抽象的
对于潜在原因得到最佳治疗的晚期疾病患者,舍曲林是否能缓解慢性呼吸困难的症状?
223名慢性呼吸困难(改进的医学研究委员会呼吸速度≥2)的参与者在潜在原因的最佳治疗(S)被随机化1:1至肉甲腺嘌呤25-100mg(超过9天滴定)或安慰剂4周。主要结果是在100mm视觉模拟规模上从基线提高当前呼吸腹部强度> 15%的比例。
舍曲林治疗26-28天呼吸困难和其他呼吸困难的比例与安慰剂相似(OR 1.00, 95% CI 0.71-1.40)。舍曲林组的生活质量在4周内比安慰剂组改善的可能性更高(OR 0.21, 95% CI 0.01-0.41;p = 0.044)。在表现状态、焦虑和抑郁或存活率方面没有观察到差异。两组不良事件发生率相似。
舍曲林与安慰剂相比,在缓解该患者人群慢性呼吸困难的症状方面似乎没有任何益处。
抽象的
慢性呼吸困难会在晚年带来痛苦。在这种情况下,滴定舍曲林在4周的充分有力、多位点、双盲、随机对照试验中具有与安慰剂相似的益处和危害。http://ow.ly/iWtH30mcMYK
介绍
呼吸困难是一种不舒服的呼吸感觉,无论诊断如何,近50%的人在生命的最后一年都会经历这种感觉[1- - - - - -3.].它是病人及其照顾者身心痛苦的根源[4].
慢性呼吸困难的主要治疗方法是治疗潜在的原因。尽管如此,许多人仍有高度症状[5].全身阿片类药物(口服和非口服)可减少呼吸困难[6,7].迄今为止,没有其他药理学干预被证明是有益的。尽管广泛使用,但苯二氮卓类药物的荟萃分析没有净利润[8].爆炸的呋塞米和全身抗抑郁药正在探索[9,10].
选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是耐受性良好的抗抑郁药物。早期研究表明,它们可能会减少慢性呼吸困难,即使是那些没有抑郁的人。其潜在机制是抗焦虑作用。舍曲林,一种SSRI类药物,对慢性呼吸困难有潜在益处,耐受性良好[11]并使用一线作为抗抑郁药。两个非粗糙的试验研究和案例系列报告了由于最佳治疗的慢性阻塞性肺疾病(COPD)慢性呼吸困难的人的血鼠12.5-100mg的益处[12- - - - - -14].另一项研究在一项小型双盲研究中招募了帕罗西汀(另一种SSRI)治疗长达19周的COPD和抑郁症患者。人们在圣乔治呼吸问卷得分中经历了有临床意义的改善[15].在另一项小型随机试验中,帕罗西汀对COPD患者进行了12周的治疗,在情绪功能和慢性呼吸问卷(CRQ)的掌握领域均有显著改善[16].这些数据支持需要一个充分有力的研究。
本研究的目的是评估舍曲林对慢性呼吸困难强度的影响,尽管对潜在原因进行了最佳治疗。次要目的是确定舍曲林对生活质量和日常生活活动的影响,及其利弊。无效假设是舍曲林和安慰剂对于慢性呼吸困难没有区别。
材料和方法
研究设计
这项双盲、剂量递增、平行臂、多部位、随机、安慰剂对照、适应性研究是按照国际协调良好临床实践会议(International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice)进行的[17,18],并于www.anzctr.org.au.(ACTRN 12610000464066)。
适应性设计是一项盲的II/III期研究,其中II期研究未未盲(已证明可接受性和可行性),直接转入III期研究。因此,II期数据被纳入主要分析。
参与者是从澳大利亚各地的姑息治疗、肿瘤学、呼吸医学和心脏病科的10个住院和门诊服务人员中招募的。他们的主要家庭照顾者也被邀请参加。
研究人群
年龄≥18岁的潜在参与者符合条件;被诊断为慢性呼吸困难,其潜在病因已得到专家治疗医生的最大限度治疗;在改良医学研究委员会(mMRC)呼吸困难量表中得分≥2分[19];上一周呼吸困难的稳定用药情况(“按需”用药除外);预期寿命≥2个月;能读英语。
如果潜在参与者之前对舍曲林有不良反应,则不合格;严重肝损伤、消化道出血或呼吸衰竭;血清钠<128 mmol·L−1;不受控制的癫痫发作;呼吸抑郁症;过去一周的呼吸或心脏事件;严重抑郁症(医院焦虑和抑郁症评分(患有)抑郁症副船舶> 16);用任何增加血清素综合征风险的药物治疗;或怀孕或母乳喂养。
干预
积极研究组为每日1粒口服舍曲林胶囊(1-3 ~ 25 mg / d;4-6天每天50毫克;然后每天100毫克)。如果当前剂量不能耐受,则允许反滴定至下一个最低剂量。在完成前28天(主要终点)后,参与者可以继续使用盲臂长达6个月。在研究结束时,剂量被滴定下来,每3天将剂量减半。
控制
使用外观相同的胶囊作为安慰剂。
两支手臂都被允许在任何24小时内“根据需要”服用最多8剂2.5 mg即时释放口服吗啡溶液。
采用基线HADS焦虑亚量表(0-10:轻到中度;11-21:中度至重度)和低洼(0-10和11-16)分四层[20.],每个地盘四个街区内。药剂师根据提供的表格将参与者分配到下一个可用的代码,分发外观相同的舍曲林或安慰剂。病房药剂师、调查人员、治疗临床医生、参与者和护理人员始终对治疗分配保持盲目。
在研究来访时(第0、9和29天),实验室措施和澳大利亚改进的Karnofsky性能状态(AKPS) [21收集数据。受试者完成CRQ呼吸困难亚量表[22欧洲癌症研究和治疗组织核心生活质量问卷(QLQ)-C15-Pal [23]及照顾者生活质素指数-癌症[24),有20.]和气喘吁吁的描述符[25].参与者每天完成两次日记(第0、7、14、21、26、27和28天),以记录当前的呼吸强度、不愉快和最糟糕的呼吸,使用0- 100毫米视觉模拟评分(VAS)和4点李克特评分,以及修改后的医学研究委员会(mMRC) (表格1)呼吸困难量表[17].参与者可以选择继续盲治疗5个月(总共6个月的治疗)。
测量
主要结果测量是26、27和28天内早晨和晚上呼吸强度VAS评分的平均值。次要终点包括治疗暴露;呼吸困难(平均、最严重和前24小时缓解,现在0-100 mm VAS不适);焦虑和抑郁的反应;COPD患者和非COPD患者的反应,按mMRC水平划分反应;根据需要使用口服即时释放吗啡溶液;生活质量;CRQ(气喘,疲劳,精通);功能状态;焦虑和抑郁; survival; harms; global impression of change; and choice to enter the extension phase.
统计分析
在以往的药物干预缓解慢性呼吸困难症状的研究中,应答率一直很高[26].一种新疗法要被认为具有临床意义,必须比安慰剂有实质性的净效益。根据共识,舍曲林的预期反应率被设定为41%,而安慰剂组的预期反应率为20%。每组75个完整参与者的样本量提供了>80%的力量,双臂之间的双尾型1错误率为0.05。考虑到预期的人员流失,计划招募240名参与者。
分析是以意向治疗的基础进行的。评估安全性和审查权力计算的临时盲化分析由独立数据安全监测委员会在50%完成研究后进行的独立数据安全监测委员会进行[17].
在初级分析中,假设缺失值是随机缺失的,并使用多个imputation,抽取100个样本。采用马尔可夫链蒙特卡罗方法计算间歇缺失数据。其余单调缺失数据采用逐步序贯贝叶斯回归。
对于主要终点,以地层和治疗组作为预测变量,使用logistic回归模型的Wald type 3卡方比较两组间实现>15%呼吸困难减少的比例。分析了>8.9 mm VAS比基线的绝对下降[27,28].使用带有重复测量的纵向混合模型(MMRM)来评估时间和组间的交互作用,以第1-28天的终点作为因变量,基线值作为协变量,地层、天数、治疗组和治疗组逐日的交互作用作为固定效应,参与者作为随机效应。采用复合对称方差-协方差矩阵。使用多变量回归模型建立临床相关反应预测因子。
使用对响应速率的逻辑回归(使用多个归纳数据),MMRM用于随时间测量的连续端点(使用原始数据),以及协方差分析(ANCOVA)的MMRM进行比较连续的终点。层层被列入所有统计模型中的一个因素,其中斯特拉塔是中心的组合,有次码分数和参与盲化的试点研究。使用统计判断合并低频层。
所有分析均使用SAS版本9.4(美国SAS研究所,Cary, NC)进行。
该研究得到了相关人类研究伦理委员会的批准(NSW癌症研究所2010C/02/120和威尔士亲王医院13/ 327hrec /13/POWH/785)。所有参与者都提供了书面的知情同意。研究报告符合CONSORT(综合报告试验标准)指引[29,30.].
结果
研究人群
249人接受了筛查,其中223人是随机抽取的(图1).治疗组在人口统计学和基线临床特征(包括呼吸困难评分)方面保持平衡(表2.).在基线23(10.3%)中,223中有223个具有数据缺失,其筛选数据被使用。第26-28天缺少的数据(93(41.7%)的223人)被拖累。
均值±sd舍曲林的治疗暴露时间为38.5±66.9天,安慰剂为55.0±96.8天。第9天(滴定结束),65名参与者服用舍曲林100 mg, 10名服用50 mg, 2名服用25 mg。对于安慰剂,分别有91名、5名和2名参与者服用了相应的“剂量”。
二次结果
在任何呼吸困难的测量中,>比基线变化15%的参与者的比例在组间没有观察到差异(图2).没有亚组显示任何反应(COPD患者和非COPD患者,mMRC评分为2与3或4或HADS分量表。
在28天的研究期间,参与者服用了相同剂量的即时释放口服吗啡溶液。舍曲林组26-28天的平均每日剂量降低了0.37 (95% CI - 0.78-0.04, p=0.080)。
舍曲林组的平均总体生活质量评分有更大的改善(第0-28天:0.21,95% CI 0.01-0.41;(p = 0.044)23和(第26-28天:0.64,95% CI 0.21-1.07;p = 0.003)。在EORTC-QLQ-15中舍曲林的疼痛域评分较低[23[- 8, 95% ci−14 -−2;p = 0.015;图2).对于CRQ,舍曲林组在三个有利于舍曲林的区域有一致的获益方向:呼吸困难(0.36,95% CI−0.07-0.80;p = 0.098);疲劳(0.32,95% CI−0.03-0.66;p = 0.070);精通度(0.38,95% CI 0.00-0.77;(p = 0.051)22].
在研究结束时,72名舍曲林组的26名(36.1%)和75名安慰剂组的31名(41.3%)感到明显改善(p=0.6587)。少数人认为长期服用舍曲林(18.6%,安慰剂26.3%)有足够的益处,更少的人参加了盲法扩展研究(舍曲林17.3%,安慰剂16.3%;不重要的)。(试点研究的参与者没有选择扩展研究)[18].
在功能状态、焦虑和抑郁得分方面没有差异。使用二氧化碳、mMRC、CCI、HADS焦虑、抢救药物使用和AKPS的基线值作为呼吸急促反应的预测因子(≥8.9 mm变化),只有一个显著相关:Charlson共病指数越高,仅在前24小时VAS平均呼吸困难的缓解可能性越大(p=0.041),与其他预后因素(0.028)相关。
舍曲林组有30例死亡,安慰剂组有20例死亡。中位生存期相似(舍曲林184天,95% CI 96-216天,安慰剂167天,95% CI 117未达到)。
讨论
对于在该多路径随机对照试验中经历最佳治疗的参与者的慢性呼吸困难的慢性呼吸困难,没有观察到净损益。这种对比具有非常有限的以前的证据表明潜在的利益[12- - - - - -14].在这项研究中,随机分组是根据抑郁和焦虑的潜在严重程度分层的,大多数参与者(每组近80%)没有或只有极少的焦虑或抑郁特征(表2.).
这些结果与一项研究一致,该研究发现SSRIs在治疗癌症相关的呼吸困难方面没有效果[14].正在对米氮平的适应症进行评估的2期BETTER-B研究的结果值得期待(EudraCT 2015-006064-11)。
舍曲林在总体生活质量、疼痛、按需立即释放吗啡溶液和CRQ亚量表更少的剂量方面有潜在的好处。任何差异,如果是真的,都是很小的,没有临床意义。这些信号在解释时应谨慎,因为需要对大量次要端点进行多次测试。对受试者进行盲法选择或继续进行扩展研究的测量,没有反映出舍曲林的净效益。
掌握是H由H中的地标研究中的积极结果igginsonet al。[31]为慢性呼吸困难提供综合姑息和呼吸护理支持服务。这对症状研究的理想终点提出了质疑,即幸福感和控制感是积极的结果,但症状评分没有变化。例如,人们可能会在同样程度的呼吸困难时努力工作(因此没有更好的症状控制),但能够更有效地发挥功能。
舍曲林注册用于治疗社交焦虑症[12].最大的慢性呼吸困难的双盲药理学随机对照试验评估了丁螺环酮,一种抗焦虑药物[32].对于接受化疗的慢性呼吸困难患者的研究结果是非常负面的。焦虑在慢性呼吸困难中的作用还没有很好的定义,注意到连续的100个癌症和呼吸困难患者的病例系列发现,其中一个患者焦虑是唯一的原因[33].未来的研究需要区分急性和慢性呼吸困难的焦虑水平。
目前研究中的大多数参与者都没有高水平的焦虑或抑郁症。鉴于焦虑水平较高的人类相对较少的人,可能存在在该亚组中进一步研究的情况。
迄今为止,缓解慢性呼吸困难的最佳质量证据仍是吗啡[6,7],对呼吸抑制潜在的罕见但灾难性副作用的担忧正在慢慢减轻,主要是因为有证据表明,定期、低剂量、缓释吗啡(可使药物峰值浓度最小化)似乎与稳定状态下的这种效应无关[6,7,34,35].
该研究的局限性包括人类研究伦理委员会的要求,即立即释放的口服吗啡解决方案,潜在的所有参与者,潜在的掩蔽益处,并归因于研究药物的危害。没有终点评估功能的变化,例如加速度。Frail人员的研究持续时间相对较长,因此完成率低于参与者。
目前的研究结果不支持舍曲林用于慢性呼吸困难的对症治疗,本研究也没有确定任何亚组用于进一步研究,这些亚组使用基线临床人口学数据有潜在益处的信号。
脚注
本研究注册于www.anzctr.org.au.标识符编号ACTRN 12610000464066。数据可从真正的研究人员要求。
利益冲突:D.C. Currow从Mundipharma获得了不受限制的研究资助,是赫尔辛基制药公司咨询委员会的无薪成员,曾为Mayne Pharma提供咨询,并从它们获得了知识产权付款。他是专家治疗学的付费顾问。
利益冲突:M. Ekström没有什么可披露的。
利益冲突:S. Louw报告了在研究进行期间,缓和医疗临床研究合作组织统计咨询的个人费用。
利益冲突:J.希尔没有什么可披露的。
利益冲突:B. Fazekas无需披露。
利益冲突:K.克拉克没有什么可披露的。
利益冲突:下午戴维森没有什么可以披露的。
利益冲突:C. McDonald报告葛兰素史克和诺华的个人演讲费用,辉瑞的顾问委员会工作的个人费用,以及Menarini直接支付给医院的演讲费用,在提交的工作之外。
利益冲突:D. Sajkov没有什么可披露的。
利益冲突:麦卡弗里没有什么可披露的。
利益冲突:M. Doogue没有什么可透露的。
利益冲突:阿伯内西没什么可透露的。
利益冲突:M. Agar没有什么可透露的。
支持声明:该研究由澳大利亚政府联邦卫生部认为国家姑息治疗计划和国家健康和医学研究委员会项目拨款GNT1010065支持,并由弗林德斯大学赞助。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了2018年5月24日。
- 接受2018年10月3日。
- 版权©2019人队