的自适应轨迹在其他持续感染。在这里,我们表明,全美汽车工人联合会和法律不是独立的实体与不同的亚种。我们强调共享坚持工会和法律类似细菌的数量在类似的时间,这可能最终使大多数病人的诊断感染关注无关紧要。然而,感染菌株能够持续和适应在病人的航空公司在很大程度上在这些早期殖民,和特定的克隆类型的持久性的可能性从它第一次出现在实验室文化应该纳入治疗的决定。我们之前发现细菌生长速率和耐环丙沙星在最初的2-3-year阶段迅速适应后第一个殖民(24]。系统的重新崛起和表型类似隔离根除后长时间在这项研究中添加了一个新的视角对我们之前的工作,作为克隆类型仍然存在,但可能接受有限的适应生存在一个不活动的“持续程序”状态(32]。然而,承认同样的改编菌株可以出站后根除对准确估算其暴露于抗生素很重要。这项研究强调了治疗的风险可能低估宽容、阻力和持久性对这些病人。
需要注意的是,这项研究的发现是受几个因素的影响。首先,我们群的年轻患者不能咳出痰容易所以我们可能低估了真实的存在铜绿假单胞菌通过积极的文化。此外,我们不解决其它CF病原体的潜在影响铜绿假单胞菌间隙。可能还可以根除后之前分离相关基因作出适应隔离病人已经从病人的生活环境获得≥6个月之后真正的根除,但这种反对克隆持久性似乎不太可能年轻同居之外的兄弟姐妹感染同样的压力。此外,监控的再现以前的能力适应omics-based应变的方法仍然是有关治疗这些病人和他们的设计。关于我们的隔离相似性研究通过原型分析,我们建立这些模型使用在体外五个表型的筛选(增长率,对抗生素环丙沙星和aztreonam,聚集和粘附),但进一步的表型也可能接受适应在肺部。我们目前提供详细的例子,这种方法的潜力(图3和4),而不是一个宽广的光谱分析原型与议员们联系在一起;初步证据显示他们可能很不同(补充图S5)。我们认为目前的工作作为一个基本的监测研究,我们可以扩大我们的理解的细菌适应复杂环境的CF肺以及改善我们的精密医学CF诊所通过综合WGS和组学分析。我们设想一个治疗方法,持久性和适应殖民应变是追踪的功能基因和表型标记每个病人,个性化和应变相同的克隆类型后再发一个根除的时期很快就会比之前的隔离检查的适应程度和任何小说的特征。这些数据可以通知一个新的抗生素方案设计而不是重复之前的方案并没有阻止了菌株的持久性。我们最终的目标是利用组学数据是可行的一个诊所获得和支持更结构化和以证据为基础的方法来治疗特定的感染情况下如间歇培养持久的压力。
我们的研究结果支持细菌基因组数据的集中在评估根除感染和实现应变在CF航空公司。临床医生提供一个积极的铜绿假单胞菌文化很大的时期铜绿假单胞菌负样本(包括多个年长度)应该考虑先前的可能性同样对待,可能重新出现了适应应变与假设一个新的感性品系殖民了航空公司。我们的研究结果对更新的定义很重要铜绿假单胞菌呼吸道感染、CF患者的诊断和治疗方案。
补充材料
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确认
我们感谢Katja Bloksted,乌拉Rydahl约翰森,赫勒Nordbjerg安徒生,莎拉布问题上,卡米拉Thranow, Pia彼得,邦妮霍斯特埃氏,彼得森Mette和Rakel网Schiøtt系的临床微生物学Rigshospitalet,哥本哈根,丹麦,优秀的技术援助。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:香港约翰森收集所有的细菌分离和导致了概念和研究设计一起J.A.巴特尔,L.M.大梁和美国Molin。m .鉴于此,t·普雷斯勒的席位提供临床资料。正当Bartell L.M.大梁,R.L. Marvig, Molin和香港约翰森导致数据的分析和解释。J.A.巴特尔,L.M.大梁和香港约翰森起草手稿评论作者手稿之前提交和批准了最终版本。
利益冲突:正当Bartell报告从囊性纤维化基金会资助(批准号BARTEL18F0),在进行这项研究的。
利益冲突:L.M.大梁没有披露。
利益冲突:R.L. Marvig报告从丹麦国家研究基金会资助(批准号126),在进行这项研究的。
利益冲突:m . Skov没有披露。
利益冲突:t·普雷斯勒的席位没有披露。
利益冲突:美国Molin报告从囊性纤维化基金会赠款(格兰特MOLIN18G0),在进行这项研究的。
利益冲突:香港约翰森没有披露。
诺和诺德基金会支持声明:支持香港作为临床研究津贴约翰森。Rigshospitalet Rammebevilling 2015 - 17 (R88-A3537) Lundbeckfonden (r167 - 2013 - 15229),侦破Frie Forskningsrad fs (dff - 4183 - 00051), RegionH Rammebevilling (R144-A5287),诺和诺德基金会(NNF15OC0017444和NNF18OC0052776)和Savværksejer Jeppe朱尔og Hustru Ovita朱尔纪念基金支持香港约翰森。囊性纤维化基金会支持正当巴特尔博士后奖学金(BARTEL18F0)。诺和诺德基金会支持Molin和J.A.巴特尔。R.L. Marvig是丹麦国家研究基金(批准号126)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年3月1日。
- 接受2020年10月9日。
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