摘要
肺动脉高压的诊断、预后、治疗和展望http://ow.ly/8MHN30mGtqs
自1973年以来,世界肺动脉高压研讨会(WSPH)通过多个工作组的努力,总结了这一领域的科学进展和未来需求,每个工作组都侧重于肺动脉高压的不同方面[1]。第六届WSPH由124名专家组成,分为13个工作组,于2017年1月开始工作,并于2018年2月27日至3月1日在法国尼斯向1376名与会者提出了他们的共识意见。第6届WSPH增加了一个新成立的致力于病人观点的工作组,包括世界各地病人协会的代表。
工作组在第六届世界保护动物协会会议后继续开展工作,将全体会议期间与会者的意见纳入《自然》杂志本期出版的13份手稿中188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志。在过去,出版程序是在每次世界专题讨论会后进行的,包括编辑和盲法的同行审查和修订,现在已对这些程序进行了修改,以提高这些最新文章的质量和及时性。每个专题小组的手稿中包含的关键点,代表了肺血管科学领域当前的成就和未来研究的起点,总结如下。
病理及病理生物学专责小组总结了在细胞及分子基础方面的最新成果,以及与不同形式的PH有关的肺血管重构的病理学研究[2]。原稿报告了新的见解,具体的肺血管病变,包括丛状病变,复杂的病变和静脉和静脉病变。讨论了近年来在细胞异常方面的研究进展,如肺血管内皮功能障碍、肺动脉平滑肌细胞和外膜成纤维细胞的聚集、先天性和适应性免疫系统的失调等。最后,多种分子机制的探索和考虑作为新兴的治疗靶点,可能构成未来临床研究的理论基础。
遗传学和基因组学工作组估计,约25-30%诊断为特发性肺动脉高压的患者有孟德尔遗传病因,应归类为遗传性肺动脉高压[3.]。这篇文章报道了突变和疾病之间的联系,以及影响疾病外显率的因素。还讨论了遗传咨询和检测、健康突变携带者的管理以及心理社会考虑和生殖选择。DNA测序技术的进步可能会促进大规模的基因组研究,并可能导致疾病的分子分类。这可能有助于发现新药的新靶点,扩大我们的治疗选择。
右心室和肺循环病理生理工作队重新研究了心肺单元(包括右心室和肺血管系统)的病理生理描述,以改善临床资料的解释[4]。对超声心动图或磁共振成像获得的右心血流动力学数据及右心室成像数据有更好的了解。挑衅性测试,如运动和液体负荷的处理,并需要额外的结果研究,以澄清的临床相关性的“异常”反应概述。最后,对右心室衰竭病理生物学的最新研究进行了更新,包括压力负荷过重的右心室的分子适应的关键通路。
第六届WSPH会议最重要(也是最具争议)的建议之一是血液动力学定义和临床分类专责小组的建议,重新考虑血液动力学对PH的定义[5]。根据正常受试者的数据,正常平均肺动脉压(mPAP)约为14.0±3.3 mmHg [6]。高于该平均值的两个标准偏差表明,mPAP >20 mmHg是肺动脉压异常的阈值(高于97.5百分位)。然而,这一水平的mPAP不足以定义肺血管疾病,因为它可能是由于心输出量增加或肺动脉楔压(PAWP)。因此,工作组建议将肺血管阻力(PVR)≥3wu纳入与mPAP >20 mmHg相关的毛细血管前PH值的定义中,而与病因无关。未来的试验应该评估肺动脉高压(PAH)药物(目前批准的依据是mPAP≥25 mmHg)对年龄在21 - 24 mmHg的mPAP患者的疗效和吴PVR≥3。由于数据有限,工作组拒绝确定一个临床有用的运动PH值定义,而是鼓励进行更多的结果研究。简化了PH的临床分类,保持了传统的五组结构。一种名为“多环芳烃对钙通道阻滞剂的长期反应”的新实体被引入到第一组。
PH诊断专责小组修订了诊断算法,为疑似PH患者在转介至专家中心之前及之后的诊断提供了一套系统的方法[7]。此外,对于高风险或复杂的患者,以及伴有混杂共病的患者,建议加快转诊。更新的筛选程序的无症状患者与条件相关的高PH患病率已经提出,并审查了目前的诊断工具和新兴的诊断技术。
多环芳烃患者的临床风险分层和药物治疗专责小组已就这些课题提供了所有现有数据的更新资料[8]。强调了风险分层、初始治疗策略和后续治疗升级之间的密切关系,并以此为基础,采用多参数风险分层方法评估疾病严重程度的治疗策略。临床、运动、右心室功能、血流动力学参数和生物标志物结合起来,根据预期的1年死亡率确定低、中、高危状态。综合治疗算法提供了初始治疗策略的概述,包括单药治疗(少数患者)和双或三药联合治疗。如果在有组织的随访评估中没有达到低风险状态(被认为是治疗目标),则需要进一步的治疗升级。
工作组在右心室援助和肺移植提供了一个全面的重症监护方法PH值和右侧心脏衰竭患者,包括治疗因素导致或造成心脏衰竭,小心液体管理和策略来减少右心室后负荷和改善心脏功能(9]。体外膜氧合应考虑在肺移植的候选人(桥到移植),或偶尔,在病人可逆的原因右心衰(桥到恢复)。对于晚期疾病患者,肺移植仍然是一个重要的治疗选择。尽管接受了最大限度的多环芳烃治疗,当患者仍处于中等或高危类别时,应将他们转到移植中心。在有经验的中心,肺移植后一年的存活率现在超过90%。
多环芳烃临床试验设计和新疗法工作组回顾了过去20年在临床试验设计和终点方面取得的进展,强调了国际专家、行业和监管机构之间的重要合作[10]。新的药物靶点已被提出和总结,包括遗传学、表观遗传学、DNA损伤、生长因子、代谢、炎症和免疫调节、雌激素信号、氧化和低氧应激、血清素和体液调节。另外还讨论了肺动脉去神经化和干细胞治疗。工作队还处理了今后多环芳烃临床试验面临的挑战,并概述了第1、2和3期注册研究的特点。
研究左心疾病引起的PH值的专责小组已就不同类型的左心疾病引起的PH值提出新的定义标准[11]。在考虑PH的一般定义的改变后[5],提出的LHD中PH的血流动力学定义为:1)离体后PH: PAWP >15 mmHg, mPAP >20 mmHg, PVR <3 WU;2)毛细管前、后联合PH: PAWP >15 mmHg, mPAP >20 mmHg, PVR≥3 WU。强调了保留左心室射血分数的心力衰竭特发性多环芳烃和PH的鉴别诊断的重要性。检测前PH-LHD的概率评分可能有助于鉴别诊断。多环芳烃与心血管危险因素的命名法应优先于其他命名法,以解释它们的共存,而不建议这些危险因素是事实上的肺血管疾病的病因。也讨论了挑衅性试验如液体负荷和运动的诊断相关性,以及其临床意义的不确定性。最后,由于在PH-LHD中使用多环芳烃疗法的多中心随机试验没有显示出益处,并引起了安全方面的担忧,因此,在PH-LHD中,工作组仍然不推荐使用多环芳烃疗法。
由慢性肺病引致的PH值专责小组指出,PH值经常令各种慢性肺病(CLD-PH)病人的病程复杂化[12]。CLD-PH始终与功能能力下降、生活质量下降、需氧量增加和死亡风险增加相关。讨论了不同的病因,并与生理和影像学评估相结合的血流动力学特征进行了比较。还提供了更新的定义和CLD-PH的严重程度分级。已批准的多环芳烃药物在CLD-PH患者中的风险-收益比已被深入研究。虽然由于目前缺乏有效的证据和面临严重的安全问题,这种疗法不能被认可,但强烈鼓励在这一领域的未来研究。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压专责小组(CTEPH)概述了这一迅速发展领域的最新诊断和治疗模式[13]。新的慢性血栓栓塞性疾病(CTED)的特征是与CTEPH相似的症状和灌注缺陷,但没有静止时的PH。CTEPH治疗建议还不能应用于CTED,因为还需要更多的前瞻性研究。数字减影肺动脉造影被认为是描述CTEPH血管形态的黄金标准,但它正受到非侵入性方法的挑战。计算机体层摄影术是目前广泛使用的可操作性评估。肺动脉内膜切除术(Pulmonary endarterectomy, PEA)是首选的治疗方法,患者的可操作性应由包括PEA外科医生、PH专家、球囊肺血管成形术(balloon Pulmonary angioplasty, BPA)介入医师和放射科医师在内的多学科专家组成的CTEPH小组进行评估。双酚a是一种新兴的非手术病人的治疗方法,需要专门训练专门的介入医师。CTEPH小组的专业水平应根据中心实施的程序数量和结果结果进行评估。医学治疗对改善症状和血流动力学有辅助作用。
儿科PH值工作小组已修订了这一特定领域的若干方面[14]。PH的定义与新提出的成人PH的定义一致[5]。将心导管作为多环芳烃的诊断方式和血流动力学评估,包括急性血管反应性测试,都得到了讨论。为了突出儿科疾病的各个方面,并在现有分类的核心范围内更好地处理儿科PH的具体特征,对成人和儿童的常见临床分类进行了整合和修改。儿科PH的几个特征,包括新生儿多环芳烃的突出,特别是在早产儿和发育性肺病患者以及儿科多环芳烃的新遗传原因中,都得到了强调。尽管在这一人群中使用pah靶向治疗的临床试验数据仍然缺乏,但新出现的数据正在改善对儿童目标导向治疗的合适靶点的识别。这些数据可能会改善未来的临床试验设计,以提高儿科多环芳烃的治疗效果。还讨论了具体的儿童多环芳烃的介入治疗,包括Potts分流术。
一个新成立的专责小组[15]。尽管最近患者在PH领域的参与有所进展,但患者调查显示,在这方面还可以做更多的工作。已经概述了与健康相关的生活质量的相关性,并且特定的问卷使用可以改善直接的临床护理。应向患者提供进入经认证的专家中心的机会,这些中心提供多学科方法,包括叙述医学、共同决策、姑息治疗和参与教育。此外,还强调了患者协会在支持患者和护理人员、为获得最佳护理和治疗进行游说、为临床试验和注册提供投入以及关注患者视角方面的作用。
脚注
利益冲突:N. Galie报告来自Actelion、拜耳、葛兰素史克和辉瑞的资助和个人费用,以及来自MSD的个人费用。
利益冲突:V.V. McLaughlin报告研究期间Actelion、Acceleron、Arena和Bayer的资助和个人费用,Caremark和United Therapeutics的个人费用,以及Gilead和Sonovie的资助。
利益冲突:L. Rubin在研究期间向Actelion、Arena、Bellerophon、SoniVie和Roivant报告个人费用。
利益冲突:G. Simonneau报告来自Actelion制药公司、拜耳医疗保健公司、默克公司和葛兰素史克公司的赠款、个人费用和非财务支持。
- 收到了2018年11月10日。
- 接受2018年11月13日。
- 版权©2019人队
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