摘要
人们对慢性阻塞性肺病(COPD)的起源越来越感兴趣,因为据设想,预防工作和治疗可以改变其临床病程。早期COPD的概念并不新鲜,但鉴于新的人群数据、最近的细胞和分子进展以及临床试验的见解,它最近重新引起了人们的兴趣。迄今为止,关于早期COPD性质的知识仍存在许多空白,主要是因为COPD一直被认为是老年人的疾病,很少关注危险个体在发展为临床明显的COPD之前肺部发生的病理改变。今后的研究应注重发现COPD的早期病理表现,以预防其在易感人群中的进展。在这篇综述中,我们旨在从流行病学、细胞和临床角度总结早期COPD的已知情况。
摘要
据设想,COPD的预防工作和治疗可以改变其临床病程http://ow.ly/KlfX30m98cF
介绍
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种异质性、常见、可预防和可治疗的疾病,其特征是由于气道和/或肺泡异常引起的持续呼吸道症状和气流限制,通常是由于大量接触有毒颗粒或气体引起的。这一概念意味着我们期望在特定年龄的患者中发现这种疾病,此时病理生理变化已经确定,这限制了我们修改其自然史的能力。然而,慢性阻塞性肺病的发病机制可能开始得更早,甚至在出生前,因为被动吸烟在子宫内与成年COPD风险增加有关,与儿童、青少年或成年期主动和被动吸烟暴露无关[1]。此外,儿童期呼吸功能受损的个体成年后肺功能下降的风险增加[2]。因此,在界定什么是早期COPD之前,必须克服许多挑战[3.]。目前的定义没有帮助。例如,Martinez等.[1]将早期COPD定义为长期吸烟者(≥10包年),年龄<50岁并伴有以下任何一种异常。1) 1 s内用力呼气量(FEV1)/强迫肺活量(FVC)低于正常下限;2)计算机断层扫描(CT)相容异常(气道异常和/或肺气肿);3) FEV1下降(每年≥60毫升)。遗憾的是,在历史队列和当前患者中,影像学和连续肺功能测量通常是不可用的。
显而易见的是,早期疾病并不意味着轻度疾病(表1).任何疾病的严重程度都与目标器官的功能损害程度有关,在慢性阻塞性肺病的情况下,严重程度传统上由气流限制的程度决定,主要是FEV1[4],或通过表达呼吸损害和预后的综合指标,如BODE(身体质量指数、气流阻塞、呼吸困难和运动能力)[5]和ADO(年龄、呼吸困难和梗阻)[6]指数,以及其他[7]。“早期”的定义与“晚期”疾病以疾病第一次诊断或研究的时间为参考点。因此,早期和晚期并不一定反映疾病的实时病程。到目前为止,COPD的严重程度表明肺功能的丧失,而早期则与时间尺度有关,并且两者在同一个体中可能/可能不一致。部分困惑在于,目前尚不可能将近期发病的轻度COPD与尚未发展到更严重疾病阶段的早发型COPD区分开来[8]。一些证据表明,大多数全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD) I期患者没有发展为临床重要的慢性阻塞性肺疾病,即使他们是长期吸烟者[9]。此外,GOLD I期患者在呼吸症状和运动能力方面与肺功能正常的吸烟者表现出相似的特征。相比之下,其他研究表明,肺功能在早期阶段的下降要比在疾病的晚期快得多,主要是在有症状的患者中[10]。最近的长期队列研究表明,大多数患者没有进展到疾病的最晚期,尽管轻度梗阻的存在容易使FEV下降得更快1.l安吉等.[11],显示低基线肺功能和快速下降的结合,定义为年平均损失≥40 mL FEV1,与只有一种或没有这些特征的受试者相比,会导致更大的COPD发展风险;这在Lovelace队列中被独立复制[12]。
这篇综述文章来自PubMed的搜索和相关文章的参考文献,英文发表的搜索词为“COPD”、“肺气肿”、“慢性支气管炎”、“早期起源”、“肺发育”、“幼儿暴露”、“低出生体重”、“宫内生长迟缓”、“发育迟缓”和“胎儿生长限制”。
早期COPD流行病学
目前没有关于近期发病的COPD影响的信息,因此数据必须从已知的轻度COPD中推断出来。在西班牙,EPISCAN(西班牙慢性阻塞性肺病流行病学研究)对慢性阻塞性肺病患病率的研究证实,轻度慢性阻塞性肺病占所有确诊为慢性阻塞性肺病患者的56%,尽管73%的慢性阻塞性肺病患者仍未确诊[13]。在这项研究中,50岁以下的吸烟者或戒烟者COPD的全球患病率为4.1% (95% CI 2.9-5.4%)。其他研究也得出了类似的数据[14]。全球疾病负担(GBD)研究通过从多项研究中推断数据,确定了各国50岁以下人群COPD患病率存在很大的地理异质性;巴布亚新几内亚(4.99%)和阿拉伯联合酋长国(4.35%)的男性患病率最高,巴布亚新几内亚(6.16%)和台湾(6.01%)的女性患病率最高(图1) [15]。
以亚洲阻塞性肺病防治网络为例[16]、阻塞性肺病的负担(粗体)[14]及GBD [15]的研究表明,所有COPD流行病学估计值在国际和国内都存在很大的异质性。令人感兴趣的是,BOLD最近表明,在BOLD站点,即使根据吸烟史进行了调整,全国COPD死亡率与肺功能限制而非梗阻的相关性更强,特别是在年龄<60岁的人群中[17],因此将发育迟缓与肺发育、早期COPD和限制联系起来。
这种普遍的诊断不足,加上缺乏关于疾病进展风险的信息,使得很难预测疾病的真正影响。然而,轻症COPD患者与无症状患者相比,需要更多的医疗保健,消耗更多的卫生资源[18]。
最初,流行病学专家为了统一起见,并未将轻度COPD纳入疾病的流行病学定义中[19]。早期COPD的定义部分取决于吸烟史,并暗示在没有气流阻塞的情况下发生解剖学变化。
世界范围内COPD发病方式的差异可能反映了吸烟的流行程度的不同,这与慢性咳嗽和痰密切相关,但也与肺发育过程中不同的相互作用的其他暴露相结合(图2) [20.]、年龄及性别分布[21]。总的来说,这些数据表明,成年早期吸烟与肺功能下降有很强的相关性,并意味着易感吸烟者在30多岁至40多岁时暴露在烟雾中仅8-10包年即可检测到吸烟的影响。重要的是,早期COPD定义并不排除既往哮喘,最近有报道称哮喘是发生固定气流阻塞的重要危险因素。在欧洲共同体呼吸健康调查(ECRHS)研究中,在平均年龄为37岁的COPD患者中,有26%的人观察到早发型哮喘,这表明与未诊断为哮喘的患者相比,成人气道阻塞的风险增加了20倍[22]。
青少年吸烟可降低肺功能峰值值[23]。在“臭名昭著的”Fletcher和Peto曲线的近似值中,BODE队列表明,<55岁的临床COPD患者可能具有类似的严重程度分布(图3)和FEV1年龄为> ~ 65岁患者的下降轨迹(图4) [24]。尽管早期不良暴露很常见,但其对成年COPD的确切贡献尚不清楚,值得探索,但不应被视为早期COPD的操作定义的排除因素。
儿童发育迟缓是指身高低于参考生长曲线上第5百分位的年龄,影响着世界上很大比例的青年。它衡量儿童的营养状况,是某一特定区域或地区特定人口中营养不良或其他与营养有关的疾病流行情况的重要指标。发育迟缓对肺发育和最终COPD的影响尚不清楚。将全球儿童需求与成人呼吸流行病学相结合,可能有助于我们进一步了解早期COPD趋势的决定因素。
成年早期肺功能迅速下降的其他因素包括CT扫描上的肺气肿[25],肺部对一氧化碳的扩散能力较低(DLCO) [26],吸气/呼气CT扫描发现气体滞留[27]或气道高反应性[28]。然而,FEV的个体变异有很大一部分1下降可以用常规测量的临床变量(年龄、体重、吸烟负担、等) (29]。
病理学和分子意义
从组织学和分子证据来看,慢性阻塞性肺病在几十年里缓慢发展,小气道狭窄和消失,导致肺功能下降[30.,31]。由于(几乎)所有吸烟者的肺部都发生炎症,只有少数易感吸烟者的远端气道发生顺序的、典型的变化,导致肺功能加速丧失[32]。微型CT的引入表明,当肺气肿病变大到足以在胸部多层CT扫描上显示时,终支细支气管的破坏已得到证实[33]。重要的是,最近的一项研究表明,早期COPD的特点是在观察到肺功能下降之前,即使没有肺气肿性破坏,终末和过渡性细支气管的破坏和丧失,而幸存的气道有狭窄的管腔和厚壁[34]。这一发现具有重要的临床意义,因为一些针对严重COPD的大型临床试验可能已经失败,因为它们是在已经患有“不可逆疾病”的患者中启动的,其特征是实质破坏和大量终末期和过渡性细支气管的重塑(表2).
香烟烟雾的另一个早期影响是气道基底细胞的表观遗传重编程、重塑和增生,这些细胞是纤毛细胞和分泌细胞的干/祖细胞,是肺宿主防御的中心,最初没有炎症细胞浸润[35]。来自COPD吸烟者的小气道上皮基底/祖细胞,以及在较小程度上来自非COPD吸烟者的小气道上皮基底/祖细胞,其再生完全分化上皮的能力受到限制[36- - - - - -38]。在COPD中,气道基础祖细胞数量、自我更新和多能性的减少与肺功能受损有关,并可能识别出代表COPD早期诊断前阶段的人群[39]。
对于早期COPD中先天免疫系统和适应性免疫系统的激活和扩散的初始步骤知之甚少。最初的假设是先天性免疫炎症驱动慢性阻塞性肺病的轻度阶段,而在更晚期的慢性阻塞性肺病中,适应性T和b细胞反应占主导地位。这个概念现在受到了质疑。先天和适应性免疫反应的参与可能不是连续的[40],但也可能在生命早期同时发生,因为除了积极吸烟外,个人对几种因素的易感性,如空气污染、母亲吸烟、哮喘和儿童感染,决定了气流阻塞在幼年时的发展[41]。慢性阻塞性肺病细支气管和肺泡组织中观察到的破坏性重塑过程与巨噬细胞、CD4和CD8细胞和b细胞的浸润有关,并与疾病进展时第三淋巴样器官形成的增加有关[42],表明先天免疫系统和适应性免疫系统在COPD发病和发展的整个过程中同时起作用。此外,树突状细胞是先天性免疫反应和适应性免疫反应之间的桥梁,并在COPD发病早期到晚期的两个病理过程中都发挥了关键作用(表3) [43]。
对自身抗原的外周耐受性丧失是肺气肿吸烟者肺实质破坏的另一个重要早期事件[44]。经常吸烟的肺气肿患者在戒烟后很长一段时间内外周血中仍存在自反应性t细胞,而t细胞活化的程度与肺功能的丧失有关[45]。肺成分的自动抗原,如弹性蛋白,出现在异常的肺发育或异常的组织修复过程。活跃吸烟者对自身抗原的细胞因子反应增加,肺气肿进展率更高。这可能会诱导宿主反应,阻止25岁前肺正常最大流量的流入和流出,因此是早期COPD发展的危险因素。调节性t细胞(Treg)是CD4细胞的子集+具有免疫调节功能的t细胞,抑制自身免疫和抑制炎症。与无COPD的吸烟者相比,COPD吸烟者的肺实质和支气管肺泡灌洗液中treg的丢失[46,47]。此外,在COPD中,treg高度抑制,T效应细胞表达耗尽表型,免疫检查点轴调节异常导致急性感染导致T细胞过度炎症,这可能是T细胞功能障碍的另一个原因。重要的是,高抑制Tregs的频率与COPD患者的肺功能有直接关系(表3) [48]。
在肺气肿为主的COPD患者的实质和大小气道中发现b细胞数量增加,或聚集或分散在淋巴滤泡中[49- - - - - -51]。一项转录组学研究报告了伴有高分辨率ct定义的肺气肿的COPD患者中b细胞相关基因的富集,而慢性支气管炎患者中没有[52]。然而,迄今为止,b细胞和淋巴样滤泡的存在被认为是COPD发病的晚期事件,缺乏将b细胞的存在与COPD早期发病联系起来的研究。先天免疫淋巴细胞(ILCs)已在人类肺组织中检测到[53]。ilc的特定亚群可提供强大的先天免疫刺激,以促进Th1反应并激活CD4、CD8和b细胞,而不需要抗原提呈[54]。有趣的是,COPD的出现与早期潜在致病微生物对支气管树的定植有关,而微生物多样性的下降与肺气肿性肺破坏有关[55]。因此,如果ILCs刺激在疾病早期诱导了特定的Th1对微生物抗原的反应,就可以解释一些吸烟者发展为早期COPD的易感性。此外,这表明肺微生物组对COPD的发病和进展有直接影响(表3).迟钝的先天和/或适应性免疫系统有助于慢性阻塞性肺病复发感染。COPD肺泡巨噬细胞的吞噬功能受损链球菌引起的肺炎以及摄取调理细菌的选择性缺陷,但这些缺陷主要与COPD加重频率相关[56]。相反,早期感染(如。呼吸道合胞病毒)增加了吸烟或接触生物质的易感性,直接导致慢性阻塞性肺病的早期发病。因此,尚不清楚先天/适应性免疫系统发育和功能的原发性缺陷是否先于慢性阻塞性肺病的微生物定植、感染和炎症过程的发展,或者反之亦然(表3).
一个悬而未决的重要问题是,为什么一些吸烟者在很小的时候就患上了慢性阻塞性肺病,而另一些人却患上了肺癌。有趣的是,与老年COPD GOLD I-II期患者相比,年轻的GOLD III-IV期COPD患者肺癌发病率较低[57,58一种假设是,吸烟等有害刺激对免疫系统的功能失调激活成为一把双刃剑:在某些个体中,免疫系统过度激活,从而导致COPD的严重阶段、肺气肿性破坏和自身免疫。在其他情况下,免疫逃逸机制占主导地位[59],以逃避COPD,从而促进癌症的发展。试图改变COPD进展的抗炎疗法也可能抑制我们身体系统的关键保护功能,因此应该谨慎对待。
遗传因素可能有助于年轻人COPD的发展,但关于其在早期COPD中的确切作用的知识仍然存在差距。端粒长度与吸烟包年之间存在剂量依赖关系[60]。此外,吸烟会改变线粒体结构和功能,尤其是气道上皮细胞的线粒体结构和功能[61- - - - - -63]。然而,随着COPD持续气流限制特征的发展,并不总是FEV加速下降的结果1,但可能是由于儿童时期肺部发育异常所致,对于早年罹患慢性阻塞性肺病的人来说,衰老并不总是致病机制[64]。
临床意义
诊断为近期发病的慢性阻塞性肺病
根据GOLD,肺活量测定被认为是诊断COPD的基本工具[4]。然而,尽管根据GOLD是“正常”的,但吸烟者的肺活量正常但很低DLCO罹患COPD并气流受阻的风险很大[24]。
迄今为止,还没有其他已知的疾病标志物可以预测近期发病的COPD患者将进展到更严重/更差的疾病预后。ECLIPSE (COPD纵向评估以确定预测替代终点)研究确定了肺功能加速丧失的患者亚组[65],这可以被认为是活动的间接标志。同样,症状增加或频繁加重[18,66可以被认为是活动的间接标志。
因此,在新近发病的COPD患者中,寻找疾病活动的体征尤为重要。因此,我们对近期发病的COPD概念提出了一个战略观点(表1).
新近发病的COPD的预防和治疗
在导致慢性阻塞性肺病的众多原因中,吸烟是迄今为止最重要的。戒烟是预防COPD发展的主要干预措施。如及早戒烟,可减少呼吸道疾病和慢性阻塞性肺病的发生率[67]。有几项研究表明,在COPD严重程度较轻的阶段进行干预可对疾病的发展产生影响(表4),尽管这些阶段都不符合早期COPD的定义。肺健康研究显示,在轻度和中度COPD (FEV)患者中,强化戒烟计划与5年肺功能改善相关1(> 50%)68]。最近在COPD GOLD I和II期患者中使用噻托溴铵的临床试验与安慰剂显示FEV有适度改善1下降(69]。其他临床试验事后分析集中于GOLD II期患者,如隆(了解噻托溴安对功能的潜在长期影响)[70],或TORCH(走向慢性阻塞性肺病健康革命)[71]也证明了药理学干预对肺功能和加重的显著影响。此外,在UPLIFT对年龄<50岁的COPD患者的二次分析表明,药物干预对肺功能和症状的影响[72]。
COPD作为一种炎症性疾病的概念导致了对抗炎药物治疗的探索。然而,所有这些都未能改变疾病的自然病程。欧洲慢性阻塞性肺疾病呼吸系统研究[73],未能证明布地奈德对支气管扩张剂后FEV患者有益处1>50%预测和FEV1/FVC <70%者继续吸烟。同样,哥本哈根城市心脏研究[74]、肺部健康研究II [75]和ISOLDE(欧洲吸入类固醇治疗阻塞性肺病)试验[76]并没有显示出吸入皮质类固醇对FEV下降速度的有益影响1在轻中度疾病患者中
未来的调查
疾病进展的决定因素仍然未知,应努力从早期阶段了解导致疾病活动的主要因素。哮喘和COPD的作用重叠[77,78],以及COPD表达和进展的潜在种族差异[79]是尚未开垦的领域,需要对早期COPD进行新的研究。
为了研究年轻COPD患者的队列,一些试验正在进行中,如英国肺基金会早期COPD发展研究(ClinicalTrials.gov)NCT03480347)或西班牙青年COPD发病和进展的决定因素(早期COPD)的研究(ClinicalTrials.gov标识符)NCT02352220).从治疗角度来看,COPD早期甚至无气流受限症状患者的治疗效果尚不清楚。吲达卡特罗/糖洛溴铵的临床试验与有症状的FEV吸烟者服用安慰剂1/FVC >0.70目前正在招募患者(RETHINC:为肺试验合作重新定义早期COPD治疗;ClinicalTrials.gov标识符NCT02867761).最后,早期COPD与合并症发展之间的相互作用需要从临床和生物学角度进行研究。
与本综述的主题相反,正如我们有晚发性哮喘一样,我们也可能在年龄≥80岁的个体中有晚发性COPD,在许多国家,这个年龄接近男女的中位寿命[80];因此,这种现象与早发性稳定期和早发性进行性COPD的对比可能是进一步探索的概念。
结论
慢性阻塞性肺病一直被认为是老年人的疾病,很少有人关注年轻个体慢性阻塞性肺病的临床和病理特征。目前的证据表明,早期COPD与较差的临床结果相关,因此有理由认为,COPD的早期发现、诊断和维持治疗,以及戒烟和运动,可能有助于提供最佳的COPD症状控制、疾病进展和预后。
脚注
“COPD的争议:如何推动该领域向前发展?”系列文章的第3篇D.D. Sin编辑
本系列以前的文章:第1篇:金V,亚伦SD。什么是慢性阻塞性肺病加重?当前的定义、缺陷、挑战和改进的机会。呼吸呼吸J2018;52: 1801261。2号:Washko GR, Parraga G. COPD生物标志物和表型:通过精确成像获得更好结果的机会。呼吸呼吸J2018;52: 1801570。
利益冲突:索里亚诺(J.B. Soriano)宣布,他在2011年和2012年分别从GSK和Chiesi获得了制药公司的资助通过CIMERA,他的前家乡机构,并从2014年至今从林德通过公主大学医院;并在2011-2017年期间参加由:Almirall、阿斯利康、勃林格殷格翰、CHEST、Chiesi、ERS、GEBRO、Grifols、GSK、林德、脂药、蒙迪制药、诺华、辉瑞、RiRL、罗维、山德士、SEPAR和武田赞助的演讲活动、咨询委员会和顾问。
利益冲突:F. Polverino没有什么可透露的。
利益冲突:B.G. Cosio报告来自阿斯利康的个人费用,来自勃林格-殷格翰的资助和个人费用,来自诺华的资助和个人费用,来自Chiesi的资助和个人费用,来自Rovi的个人费用,来自Menarini的资助和来自Esteve的个人费用,在提交的工作之外。
- 收到了2018年7月31日。
- 接受2018年10月3日。
- 版权所有©ERS 2018