抽象的
最近,该国际工作组报告了支气管激发试验的一般考虑因素和乙酰甲胆碱激发试验(一种“直接”气道激发试验)的性能。在此,工作组提供了病理生理学的最新描述以及进行间接激发试验的方法。由于间接激发试验通过激活与哮喘相关的内源性途径触发气道狭窄,因此间接激发试验往往对哮喘具有特异性,并揭示了许多有关哮喘生物学的信息,但在检测气道高反应性方面可能不如直接试验敏感。我们为高呼吸激发试验的实施和解释提供了建议,如干空气运动激发试验和为气道狭窄提供单一强烈刺激的正常呼吸自愿性高呼吸。本技术标准将建议扩展到其他间接试验,如高渗盐水、甘露醇和腺苷激发试验,这些试验是增量试验,但仍保留其他间接激发试验的特征。通过直接和间接测试评估气道高反应性是了解和监测气道功能以及描述潜在哮喘表型以指导治疗的有价值的工具。这些测试应该结合哮喘的临床特征来解释。
抽象的
这个国际工作组最近报告了“直接”支气管激发试验的一般考虑。在本文件中,工作队提供了关于病理生理学和"间接"挑战试验的实施的最新建议。http://ow.ly/FR1K30m99Ef
介绍
支气管扩张检验试验测量当气道用直接作用刺激如甲素刺激诸如甲素的直接作用刺激,或间接地通过诱导炎症或神经元细胞的激活而间接的物理或药理学刺激来诱导气流阻塞的倾斜(图1).这种间接气道高反应性(AHR)的测量作为哮喘的诊断试验是有价值的,可以用来理解哮喘的潜在病理生理学和作为治疗指南。在首个支气管激发试验技术标准中,我们描述了支气管激发试验的一般考虑,并更新了使用气雾剂甲胆碱进行直接支气管激发试验的方法[1]. 这里,我们描述了间接挑战测试的基础以及进行这些测试最常用的方法。
从广义上讲,直接刺激试验如methacholine对检测哮喘是敏感的,但对哮喘不是完全特异的,因为患有其他气道疾病的受试者可能有直接AHR。在目前有症状的患者中,甲胆碱激发试验阴性高度提示诊断为哮喘以外的疾病;然而,在没有直接AHR的情况下,也有间接AHR存在的罕见情况。相反,间接挑战测试通过气道中存在的细胞产生介质来发挥作用,提供了参与哮喘病理生理学机制的评估。因此,间接检测对哮喘的特异性更强,但在检测AHR和支持在适当的临床环境下诊断哮喘时,通常不如直接检测的敏感性(图2) [2-4.].因此,间接挑战试验可用于了解哮喘的潜在病症,以及哮喘的特异性表现,例如过敏原或运动诱导的反应,而具有甲素的直接攻击试验是一种敏感性测试,作为AHR的更通用指标。这可能不具体对哮喘。间接AHR的原型临床表现是响应运动挑战的支气管混合物的发展,一种称为运动诱导的支气管细胞(EIB)的临床病症[5.-7.].在这方面,EIB的严重程度与直接AHR(如methacholine挑战)的措施之间存在很大的不一致。常见的情况是,哮喘患者没有EIB,但确实有AHR,但在某些情况下,有足够的不一致,受试者与负的methacholine挑战有EIB。
一些间接挑战测试具有触发严重支气管的可能性,因为挑战试验是用单个强刺激的支气管刺激进行,与甲素攻击相反,从低初始起始剂量以分级方式进行。在本技术标准中,我们审查了间接挑战测试的病理生理基础,以及进行几种最常见的测试的方法。最初讨论了使用单一强度高苯(Eucapnic自愿Hyperpnoea(EVH)的挑战测试,然后讨论了患者挑战试验的方法,然后包括高渗盐水,甘露醇和腺苷攻击。特异性过敏原挑战,也是间接AHR的一种形式,主要用于专门中心的研究工具,简要讨论;该工作组审查的最近报告提供了特定过敏原挑战的详细描述[8.].
方法
本文件是由最初由欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)组织的支气管挑战测试工作组制定的两个技术标准中的第二个,第一个技术标准中概述了[188bet官网地址1].由于该项目的延长时间表,本文件根据全国际小组的参与,在唯一的赞助下完成。特遣部队最初达到了1990年的支气管扩张检测的结构化文献综述。初始文献综述是通过华盛顿大学图书馆员的PUBMED和EMBASE进行的。特定的搜索条文在第一个报告的附录A中详述了[1[包括与直接和间接挑战测试相关的术语。初始文献搜索确定了由工作队主席审查的2235名潜在相关的引文,他们选择了报告的方法,比较方法或报告了更大人群测试结果,消除了不相关的参考资料并通过话题。在工作队的初次会议后,建立了工作组,他们审查了与每种类型的间接挑战考试相关的文献,特别是与运动,EVH和冷空挑战检测相关的那些,渗透良良盐水和甘露醇攻击试验腺苷挑战。特遣部队成员最初审查了文献中潜在包含的引用,然后在完成每个部分之前更新了该搜索。
发现370个文件与间接挑战测试技术标准相关。这包括42个与腺苷挑战有关的文件,32份与高渗盐水挑战有关,66与甘露醇挑战有关,207与运动挑战有关,与EVH相关38,以及与冷空气挑战有关的23个相关。每个地区具有特定专业知识的特殊专业知识的特遣部队审查了在最终技术标准中潜在包含的文件,并将这些参考文献的子集包含在最终文件中。
病理生理基础和理由
在运动和其他相关刺激下进行大量空气通气,会在~ 30-60%的哮喘患者中引发EIB [9.-13.].横断面筛查研究发现,在普通人群中EIB的发病率在10%到18%之间,这表明EIB在某些人群中可能比之前认识到的更常见,某些未被诊断为哮喘的人可能患有这种疾病[14.那15.].过敏性鼻炎或有运动相关症状的特应性皮炎患者可能患有过敏性鼻炎[16.-19.].有证据表明,EIB是因为患者EIB气道炎症的表现,相对于哮喘患者未患哮喘的这个方面,具有较高水平的白三烯(CysLTs)的[20.那21.和8-异前列腺素[22.在他们的呼吸道中;此外,呼出的一氧化氮水平也与EIB的严重程度相关[23.-28.].最近的定量免疫病理学研究表明,与没有EIB的哮喘的受试者的哮喘有哮喘的哮喘患者的对象中,血管内肥大细胞的密度增加[29.].此外,痰中嗜酸性粒细胞的百分比与EIB的严重程度存在相关性[30.].一些研究表明,EIB和哮喘的其他特征在高水平运动员中经常发生,例如没有哮喘病史的越野滑雪运动员,他们在训练环境中激发大量的寒冷干燥空气,可能导致气道损伤[31.-36.].鉴定这种疾病尤为重要,因为在比赛领域触发的哮喘是在基于社区的调查中运动期间的非创伤性死亡的最常见原因[37.].
尽管受试者对EIB的易感性差异显著,但在任何情况下诱导的支气管收缩严重程度都与实现的通气量密切相关,直到最大平台[38.]以及吸入空气的水含量和温度。在高通气期间,大量空气在短时间内平衡到下呼吸道的湿润条件,导致水和热量转移到受激励的空气,得到渗透应力以及冷却由这种水蒸气产生的气道[5.].隔离冷却的作用仍有争议,因为非常冷的温度需要加重气道狭窄,这样的冷空气不需要支气管收缩和EIB可以发生时,吸入的空气高于体温[5.].虽然初始刺激的确切性质仍然不完全了解,但有很强的证据表明介质包括Cyslts和前列腺素D.2响应运动挑战,释放到航空公司中[39.-44.]释放的介质来自驻留在气道中的细胞,包括肥大细胞和嗜酸钇液[40那41.那45.].在动物模型中,高呼吸引起的支气管收缩清楚地证明了感觉神经的受累[46.那47.对人类的研究支持感觉神经的参与[48.].尽管运动触发这些炎症的事件,有细胞流入的没有明确的证据进入呼吸道或下运动激发的增加直接AHR [49.].
迹象
运动挑战是确定运动相关呼吸道症状的最简单方法,代表EIB而不是功能失调的呼吸,与慢性哮喘或其他心血管病理相关的气流梗阻。此外,EIB患者通常证明AHR到甲胆胺;然而,AHR与甲胆碱之间的显着不一致和EIB的严重程度[29.那50.那51.].虽然支持EIB的潜在诊断,但甲胆碱激发试验阳性并不适用于EIB,而甲胆碱激发试验阴性也不完全排除EIB [50.那52.那53.],因为有些运动员喘气过度刺激试验呈阳性,而甲胆碱刺激试验呈阴性[51.那54.].一般而言,AHR到甲胆碱是对哮喘敏感但不是非常特异性的测试,而EIB对哮喘的敏感性和更具体的特异性[13.那53.那55.-59.].间接挑战测试的灵敏度随的人口研究,作为一个多中心试验发现,在例肺功能相对正常,轻微的症状和轻微的AHR,直接和间接测试有相似的敏感性为哮喘的临床诊断和检测EIB [52.].
个体受试者具有EIB的知识可用于指导针对预防与该障碍相关的症状和体征的治疗。以前,一些管理机构要求在体育比赛中对某些哮喘药物进行EIB或哮喘测试,以获得批准。从事高要求或救生工作,可能需要剧烈运动的科目(例如军事、警察或消防工作),可能需要进行EIB测试[60.].在儿童中,由于身体活动对身体和心理发展的重要影响,EIB的鉴定和治疗可能特别相关[61.].作为间接AHR的模型刺激,运动挑战可以作为研究哮喘预防治疗的疗效和最佳剂量的手段[62.].
安全考虑因素和禁忌症
不像渐进式刺激试验,如甲胆碱或甘露醇刺激试验,刺激剂量逐渐增加,运动,EVH和冷空气刺激试验迅速建立一个强烈的支气管收缩刺激,因此,实验室必须配备适当的设备来处理严重的支气管收缩。在研究过程中,医生应在场或立即可用,心肺复苏设备应立即可用。运动时应通过脉搏血氧仪估计动脉血氧饱和度,监测血压和心电图。应观察病人是否过度紧张(例如严重气喘或呼吸急促、胸痛、协调性差)或不良症状(例如心电图异常,血压下降,血氧饱和度下降)。由于存在严重支气管收缩的风险,建议1秒内用力呼气量(FEV)1)在挑战之前应该≥75%预测和脉冲血氧基饱和度应该> 94%[63.].额外的禁忌症包括显着的心血管疾病,如诱导心脏缺血,不受控制的高血压,主动脉瘤或危及生命的心律失常(见表格1在C.oates.等。[1]).有心血管危险因素的受试者应采用12导联心电图,而在心脏病预测概率低的个体和儿童中可采用三导联心电图。由于对胎儿有潜在的危险,怀孕是一个禁忌症。安全性建议是基于生理上的考虑和文献中报道的大量经验[60.那63.].
患者准备
病人到实验室报到时应穿着舒适的衣服,穿跑步或运动鞋,不超过一顿清淡的饭菜。在检测前,短期和长期药物均应停止使用,以防止假阴性检测的可能性[7.)(表格1),除非目的是评估预防EIB的治疗效果[64.].应该指出的是,经常使用β2- 一个角度增加了EIB的严重程度[65.那66.].一些研究表明,在EVH挑战之前,唯一高剂量的吸入皮质类固醇的预防效果[67.]或在运动挑战之前[68.]但大多数研究发现,每日使用的较低标准剂量的吸入皮质类固醇需要更长的使用时间以获得最佳功效[69.].因此,吸入糖皮质激素维持治疗可抑制EIB [62.那69.].在测试之前,应避免≥4小时的剧烈运动,因为“热身”锻炼可能导致受试者对额外运动挑战难以进行难治的时期[60.那70那71.].一天中的时间应该在重复研究中一致,因为与早晨的下午的EIB严重程度更大,表明昼夜变异的影响[72.].此外,饮食因素包括低盐饮食[41.]和补充omega-3脂肪酸[43.那44.]以及抗氧化剂[73.]可能影响EIB严重程度。
在进行任何挑战测试之前,获得可靠的基线肺活量测定是至关重要的,因为对运动、EVH或冷空气挑战的反应是基于FEV的变化1从基线。因此,应在挑战测试开始前立即按照ATS/ERS指南进行基线肺活量测定[74.].最理想的方法是在攻毒试验前10-20分钟分离两次基线肺活量测定,以确定肺活量测定的稳定性。
锻炼挑战测试
可以使用电动跑步机或循环测力计完成运动测试。跑步机运行期间的通风快速增加使其成为优选的测试;然而,可以有效地使用循环测力计,从而提供工作速率迅速增加以达到目标通气或心率。虽然峰值氧气摄取平均在循环中计数器上比在跑步机上少于速度,但肺功能响应相当,只要实现了类似的运动强度和通风了[60.那75.].一项户外自由跑哮喘筛查试验已在社区环境中使用,以筛查EIB [76.-80,尽管在这种环境下,环境条件很难标准化,安全措施更难提供。针对体育项目的测试也已应用于竞技运动员[81.那82.].
无论采用哪种运动测试模式,方案设计都应在短时间内达到目标心率或分钟换气,顺序为2-3分钟(表2.).迅速提高工作效率是必要的,因为一段热身期或较长时间的低强度运动可能会减轻欧洲投资银行的严重程度[70那71.那83.].因此,标准心肺运动测试中使用的增量工作速率曲线对于EIB的检测可能不太敏感[60.].应使用连续的心电图监测心率和节奏,应确认血压初始上升。
在工作的快速增加之后,应保持目标水平6分钟[60.那63.].如果设备可用,则优选达到通风目标而不是心率目标来监测挑战的强度。通风应达到预测最大自愿通风的60%(MVV,估计为FEV1×40)[63.那84.].监测通风需要患者通过吹嘴或面膜呼吸,这增加了进行测试的一些负担。可接受的替代方案是预测最大值的目标心率> 85%(计算为期220年龄)[84.那85.];但是,基于心率的方法可能并不总是达到目标通风[86.],更高的心率目标可能与更多的支气管收缩有关[83.].运动过程中肺气源交换的测量使得可以量化运动强度作为预测峰氧摄取的一小部分,确认运动挑战的充分性。然而,当使用干燥空气设置时,增加肺气体交换测量值,并且通常不需要。
灵感空气应相对干燥和<25°C。这可以通过在空调室(环境温度为20-25℃)中进行低相对湿度(≤50%)来实现。应记录温度和相对湿度。理想的系统通过吹气和双向阀从填充有医疗级压缩空气的滑石储层提供干燥空气[60.].使用压缩空气是优选的,因为它是完全干燥的,并且会引起呼吸道的更大的水分,从而大致增加了测试的灵敏度[38.].这对于轻度EIB的检测尤其重要,并且在比理想的6分钟平台期短的测试期间。在运动过程中,患者应佩戴鼻夹,因为鼻呼吸可以减少呼吸道的水分流失[60.].
eucapnic自愿Hyperpnoea.
EVH是在20世纪80年代初进行标准化的挑战的替代方案[91.那92.],并且不需要锻炼。该研究利用医疗干燥空气从与4.9%的二氧化碳,这使得研究对象在高换气呼吸而不碳酸血症的不良后果的混合物的贮存器。T.he subject is instructed to perform voluntary hyperpnoea for 6 min aiming at a target ventilation of 85% of MVV and with a minimum ventilation threshold of 60% of MVV [93.那94.].
与其他间接挑战试验一样,与诸如甲素攻击等直接试验相比,EVH对哮喘的敏感性较低,但对哮喘相当特异性[6.].与运动挑战一样,吸入空气的体积和含水量是EVH后支气管收缩严重程度的重要决定因素[94.那95.]并且在挑战前使用某些哮喘药物可以改变测试的敏感性和特异性(表格1) [67.].正常标准化时,EVH测试具有高度重复性[95.].该方法已被用于识别呼吸障碍受试者的运动相关症状的起源[96.,在精英运动员中[97.],在适龄运动员[98.]以及拥有健康俱乐部会员资格的人[99.].此外,EVH已被用于评估婴幼儿吸入糖皮质激素的疗效[One hundred.].当与行使挑战,一致的发现是EVH比运动激发用于检测支气管收缩的更高的灵敏度[81.那97.那101那102].
冷空气挑战
冷空气具有低的水承载能力,导致在任何微小通风时调节灵感空气所需的热量和水转量更大。由于这种较大的热量和水通量被认为是在EIB的发病机制中有乐器,因此可能预期使用冷空气吸入的运动或EVH来增加支气管内的刺激。在低于冻胀温度下产生干燥空气的冷空发电机可商购获得,并在一些实验室中使用;然而,冷空气的添加效应取决于所使用的特定方案。在成人中,一些研究表明,与环境空气相比,寒冷的效果提高了[103],而其他人发现没有冷空气的添加效果[104那105].通过使用冷空气引发的微小通风的增加解释了冷空气的一些影响[106].在儿童中,冷空气吸入增强了对哮喘患者对EHV的反应[55.那107].加入冷空气似乎缩短了6至4分钟的攻击试验期间所需的刺激时间[84.].对于有特别与寒冷中运动相关症状的患者,在呼吸干冷空气时进行运动挑战可能有助于增强反应的敏感性和特异性[82.那97.].对寒冷温度的锻炼的一部分可能是由于面部和身体暴露于寒冷的温度,而不仅仅是气道[108那109].使用冷空气作为运动或EVH挑战的一部分,引发来自直接挑战试验(如甲素或组胺)不和谐的反应[110那111].
使用冷空气的运动或EVH挑战如前所述进行,但是用寒冷的空气来源以获得灵感。通常,受试者通过热交换器或类似装置呼吸,所述换热器或类似的装置在冷空气的环境条件下产生冷,干燥空气或运动,例如在冬季或冰滑冰竞技场内的户外可能会发现[97.].当使用冷空气发生器时,该设备要么由患者手持,要么由其支撑,以便在吸气前立即输送空气。吸气空气温度的目标范围为−10 -−20°C,应由技术人员在挑战期间记录。
选择HyperPnoea挑战协议
虽然支持的所有方法在文献中有效的为EIB挑战测试,我们建议使用跑步机协议监测心率的通风代孕,因为该方法的广泛可用性和一般熟悉医生和病人在跑步机上跑步。其他方法也可接受,但需要使用专门的设备(例如自行车测力计在自行车挑战中,反馈机制维持EVH,冷空发电机的目标通风或协议。
挑战后血液测量仪协议
FEV的肺功能串行测量1在运动或EVH后的前30分钟,用于确定测试是否为阳性,并量化支气管收缩的严重程度。许多实验室在攻毒后立即进行第一次肺活量测量,然后在攻毒后3、6、10、15和30分钟进行。一个可接受的选择是在挑战后5分钟开始评估;然而,如果在激发试验停止时出现,早期的时间间隔可能有助于检测严重支气管收缩的发作[60.那84.].注意,当停止运动后立即进行肺活量测量时,由于在运动后呼吸亢进和呼吸困难的情况下进行肺活量测量时所付出的努力减少,结果可能会人为降低,尤其是在儿童中。当使用不同数量的肺活量测定时,结果可能会有一些细微的差异,因为肺活量测定时深吸气可能抑制支气管收缩[112]. 值得注意的是,深吸气的支气管保护作用在哮喘患者中降低,并且与炎症有关,这表明深吸气可以增加试验的鉴别值[113-115];然而,我们觉得肺活量气操纵的深度鼓舞人数应尽可能保持恒定,以最大限度地减少测试的可变性。除非FEV,否则应在每次测试间隔内至少获得0.15 L内的至少两个可接受的测试。1或强制肺活量<1 L,在这种情况下,两次可接受测试应在0.10 L以内。最好的FEV1在每个时间间隔进行报告。B.ecause of the challenge in carrying out repeated spirometry efforts following exercise, it is adequate to accept a duration of expiration of 2–3 s for the forced manoeuvre to measure FEV1;然而,即使在胸闷的情况下,也很重要的是大力地教练患者充分吸气。
在大多数情况下,在FEV最低点1在停止运动的5-10分钟内发生,但偶尔会在运动后30分钟后发生[116].我们建议对整个30分钟进行连续测量,因为确定FEV的最低点很重要1完全评估EIB的严重程度。
阳性试验阈值和高核攻击试验的解释
通过绘制FEV来定义EIB的存在1从运动前的基线FEV的百分比下降1在每个运动后的时间间隔。的≥10%,从基线FEV的下降1被认为是相对于总体正常值的异常反应[63.那116-118],但特异性为15%从基线的标准更高。这些建议的基础是在展示FEV的上95%的置信度正常儿童的研究1跌至8.2%[118]及10% [119].量化EIB总体严重程度的一种方法是测量运动后曲线下面积乘以FEV下降百分比1在运动后30分钟的每个时间点[85.];这种定量评估主要用于研究设置,因为尚未建立正面测试的特定阈值。基于FEV的最大倒下的正响应的阈值1也取决于测试的指示,如较敏感的测试(IE。10%)可能有助于了解运动员的症状来源,而更具体的测试(IE。15-20%)可能需要作研究用途[7.].
对于EVH,阳性测试的阈值通常会在FEV的减少下设定1的基础上,测试EVH的正常受试者的特征[低于基线≥10%96.].锻炼或EVH挑战试验包括添加冷空气的测试应以与没有冷空气的测试相同的方式解释。
一个β.2-激动剂支气管扩张剂可在任何时候用于逆转支气管收缩,如果患者的症状过于严重,如果有严重的支气管收缩并可能进一步发展,或者如果FEV1当患者准备离开实验室时,尚未恢复到基线的10%以内。临床医生应警惕呼吸困难的其他可能原因,包括心血管疾病和上气道异常,包括固定的上气道阻塞(IE。子凝集狭窄)和诱导喉梗阻,包括矛盾的声带功能障碍和矛盾的aryttenoid运动[120].如果在肺活量测定过程中获得吸气流动的全流量环,则上气道异常可能是显而易见的;然而,可能需要其他技术,例如在运动之后或期间的直接喉镜检查以澄清诊断[120].
增量间接气道挑战测试
除了使用单一强刺激的支气管混凝土的HyperPnoea挑战测试,还开发了几个增量挑战测试来测量间接AHR。随着在钙诺的一段时间内的水转移导致较低气道的渗透压,已经开发出与气道表面液体不同的渗透性质的气溶胶吸入,以便以增量方式模拟该刺激[121].对高渗或低渗气溶胶的反应与对运动的响应有关[6.那122那123]及超高压[124]挑战试验,对高渗气溶胶的反应也与气道和痰液嗜酸孢菌素的肥大细胞浸润有关[125那126].对高渗盐水的挑战使调解员释放出与运动挑战所描述的挑战相似[127]并且可以被特定介质拮抗剂抑制[128].在模型系统中,高渗盐水导致参与支气管收缩发展的神经肽的释放[129].同样,使用干粉甘露醇已经发展为一个增量的挑战测试使用渗透压水平的不断提高挑战下呼吸道[130].对甘露醇挑战的阳性反应通常与EIB的正检测相关[131那132]但是甘露醇挑战既不完全敏感或特定检测EIB [52.那133].此外,最近的一项研究表明,甘露醇的AHR与肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润气道有关[134],与甘露醇挑战后肥大细胞介质释放的现有证据一致[39.],并用肥大细胞稳定剂降低AHR到甘露醇[135].用于定义间接AHR的另一个增量挑战测试是对吸入腺苷的剂量反应。虽然没有广泛研究,但对腺苷挑战的反应通常与对运动挑战的反应相关[136].此外,对腺苷攻击的反应与气道炎症的标志物相关,包括呼出的一氧化氮馏分[137那138].腺苷诱导的AHR的机制可能是通过肥大细胞的激活[139],添加进一步的证据表明桅杆细胞渗透与气道的浸润性和间接AHR之间的关系。
高渗盐水挑战
尽管吸入高渗或低渗气雾剂都会导致易感个体的支气管收缩,但低渗气雾剂的使用并不常见,部分原因是蒸馏水激发时引发哮喘的致命发作[140].高渗生理盐水激发是一种增量激发,其中4.5%无菌生理盐水由超声雾化仪传递,持续时间增加[124那141].试验应使用流速≥1.2 mL·min的超声雾化器进行-1和容纳≥100mL高渗盐水溶液的能力。常用的超声波雾化器提供1.5-3.0ml·min的流程-1[142那143].因为高渗盐水的“剂量”或体积需要诱导FEV下降15%1作为主要结果测量,雾化器的精确输出应由进行试验的实验室通过重量分析确定。理想情况下,高渗盐水应通过双向无呼吸阀输送,并且管道内壁应光滑,且在不同试验之间具有恒定的长度,因为管道中的沉积物有可能改变试验的特性。应使用唾液收集罐,因为测试容易导致持续流涎。在试验期间,给予无菌的4.5%高渗盐水,以延长持续时间,直到给予最长的持续时间,或FEV下降>15%1从测试前基线开始。如果FEV1与挑战前FEV相比下降了10%到15%1,重复相同的剂量步骤。肺活量测定法用于评价FEV1每轮吸入高渗盐水结束后30和90秒。高渗盐水最初在随后的循环中施用30秒,然后1,2,4和8分钟。当测试是阳性的或存在症状时,短作用吸入β2应给予-激动剂,并监测患者直至完全恢复至基线FEV的10%以内1。
测试的禁忌症通常与其他间接挑战测试相同,具有基线FEV1> 70%PRED认为这种类型的测试安全。如果FEV落下的话,测试被认为是阳性的1从Prechallenge Fev1在测试[123那124].刺激剂量会使FEV下降20%1(PD.15.)通过线性插值试验期间施用的高渗盐水累积剂量(mL或g)和FEV曲线图,确定高渗盐水的浓度1在每个星云周期结束时。AHR对高渗盐水的严重程度可分为轻度(PD15.> 6毫升),中度(PD15.2.1-6.0 ml)和严重(PD15.<2.0 mL), although precise cut-offs are uncertain, as large population studies have not been conducted [144-146].该试验所描述的另一个结果衡量指标是剂量反应斜率(DRS),即FEV下降的百分比1除以吸入的高渗盐水量。在一项针对儿童的大型研究中,DRS比PD对当前喘息和哮喘有更大的分离15.高渗盐水[144].
高渗盐水作为间接AHR的试验的优点是能够同时进行诱导的痰液测试,以表征气道炎症的特征[126那147].虽然高渗盐水挑战尚未在基于人群的研究中使用过度使用,但有一个强烈的科学基础,即对高渗盐水的反应类似于其他间接测试,如运动挑战[123]及EVH [148].主要在儿童的人口研究支持高渗盐水挑战的能力,以区分受试者和没有哮喘的哮喘和相关特征[149-151].进一步支持AHR与高渗盐水和气道炎症之间联系的研究表明,包括吸入类固醇在内的抗炎治疗[126那145那147那152]和clomones [153改变AHR的严重程度至高渗盐水。
甘露醇挑战测试
甘露醇挑战试验已经过相当多的评估,并在美国和欧洲获得了监管部门的批准。该试验使用胶囊型干粉吸入器装置进行,该装置用于向下呼吸道输送越来越多剂量的甘露醇。干粉由制造商通过将甘露醇喷雾干燥成可吸入颗粒制备。吸入干粉甘露醇会迅速增加气道表面液体的渗透压[130那131].在获得基线肺活量测定后,通过输送系统吸入没有任何甘露醇的胶囊。将胶囊放入吸入器中并通过同时按下干粉吸入器每侧的两个按钮刺穿。指示个人的呼气从吸入器呼气,稍微向后倾斜,并将吸入器放在口中以45°直立的角度向上倾斜,嘴唇围绕接口管,然后深入吸入缓慢。吸入后,应指示主题持有5秒。如果需要,可以使用鼻夹。在吸入期间,应该听到“嘎嘎声”声像吸入器内的胶囊旋转。当5秒通过时,患者被指示通过嘴(远离吸入器)呼气,以拆下鼻夹,并正常呼吸。吸入后1分钟,应获得两种可接受的肺活量测量运动,最高的FEV1保持为基线FEV1。培训术后,使用来自干粉吸入器的吸入剂的相同循环,施用肺甘露醇(5,10,20,40,40,2×40,4×40,40×40mg)的增加,然后进行通过两种可接受的肺活量测定剂量在给药后1分钟进行。当剂量需要多个胶囊时,定时器在吸入最终剂量的开始时开始。因为存在累积剂量效应,因此应尽快施用下一个剂量后肌肉测定法,应避免剂量之间的延迟。当从基线FEV减少15%时,测试停止1,FEV降低了10%1在两次连续剂量或累积剂量之间达到635毫克。
甘露醇挑战检测的禁忌症是那些用于其他间接挑战测试的禁忌症,具有一些额外的考虑因素。首先,已知对甘露醇或用于使胶囊的明胶的过敏性是绝对禁忌症。二,温和气流限制(FEV1<70%pred或<1.5升)被认为是对测试的禁忌症。由于吸入甘露醇经常诱导咳嗽,应避免在患有医疗条件的患者中避免测试,这将通过频繁咳嗽而加剧。最后,随着甘露醇是妊娠类药物,是母乳母乳中潜在排泄的药物,应在孕妇和护理母亲中避免甘露醇挑战的给药。在甘露醇挑战阳性测试或显着的呼吸系统症状(例如喘息,呼吸困难,咳嗽),短效吸入β2应给予-激动剂,并监测患者直至完全恢复至基线FEV的10%以内1。在阴性结果的情况下,如果患者具有显着的呼吸道症状,则短作用吸入β2可以考虑agagist。
甘露醇刺激试验如较基线FEV下降15%即为阳性1或FEV降低10%1两次连续的甘露醇剂量之间当累计剂量为635毫克甘露醇并进行FEV时,该测试被认为是阴性的1从基线没有≥15%。对甘露醇的敏感性表示为PD15.根据剂量-反应曲线(PD15.甘露醇)。该PD15.甘露醇可用于将间接AHR的严重程度分类为温和(> 155mg),中等(> 35和≤155mg)或严重(≤35mg)(图3) [84.那154那155]. 对甘露醇的反应性也可用反应剂量比(RDR)表示,RDR是FEV降低的百分比1在挑战通过施用甘露醇的累积剂量划分的端部,以诱导在FEV该下降1[130那143].该PD15.通常用于临床实践中的“规则”或建立哮喘的诊断,并提供估计AHR的严重程度。RDR使得可以包括在分析中没有达到截止的受试者,提供间接AHR的连续测量,而无缩短的数据,这可能使其特别适用于流行病学研究,因为已经显示出类似的评估方法直接AHR [156那157].此外,甘露醇激发试验可作为哮喘的筛查试验[158那159,以监测哮喘长期控制性治疗的有效性[160-163],并确定吸入皮质类固醇治疗的最佳剂量[164-166].在临床环境中的横截面研究中,甘露醇支气管攻击试验的敏感性鉴定哮喘范围从〜40%〜59%,而特异性范围从〜78%到近100%[52.那159那167].
腺苷挑战测试
腺苷支气管攻击试验主要用于研究环境,因为对测试解释的特定阈值没有明确建立。通常用AMP的吸入溶液进行腺苷攻击试验,因为AMP比腺苷更可溶于无菌生理盐水,并且迅速地代谢于肺中的腺苷[168]. AMP的钠盐可从化学品供应商处以干结晶粉末的形式获得;然而,药物级AMP目前不适用于本试验,只能在获得适当监管批准的情况下使用。使用2分钟潮气呼吸和5次呼吸剂量计方案,AMP浓度加倍,范围为3.125至400 mg·mL-1在2003年的间接气道挑战上的工作队中描述了[2].由于现代雾化器的产量较高,因此应考虑较低的AMP起始浓度[169].测试停止一次20%的FEV1发生并且通常被报告为PC20.amp。安全注意事项就像其他间接挑战测试的考虑。
就像methacholine挑战的例子[1,有几个重要的考虑因素影响腺苷激发试验的标准化和解释。首先,当使用剂量计方法时,深吸气的支气管保护作用已被广泛描述,可能会改变试验的特点。第二,现代雾化剂有可能向下气道输送更高剂量的药物,因此,应该考虑剂量而不是浓度,以更好地标准化基于雾化剂输送特性的测试。与这些考虑一致的是,一项研究显示了较低的PC20.使用潮汐呼吸法及剂量计法的AMP [170].另一种考虑因素是,在潮汐呼吸周期期间,已经显示出该计量方案中的相对高浓度的放大器在潮气呼吸周期中改变雾化器递送[171]. 最近描述了一种新型给药系统,使用两种不同的腺苷干粉制剂;据报道,对少数患有或不患有哮喘的受试者进行了初步测试[172那173].
需要进行额外的研究来充分标准化腺苷的腺苷递送用于腺苷支气管攻击试验,并建立良好定义的阈值和预测值,用于阳性和阴性测试。AMP挑战的初步研究表明,它更紧密地反映了哮喘患者的活性气道炎症,而不是直接挑战测试[137那174那175],可能与支气管扩张剂反应有更强的关系[176].与其他间接挑战试验一样,腺苷攻击试验可能特别有助于确定哮喘中吸入类固醇如吸入炎症疗法的影响[177-181].
吸入过敏原的挑战
吸入过敏原挑战是在变应原敏化的哮喘患者的特定间接刺激和主要用作抗原特异性T辅助2型细胞驱动哮喘的模型,允许变应原诱导的炎性事件和随后的变化之间的联系的调查气道生理[182那183].最近,过敏原挑战已被用来定义对过敏原的先天免疫反应的方面[184那185].尽管有时在临床上用于证明有症状的受试者相关刺激之间的关系,过敏原刺激主要是一种研究工具,经常用于评估新型潜在哮喘控制药物的疗效[8.那186].为了安全和可重复性,过敏原挑战只能在专业的研究中心进行充足的专业知识和经验,具有过敏原挑战和哮喘管理的方法。为了提高安全,基于FEV逐步下降的过敏原增量吸入1建议在呼吸道对过敏原的早期反应。不管吸入方法如何,过敏原只应用于经严格肺活量测定和AHR标准证实前激发期临床稳定性的哮喘患者[8.].
概括
AHR评估作为哮喘的一种特异性诊断测试,对于理解哮喘症状的基础和识别潜在的哮喘表型,从而指导和监测治疗非常有价值。直接激发试验,包括methacholine激发试验具有高度敏感性的优势,因此在排除有哮喘样症状的哮喘诊断时最有用[1];然而,直接AHR并不是针对哮喘的,也可能出现在其他气道疾病中。根据接受检查的患者群体的不同,间接检测可对检测哮喘的methacholine具有类似的敏感性[52.].间接激发试验的主要优势在于,它们对哮喘更有特异性,可以揭示哮喘病理生理学的重要方面,以及对特定刺激(如运动或过敏原激发)的反应。
最常用的间接挑战试验,如运动挑战和EHV,对支气管混凝土有一个强大的刺激,需要在患有症状的个体中谨慎使用,暗示哮喘不良或肺功能降低。已经开发了增量间接挑战试验,例如高渗盐水和甘露醇挑战挑战,其可用于评估跨越哮喘的较大频谱的间接AHR。间接AHR的评估可以以几种不同的方式有用,包括哮喘,哮喘流行病学研究的诊断测试,以及哮喘治疗的选择。如在直接AHR测试的情况下,至关重要的是,测试结果在适当的临床环境中解释并与哮喘的特征有关。
脚注
本文件于2018年9月19日获得欧洲呼吸学会(European Re188bet官网地址spiratory Society)和2018年8月27日获得美国胸科学会(American Thoracic Society)的批准。
利益冲突:T.S.Hallstrand有没有透露。
利益冲突:J.D. Leuppi有没有透露。
利益冲突:G. Joos报告了阿斯利康和诺华的顾问委员会工作和演讲的拨款和个人费用,勃林格殷格翰和Chiesi的拨款和个人费用,葛兰素史克的顾问委员会工作的拨款和个人费用,以及Teva的演讲的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:G.L.大厅无需披露。
利益冲突:K.H.卡尔森没有什么可披露的。
利益冲突:D.A.Kaminsky在MGC Diagnostics,Inc.的一年一度的心肺诊断课程中获得了酬金,以外,在提交的工作之外。
利益冲突:a·l·科茨没什么可透露的。
利益冲突:D.W. Cockcroft是Methapharm医疗咨询委员会的成员,在提交的工作之外,还收到了Aerogen和Pharmaxis用于研究目的的产品。
利益冲突:B.H.愚蠢的无所事事。
利益冲突:Z. Diamant报告了Aerocrine、ALK、Aquilon、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Gilead、HAL Allergy、MSD和Sanofi Genzyme-Regeneron的个人费用。
利益冲突:G.M.Gauvreau有没有透露。
利益冲突:I. Horvath报告了来自阿斯利康、柏林化学、Chiesi、勃林格殷格翰、诺华、CSL Behring和罗氏的个人费用和非经济支持,来自山德士、葛兰素史克、赛格制药、Affidea、猎户制药和Teva的个人费用,以及来自MSD的非经济支持。
利益冲突:F.H.C.德容没有什么可披露的。
利益冲突:B.L.劳贝有没有透露。
利益冲突:斯特克没什么可披露的。
利益冲突:J. Wanger无需披露。
- 收到了2018年6月1日。
- 公认2018年7月20日。
- 版权所有©ERS 2018
参考文献
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